Proleki w terapii nowotworów. Część III. Proleki polimerowe

&ARM0RZEGL.AUK†
0ROLEKIWTERAPIINOWOTWORÌW#ZÃu¿)))0ROLEKIPOLIMEROWE
0RODRUGSINCANCERTHERAPY0ART)))0OLYMERICPRODRUGS
!NDRZEJ3TAÊCZAK-ARTA3ZUMILAK
:AKŒAD&ARMACJI3ZPITALNEJ7YDZIAŒU&ARMACEUTYCZNEGO
5NIWERSYTETU-EDYCZNEGOW|ODZI
Streszczenie
Abstract
Większość stosowanych obecnie leków przeciwnowotworowych charakteryzuje wysoka toksyczność systemowa i brak wybiórczości względem tkanki nowotworowej.
Jednym ze sposobów zwiększania skuteczności terapii
i ograniczania jej toksyczności jest projektowanie proleków. Nowoczesne proleki tzw. Tumor Activated Prodrugs
projektuje się w oparciu o ciągle rosnącą wiedzę na temat
budowy i funkcji tkanki nowotworowej. Szereg jej cech
np. hipoksja, obecność specyficznych antygenów bądź
receptorów, czy wadliwy system naczyniowy, stanowi
punkt uchwytu umożliwiający selektywne dostarczenie
i aktywację proleku w obrębie guza. Niniejsza praca stanowi przegląd wiedzy na temat proleków polimerowych,
opisuje podstawy ich działania oraz zalety i ograniczenia
poszczególnych typów nośników makromolekularnych.
Most currently used anticancer drugs are characterized by
high systemic toxicity and lack of tumor selectivity. One
way to increase effectiveness of treatment and reduce its
toxicity is prodrug design. Advanced prodrugs so-called
Tumor Activated Prodrugs are designed on the basis of
ever-growing knowledge of the structure and function of
tumor tissue. Several of its features such as: presence of
specific antigens or receptors, vascular system failure or
hypoxia can be the targets allowing the selective delivery
and activation of prodrugs within the tumor. This work
provides an overview with polymeric prodrugs, describes
basis of their action as well as advantages and limitations
of particular types of macromolecular carriers.
Key words: prodrugs, anticancer drugs, macromolecular
carriers, polymer-drug conjugates, passive targeting
Słowa kluczowe: proleki, leki przeciwnowotworowe, nośniki makromolekularne, koniugaty polimer-lek, celowany transport pasywny
Wprowadzenie
Koniugaty makrocząsteczkowe tzw. proleki polimerowe ang. polymeric prodrugs są to połączenia leków lub
białek z nośnikami makrocząsteczkowymi, którymi mogą
być zarówno polimery naturalne, jak i syntetyczne. Połączenia te charakteryzują się zwiększoną rozpuszczalnością
w wodzie w porównaniu z lekiem macierzystym, co pozwala na znaczne zwiększenie biodostępności. Lek w formie
koniugatu z polimerem jest chroniony przed zbyt wczesną
inaktywacją w krwiobiegu, charakteryzuje się zmienionym
profilem biodystrybucji w kierunku większej kumulacji
w tkance nowotworowej, a w przypadku białek obniżoną immunogennością. Ta strategia pozwala na efektywniejsze wykorzystanie już istniejących leków przeciwnowotworowych:
np. doksorubicyny, metotreksatu, kamptotecyny, paklitakselu, czy kompleksów platyny, poprzez znaczące ulepszenie ich profilu farmakokinetycznego i farmakologicznego,
a w konsekwencji znaczne obniżenie toksyczności systemowej [1-4].
W 1975 roku, Ringsdorf i wsp., jako pierwsi zaproponowali wykorzystanie makrocząsteczek, jako nośników dla
niskocząsteczkowych leków. Model, który stworzyli, zbudowany jest ze szkieletu polimerowego, w którym można
wyróżnić trzy obszary: pierwszy zawiera ugrupowania modyfikujące rozpuszczalność koniugatu, w drugim znajduje
się właściwy lek przyłączony za pośrednictwem biodegradowalnego łącznika warunkującego stabilność koniugatu na etapie biodystrybucji i uwolnienie aktywnego leku
wewnątrz komórki nowotworowej, zaś w trzecim regionie
dominują cząsteczki odpowiedzialne za rozpoznanie komórek docelowych tzw. cząsteczki tropowe (rys. 1) [1, 2,
4-7].
Makromolekularny nośnik leku powinien być rozpuszczalny w wodzie, nietoksyczny, nieimmunogenny, biokompatybilny i nie kumulować się w organizmie. Stosuje się
zarówno polimery syntetyczne: polietylenoglikol (PEG),
N-(2-hydroksypropylo)metakrylamid (HPMA), polimer
kwasu glutaminowego (PGA) jak i naturalne np. dekstrany
[1-4, 6, 8].
Koniugaty mogą być dostarczane do tkanki nowotworowej na drodze transportu aktywnego lub biernego. W przypadku transportu aktywnego w obszarze odpowiedzialnym
za rozpoznanie komórek docelowych muszą znajdować się
elementy np. przeciwciało lub antygen (cukry, białka, peptydy), wybiórczo wiążące się z receptorami lub antygenami
występującymi na powierzchni komórek nowotworowych
[1, 2].
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Ryc. 1. Model Ringsdorfa.
W przypadku koniugatów makromolekularnych leków
przeciwnowotworowych częściej wykorzystuje się transport
pasywny [1]. Wynika to z unikalnej budowy naczyń krwionośnych zaopatrujących guza w tlen i składniki odżywcze.
Nieprawidłowy przebieg neoangiogenezy prowadzi do
formowania nieregularnych naczyń krwionośnych o krętym przebiegu, których ściany często charakteryzuje brak
warstwy mięśni gładkich, nieprawidłowa budowa komórek
okołonaczyniowych oraz warstwa śródbłonka z licznymi
poszerzonymi przestrzeniami międzykomórkowymi, które
umożliwiają migrację makromolekuł do tkanki nowotworowej (ekstrawazacja), co jest niemożliwe w prawidłowych
tkankach o zwartej budowie śródbłonka. Nadmierna przepuszczalność bariery śródbłonkowej, w połączeniu z upośledzonym drenażem limfatycznym tkanki nowotworowej,
powoduje obniżenie klirensu leku z tkanki nowotworowej
i prowadzi do kumulacji makrocząsteczek w guzie. Zjawisko to nosi nazwę efektu zwiększonej przepuszczalności naczyń i zatrzymania (ang. Enhanced Vascular Permeability
and Retention Effect - EPR effect) i po raz pierwszy zostało
udokumentowane przez Maedę i wsp. [4, 6, 9].
Terapia koniugatami makrocząsteczkowymi ma swoje
ograniczenia wynikające z budowy i rozmiaru guza. Nie jest
skuteczna w przypadku małych, nieunaczynionych ognisk
przerzutowych oraz dużych guzów zawierających nieunaczynione obszary martwicze [1, 6].
Nie bez znaczenia jest również wielkość makrocząsteczek. Znaczący efekt EPR zaobserwowano w przypadku
cząsteczek o masie większej niż 20kDa. Masa cząsteczkowa
preparatu ma również istotny wpływ na biologiczny okres
półtrwania koniugatu. Jeśli jest wyższa od progu nerkowego
(40kDa), ze względu na obniżony klirens nerkowy, znacznie
wydłuża się okres przebywania koniugatu w krwiobiegu.
Należy jednak pamiętać, że przekroczenie progu nerkowego
(40kDa) jest możliwe tylko dla polimerów biodegradowalnych np. PGA i wykluczone w przypadku polimerów nieulegających degradacji w ustroju np. kopolimerów HPMA
i PEG [3]. Innymi czynnikami mającymi istotny wpływ na
biodystrybucję koniugatów makrocząsteczkowych są: charakter chemiczny polimeru, jego kształt oraz konformacja,
jaką przyjmuje w środowisku wodnym [1].
Po dotarciu koniugatu w obręb guza następuje uwolnienie aktywnego leku cytotoksycznego. Proces ten może zachodzić zewnątrz lub wewnątrzkomórkowo i opiera się na
degradacji nośnika lub zerwaniu wiązania pomiędzy nośni-
kiem i lekiem. W zależności
od budowy łącznika może być
to niespecyficzna hydroliza zależna od pH, bądź specyficzny
proces enzymolizy [1, 6, 8].
Przekształcenie
leku
o małej masie cząsteczkowej
w koniugat nośnik-lek znacząco zmienia sposób dostarczania leku do komórki, ponieważ
duży rozmiar makrocząsteczki
uniemożliwia swobodną dyfuzję. Makromolekuły wnikają
do komórki na drodze endocytozy. Uwalnianie substancji
czynnej może nastąpić pod wpływem licznych enzymów
lizosomalnych (esteraz, proteaz, lipaz) (szlak lizosomotropowy) lub na etapie endosomu (szlak endosomotropowy)
[1, 6]. Transportowanie koniugatów wewnątrz endosomów
skutkuje uwalnianiem aktywnego leku w obszarze perinuklearnym (okołojądrowym), dzięki czemu znacznie zwiększa się prawdopodobieństwo jego oddziaływania na DNA
jądra, niż możliwość rozpoznania cząsteczki przez glikoproteinę P i usunięcia jej z komórki, co zmniejsza ryzyko
wykształcenia się oporności wielolekowej [2, 10].
Koniugaty HPMA
Kopolimery N-(2-hydroksypropylo)metaakrylamidu (HPMA) są niebiodegradowalnymi, rozpuszczalnymi
w wodzie nośnikami o masie cząsteczkowej ok. 30kDa, aby
umożliwić ich eliminację przez nerki. Niskocząsteczkowy
lek jest połączony ze szkieletem polimeru za pośrednictwem
biodegradowalnego łańcucha peptydowego o budowie GlyPhe-Leu-Gly, który został zaprojektowany, aby zapewnić
stabilność koniugatu w układzie krążenia i umożliwić szybkie uwolnienie aktywnego leku za pośrednictwem proteaz
lizosomalnych wewnątrz komórek nowotworowych. Koniugaty kopolimeru HPMA ze związkami cyto-toksycznymi mogą zawierać również ligandy tropowe (cukry, białka,
przeciwciała), aby zapewnić wybiórczy transport do określonych komórek nowotworowych. Jeśli brak jest cząsteczek tropowych, wybiórcza akumulacja makrocząsteczki
w guzie jest osiągana za pośrednictwem opisanego wyżej
efektu EPR [1, 5, 7].
Wykazano, że koniugaty z kopolimerem HPMA przezwyciężają istniejącą oporność wielolekową. Zapobiegają
także tworzeniu się oporności na lek w trakcie powtarzanej
chemioterapii, w przeciwieństwie do małocząsteczkowych
leków przeciwnowotworowych, które często oporność wywołują. Ponadto dzięki unikalnemu procesowi transportu do
wnętrza komórki wewnątrz organelli ograniczonych błonami komórkowymi, chronią związki przeciwnowotworowe
przed działaniem enzymów detoksyfikujących, systemów
antyoksydacyjnych i innych niespecyficznych procesów
obrony komórkowej. Koniugaty HPMA mają także zdolność aktywowania szlaku apoptozy i nekrozy w komórkach
nowotworowych [2, 10].
Pierwszym testowanym klinicznie koniugatem nośnik
polimerowy-lek był właśnie koniugat HPMA z doksorubi-
&ARM0RZEGL.AUK
cyną (PK1). Przedkliniczne badania in vivo, wykonywane
na różnych modelach zwierzęcych, wykazały zwiększoną
efektywność doksorubicyny związanej z polimerem od wolnego leku macierzystego [11, 12].
Ze względu na obiecujące wyniki badań in vivo PK1,
jako pierwszy koniugat wszedł do badań klinicznych
w 1994 roku. W I fazie badań wykazano, że maksymalna dawka tolerowana doksorubicyny w postaci związanej
z nośnikiem wynosi 320 mg/m2 powierzchni ciała. Mimo
tak wysokiej dawki nie obserwowano charakterystycznej
dla doksorubicyny kardiotoksyczności [4, 6, 13]. Wykazano także skuteczność koniugatu w leczeniu nowotworów
opornych na chemioterapię (niedrobnokomórkowego raka
płuc, raka okrężnicy i raka piersi opornego na antracykliny)
[4, 13, 14]. Badania II fazy opublikowane w 2002 roku nie
potwierdziły aktywności PK1 u pacjentów z rakiem okrężnicy, ale uzyskano częściową odpowiedź u pacjentów z rakiem piersi i niedrobnokomórkowym rakiem płuc [4, 15].
Innym przykładem koniugatu HPMA z doksorubicyną jest pochodna PK2, którą dodatkowo wzbogacono
o cząsteczki galaktozaminy, rozpoznawane przez receptory
asjaloglikoproteinowe, występujące na powierzchni hepatocytów. Koniugat ten został zaprojektowany w celu leczenia
pierwotnego raka wątrobowokomórkowego i jest jedynym
testowanym klinicznie preparatem zawierającym ugrupowanie tropowe odpowiedzialne za rozpoznawanie komórek
docelowych (celowany transport aktywny) [4, 6, 15, 16].
MAG-CPT jest koniugatem HPMA z kamptotecyną,
w którym CPT jest połączona z polimerem wiązaniem estrowym. Został on zaprojektowany, aby podnieść rozpuszczalność macierzystego leku w wodzie, a także zwiększyć
stabilność pierścienia laktonowego (poprzez zablokowanie
grupy hydroksylowej w pozycji C20, którego otwieranie
w warunkach fizjologicznych prowadziło do utraty aktywności kamptotecyny i preferencyjne jej wiązanie z albuminami
osocza [15]. Mimo obiecujących wyników badań przedklinicznych, koniugat MAG-CPT w I fazie badań klinicznych
wykazywał ograniczoną aktywność przeciwnowotworową,
przy znaczącej cytotoksyczności, która wynikała prawdopodobnie z braku preferencyjnego gromadzenia się koniugatu
w tkance nowotworowej i zbyt dużej labilności wiązania estrowego, umożliwiającej uwolnienie macierzystego leku na
etapie dystrybucji. Badania prowadzone przez Schoemakera
i wsp. wykazały znaczną toksyczność koniugatu względem
pęcherza moczowego oraz objawy ciężkiego uszkodzenia
nerek przy wyższych stężeniach MAG-CPT we krwi [17].
Wyniki badań zadecydowały o zaprzestaniu dalszych badań
z udziałem tego leku [4, 6, 15, 18].
Obiecujące wyniki otrzymano dla koniugatów HPMA
z pochodnymi platyny: AP5280 i AP5346. W AP5346
(ProLindac), DACH-Platynian (aktywna część oksaliplatyny) jest połączony z polimerem, wrażliwym na
zmiany pH wiązaniem chelatowym. Pierwszorzędowym miejscem wiążącym resztę DACH-platynianową
jest kwas aminomalonowy połączony z monomerem
metaakrylamidowym za pośrednictwem trzech reszt
glicyny [1, 3, 4]. ProLindac uwalnia platynę ze znacznie większą szybkością w lekko kwaśnym środowisku
przestrzeni zewnątrzkomórkowej, wokół hipoksycznej tkanki nowotworowej lub wewnątrz endosomów
i jest stabilny w fizjologicznym pH. W badaniach klinicznych I fazy koniugat wywołał częściową odpowiedź u pacjentów z czerniakiem przerzutowym i opornym na związki
platyny rakiem jajnika. Stabilizacja nastąpiła u pacjentów
z czerniakiem, rakiem jajnika i przełyku [15, 19].
Koniugaty polietylenoglikoli
Polimery polietylenoglikolu, otrzymywane w reakcji
polimeryzacji tlenku etylenu, mają charakter amfifilowy,
rozpuszczają się zarówno w wodzie jak i w rozpuszczalnikach organicznych. W zależności od stopnia polimeryzacji
otrzymuje się polimery o zróżnicowanej masie cząsteczkowej, które są nietoksyczne i mogą być wydalone z moczem
lub żółcią. Najczęściej używane w projektowaniu proleków
są monometoksypolietylenoglikole lub dihydroksypolietylenoglikole [2, 20].
Polietylenoglikole znacznie zwiększają rozpuszczalność
w wodzie małych cząsteczek, a zatem poprawiają ich biodostępność. Efektywność koniugatu zależy w dużej mierze
od charakteru i stabilności wiązania pomiędzy polimerem
i lekiem. Wadą tych polimerów jest mała ilość miejsc wiążących lek, niezwiększająca się przy wydłużaniu długości łańcucha. Jednym ze sposobów rozwiązania tego problemu jest
wprowadzenie do polimeru cząsteczek aminokwasów dikarboksylowych np. kwasu asparaginowego, co pozwala na
podwojenie liczby miejsc wiążących i znaczne zwiększenie
dawki dostarczanego do komórek nowotworowych leku macierzystego. Przykładem są tu tetra i oktamery PEG-ara-C,
czyli koniugaty polietylenoglikolu z arabinozydem cytozyny połączonych kowalencyjnie za pośrednictwem łącznika
o budowie H2N-[CH2-CH2-O]2-H [2,20,21,22]. Niestety ze
względu na trudności występujące na etapie syntezy do tej
pory żaden z koniugatów tzw. multi-armPEG nie wszedł do
badań klinicznych [21].
Koniugaty PEG-białko
Po raz pierwszy polietylenoglikol wykorzystano w celu
modyfikacji właściwości immunologicznych surowiczej albuminy wołu (bovine serum albumine BSA). Metoda PEGylowania białek, opisana przez Abuchowskiego, Davisa
i wsp. w 1977 roku [23], pozwoliła na znaczną poprawę
wartości terapeutycznej i właściwości farmakokinetycznych
białek, bowiem pozwoliła wyeliminować szereg ich niepożądanych cech, takich jak krótki okres półtrwania (zbyt
szybki klirens nerkowy), niestabilność i immunogenność.
Wykazano, że cząsteczki polimeru tworzą powłokę dookoła
cząsteczki proteiny, która znacznie utrudnia lub uniemożliwia wywołanie odpowiedzi immunologicznej oraz chroni
białko przed rozkładem proteolitycznym lub uwięźnięciem
w sieć cystern, kanalików i pęcherzyków siateczki śródplazmatycznej [4, 20, 21, 24].
Sztandarowym przykładem wykorzystania PEG do
zwiększania wartości terapeutycznej cennej i stosowanej
w lecznictwie proteiny jest PEGylowana L-asparaginaza
(Oncospar), zaaprobowana przez FDA w 1994 roku.
Wykazano, że lek jest równie skuteczny w terapii
ostrej białaczki limfoblastycznej, jak macierzysta L-asparaginaza (enzym produkowany przez E. coli i stosowany w lecznictwie od lat 60-tych ubiegłego wieku
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
[25,26]), jednak nie wywołuje tak nasilonej odpowiedzi immunologicznej i jest skuteczny także u pacjentów, u których zaobserwowano nadwrażliwość na
macierzysty enzym. Ponadto charakteryzuje się wydłużonym okresem półtrwania (15 dni) w porównaniu
z L-asparaginazą (24 godziny), co znacznie usprawnia
dawkowanie i czyni je mniej kłopotliwym dla pacjentów.
W 2006 roku, FDA zaaprobowało stosowanie Oncosparu, jako leku pierwszego rzutu w ostrej białaczce limfoblastycznej w skojarzonej terapii wielolekowej [20,
21].
Mówiąc o pegylowanych proteinach nie należy pominąć interferonu α-2b (PEG-INTRON™), interferonu α-2a
(PEGASYS™) oraz ludzkiego czynnika stymulującego
powstawanie kolonii granulocytów GCSF (Neulasta™).
PEG-INTRON™ i PEGASYS™ dopuszczono do leczenia
wielu chorób [6, 26]. Trwają badania kliniczne z zastosowaniem tych leków u pacjentów chorych na czerniaka
i raka nerki [4, 6]. Neulasta™ ma ugruntowaną pozycję
w leczeniu ciężkiej neutropenii będącej następstwem chemioterapii [4, 6, 26].
Koniugaty PEG-związek małocząsteczkowy
Koniugaty, w których nośnikiem makromolekularnym
jest polietylenoglikol, podlegające ocenie klinicznej, to połączenia tego polimeru z m. in. małocząsteczkowymi lekami pochodnymi kamptotecyny, irinotekanem, paklitakselem
i docetakselem [21].
PEGAMOTECAN (Enzon Pharmaceuticals) jest prolekiem zbudowanym z dwóch cząsteczek kamptotecyny połączonych wiązaniem estrowym poprzez grupy hydroksylowe
w pozycji C20 z dwiema resztami karboksylowymi polietylenoglikolu (40kDa). Zablokowanie grupy hydroksylowej
w pozycji C20 znacznie zwiększa stabilność pierścienia laktonowego E kamptotecyny, który warunkuje jej aktywność.
Ponadto koniugat charakteryzuje dłuższy okres półtrwania
i lepsza rozpuszczalność w środowisku wodnym. W badaniach przedklinicznych Pegamotecan wykazywał znaczącą
aktywność cytotoksyczną. W badaniach klinicznych II fazy
na pacjentach z rakiem żołądka i przełyku Pegamotecan był
dobrze tolerowany, z niższą częstotliwością występowania działań niepożądanych w porównaniu z irinotekanem,
jednak profil toksykologiczny był bardzo podobny do leku
macierzystego, co wskazywało na zbyt szybką hydrolizę in
vivo wiązania estrowego pomiędzy cząsteczką kamptotecyny i polietylenoglikolu. Zaniechano dalszych badań nad tym
koniugatem ze względu na znacznie lepsze wyniki otrzymane dla innej pochodnej kamptotecyny SN38 [21].
EZN-2208 to koniugat pochodnej kamptotecyny SN38
z czteroramiennym polietylenoglikolem o masie 40kDa,
w którym cząsteczki SN38 połączone są poprzez grupę
hydroksylową w pozycji C20 za pośrednictwem łącznika
glicynowego. Rozgałęzienie cząsteczki polimeru istotnie zwiększa ilość miejsc wiążących leku w porównaniu
z Pegamotecanem, a także istotnie polepsza rozpuszczalność cząsteczki macierzystej. Pochodna ta wykazywała
obiecującą aktywność przeciwnowotworową zarówno in
vitro, jak i in vivo, znacznie wydłużony okres półtrwania
i zwiększoną zdolność kumulacji w tkance nowotworowej.
Koniugat wykazywał aktywność przeciwnowotworową
także u zwierząt, które wykształciły oporność na irinotekan [21, 27]. Po tak zachęcających wynikach badań przedklinicznych EZN-2208 wszedł do badań klinicznych I fazy
[21].
Koniugaty kwasu poliglutaminowego
Ciekawą i bardzo obiecująca grupą koniugatów są proleki, w których nośnik stanowi polimer kwasu glutaminowego. W odróżnieniu od innych polimerów syntetycznych,
zbudowany jest z reszt występującego naturalnie kwasu
L-glutaminowego połączonych wiązaniami amidowymi,
a nie wiązaniami węgiel-węgiel, co powoduje, że jest on
biodegradowalny. Ponadto, każdy mer posiada wolną grupę
karboksylową, która w fizjologicznym pH jest zjonizowana
i czyni polimer rozpuszczalnym w wodzie. Biodegradowalność polimeru kwasu glutaminowego umożliwia wykorzystywanie makromolekuł o masie cząsteczkowej wyższej
od progu nerkowego. Spośród licznych zsyntetyzowanych
koniugatów tego polimeru z różnymi lekami przeciwnowotworowymi m. in. doksorubicyną, daunorubicyną, cyklofosfamidem, melfalanem, mitomycyną C, intensywnym
badaniom klinicznym poddano koniugat z paklitakselem
(Xyotax) [1, 4, 15, 28].
CT-2103 (Xyotax, Opaxio) jest koniugatem, w którym
szkielet stanowi biodegradowalny polimer kwasu glutaminowego połączony z cząsteczkami paklitakselu wiązaniem
estrowym poprzez jego grupę hydroksylową w pozycji 2’.
Lek uwalniany jest głównie na drodze enzymatycznej w endocytach pod wpływem lizosomalnej katepsyny B (której
podwyższony poziom często notuje się w tkankach nowotworowych). Badania przedkliniczne na różnych modelach
zwierzęcych wykazały znaczną poprawę rozpuszczalności
macierzystego paklitakselu i dzięki temu podwyższenie jego
biodostępności i wybiórczości względem tkanek nowotworowych (kumulacja w tkance nowotworowej dzięki efektowi EPR), co skutkowało obniżeniem toksyczności wobec
zdrowych tkanek [4, 28].
We wczesnych badaniach klinicznych CT-2103 wywołał
odpowiedź u znacznej liczby pacjentów cierpiących na różne
rodzaje nowotworów. Wyniki badań klinicznych III fazy wskazują na wysoką efektywność tego leku w leczeniu pacjentów
z niedrobnokomórkowym rakiem płuc [6]. Istnieją także doniesienia o wykorzystaniu preparatu, jako środka uwrażliwiającego na radioterapię u pacjentów z rakiem przełyku i żołądka
[6, 29]. Lek jest obecnie w III fazie badań klinicznych, jako
terapia podtrzymująca u pacjentów z rakiem jajnika, którzy odpowiedzieli na terapię pierwszego rzutu [29].
Podsumowanie
Zastosowanie nośników makromolekularnych w projektowaniu proleków leków przeciwnowotworowych jest stosunkowo nową, lecz bardzo obiecującą metodą zwiększania
wybiórczości chemioterapii. Liczne badania prowadzone
z udziałem koniugatów polimer-lek wskazują na ogromny
potencjał charakteryzujący tę grupę proleków, dający nadzieję na znaczne obniżenie toksyczności systemowej od
dawna stosowanych w lecznictwie, cennych leków przeciwnowotworowych.
&ARM0RZEGL.AUK
Praca finansowana przez Uniwersytet Medyczny
w Łodzi w ramach prac własnych nr 502-13-702
Piśmiennictwo
1. Kratz F i wsp. Prodrugs strategies in anticancer chemotherapy. Chem Med Chem 2007; 3: 20-53.
2. Khandare J, Minko T. Polymer-drug conjugates: Progress in polymeric prodrugs. Prog Polym Sci 2006; 31:
359-397.
3. Avendano C, Menendez CJ. Medicinal Chemistry of
Anticancer Drugs. Elsevier B.V. Oxford 2008.
4. Duncan R. Polymer conjugates as anticancer nanomedicines. Nature Rev Cancer 2006; 6: 688-701.
5. Elvira C i wsp. Covalent Polymer-Drug Conjugates.
Molecules 2005; 10: 114-125.
6. Nevozhay D i wsp. Współczesny stan badań nad koniugatami i innymi systemami dostarczania leków w
leczeniu schorzeń nowotworowych i innych jednostek
chorobowych. Post Hig Med Dośw 2007; 61: 350-360.
7. Duncan R. Polymer conjugates for tumor targeting and
intracytoplasmic delivery. The EPR effect as a common
gateway? PSTT 1999; 2: 441-449.
8. Ulbrich K, Šubr V. Polymeric anticancer drugs with pHcontrolled activation. Adv Drug Deliv Rev 2004; 56:
1023-1050.
9. Maeda H i wsp. Tumor vascular permeability and the
EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J
Control Rel 2000; 65: 271-284.
10. Kopeček J. Water soluble polymers in tumor targeted
delivery. J Control Rel 2001; 74: 147-158.
11. Duncan R i wsp. Preclinical evaluation of polymerbound doxorubicin. J Control Rel 1992; 19: 331-346.
12. Minko T. Kopečková P. Kopeček J. Chronic exposure
to HPMA copolymer-bound adriamycin does not induce
multi drug resistance in a human ovarian carcinoma cell
line. J Control Rel 1999; 59: 133-148.
13. Vasey PA i wsp. Phase I clinical and pharmacokinetic
study of PK1 [N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide
copolymer doxorubicin]: first member of a new class
of chemotherapeutic agents. Drug-polymer conjugates.
Clin Cancer Res 1999; 5: 83-94.
14. Thomson AH i wsp. Population pharmacokinetics in
phase I drug development: a phase I study of PK1 in patients with solid tumors. Br J Cancer 1999; 81: 99-107.
15. Li Ch, Wallace S. Polymer-drug conjugates: Recent development in clinical oncology. Adv Drug Deliv Rev
2008; 60: 886-898.
16. Seymour LW. Hepatic Drug Targeting: Phase I Evaluation of Polymer-Bound Doxorubicin J Clin Oncol 2002;
20: 1668-1676.
17. Schoemaker NE i wsp. A phase I and pharmacokinetic
study of MAG-CPT, a water soluble polymer conjugate
of camptothecin. Br J Cancer 2002; 87: 608-614.
18. Bisset D i wsp. Phase I and pharmacokinetic study of
MAG-CPT (PNU166148): a polymeric derivative of
camptothecin (CPT). Br J Cancer 2004; 91: 50-55.
19. http://www.accesspharma.com ProLindac Fact Sheet 2009.
20. Greenwald RB i wsp. Effective drug delivery by PEGylated
drug conjugates. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55: 217-250.
21. Pasut G, Veronese FM. PEG conjugates in clinical development or use as anticancer agents: an overview.
Adv Drug Deliv Rev 2009; 61: 1177-1188.
22. Choe YH i wsp. Anticancer drug delivery systems:
Multi-loaded N4-acylpoly(ethylenr glycol) prodrugs of
ara-C. II. Efficacy in ascites and solid tumors. J Control
Rel 2002; 79: 55-70.
23. Abuchowski A i wsp. Alteration of immunological properties of bovine serum albumin by covalent attachment of
polyethylene glycol. J Biol Chem 1997; 252: 3578-3581.
24. Greenwald RB. PEG drugs: an overview. J Control Rel
2001; 74: 159-171.
25. Graham ML. Pegaspargase: a review of clinical studies.
Adv Drug Deliv Rev 2003; 55: 1293–1302.
26. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman&Gilman’s
The Pharmacological Basis of Therapeutics. Mc GrawHill, USA 2006.
27. Sapra P i wsp. Novel delivery of SN-38 markedly inhibits
tumor growth in xenografts including a Camptothecin-11
refractory model. Clin Cancer Res 2008; 14: 1888-1896.
28. Li Ch. Poly(L-glutamic acid)–anticancer drug conjugates. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 695–713.
29. www.celltherapeutics.com Opaxio (Xyotax) Fact Sheet
2009.
data otrzymania pracy: 15.02.2010 r.
data akceptacji do druku: 09.04.2010 r.
Adres do korespondencji:
Andrzej Stańczak
Zakład Farmacji Szpitalnej Wydziału Farmaceutycznego UM w Łodzi,
ul. Muszyńskiego 1, 91-151 Łódź;
tel.: +48 42 677 92 52
e-mail: [email protected]