pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 4, str. 473–481
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
KRZYSZTOF JAMROZIAK, ZOFIA SZEMRAJ, TADEUSZ ROBAK
Małopłytkowość immunologiczna jako powikłanie przewlekłej białaczki
limfocytowej
Immune thrombocytopenia as complication of chronic lymphocytic leukemia
Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Małopłytkowość immunologiczna (immune thrombocytopenia, ITP) występuje u około 1–5% chorych na przewlekłą
białaczkę limfocytową (PBL) i stanowi drugi pod względem częstości rodzaj powikłań autoimmunizacyjnych w tym
typie białaczki po niedokrwistości autoimmunohemolitycznej. W niniejszej pracy dokonano przeglądu aktualnej wiedzy na temat epidemiologii, diagnostyki, leczenia i rokowania ITP u pacjentów z PBL.
SŁOWA KLUCZOWE: małopłytkowość immunologiczna – ITP – Przewlekła białaczka limfocytowa – PBL – Powikłania autoimmunizacyjne
SUMMARY
Immune thrombocytopenia (ITP) is diagnosed in 1–5% of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and is
the second most common autoimmune complication in CLL after autoimmune haemolytic anemia. Here, we review
the most recent data on epidemiology, diagnosis, therapy and prognosis of ITP in patients with CLL.
KEY WORDS: Immune thrombocytopenia – ITP – chronic lymphocytic leukemia – CLL – Autoimmune complications
Wtórne małopłytkowości immunologiczne
Małopłytkowość immunologiczna (immune thrombocytopenia, ITP) jest heterogennym procesem
autoimmunizacyjnym prowadzącym do wytworzenia przeciwciał przeciwpłytkowych, zwiększających
tempo niszczenia płytek krwi, jak również upośledzających ich produkcję [1]. Ocenia się, że pierwotna
(samoistna, idiopatyczna) ITP stanowi obecnie około 80% wszystkich przypadków ITP, natomiast u pozostałych 20% chorych rozpoznaje się ITP wtórną do innych patologii [2]. W związku z ciągłym postępem wiedzy medycznej i rozwojem nowoczesnych metod diagnostycznych jest bardzo prawdopodobne,
że w przyszłości udział wtórnych ITP wśród ogółu przypadków będzie ulegał zwiększeniu [2].
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) należy do najczęstszych przyczyn wtórnych ITP, obok takich chorób jak układowy toczeń rumieniowaty i zakażenia wirusami HCV i HIV [2]. PBL odpowiada
za około 10% przypadków wtórnej ITP, co stanowi około 2% wszystkich zachorowań na ITP w populacji ogólnej (Rycina 1). Spośród innych chorób limfoproliferacyjnych wtórne ITP występują również
względnie często u chorych na chłoniaka z dużych ziarnistych limfocytów T, chłoniaka Hodgkina oraz
w niedawno opisanej, rzadkiej nienowotworowej chorobie wrodzonej – autoimmunizacyjnym zespole
limfoproliferacyjnym (autoimmune lymphoproliferative syndrome, APLS) (3–5). U chorych na PBL
ITP stanowi drugi co do częstości rodzaj powikłań autoimmunizacyjnych (PA), ustępując pod tym
względem jedynie niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (AIHA) [6, 7]. ITP rozpoznaje się obecnie u około 1–5% chorych na PBL, podczas gdy AIHA występuje u około 10% pacjentów [6, 7]. U nie-
474
K. JAMROZIAK i wsp.
wielkiej części z tych chorych ITP współistnieje z AIHA, co jest określane mianem zespołu Evansa.
W niektórych przypadkach zespołu Evansa w PBL może wystąpić także autoimmunizacyjna granulocytopenia (autoimmune granulocytopenia, AIG) [8]. Ponadto, niezwykle rzadko, ITP w PBL może współistnieć z innymi chorobami z autoagresji, na przykład z miastenią [9]. W niniejszej pracy dokonano
przeglądu dostępnej wiedzy na temat aspektów epidemiologicznych, prognostycznych i terapeutycznych wtórnej ITP w przebiegu PBL.
Idioatyczna ITP
Wtórna ITP
80%
20%
w przebiegu zakażeń
po szczepieniu
ALPS
2%
1%
1%
H.Pylori
1%
SLE
Hep. C
5%
2%
HIV
1%
z.Evansa
2% CVID
PBL 2%
APS
1%
2%
ALPS – autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny, APS – zespół antyfosfolipidowy, CVID – pospolity zmienny
niedobór odporności, Hep. C – zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C, H. Pylori – zakażenie Helicobacter Pylori, PBL – przewlekła białaczka limfocytowa, SLE – toczeń rumieniowaty układowy, z. Evansa – zespół
Evansa
Ryc. 1. Najważniejsze przyczyny wtórnej małopłytkowości immunologicznej. Zmodyfikowane na podstawie cyt. [2]
Fig. 1. Most common causes of secondary immune thrombocytopenia. Modified based on ref. [2]
Diagnostyka i obraz kliniczny ITP w PBL
U chorych na PBL ITP jest niewątpliwie powikłaniem trudniejszym diagnostycznie w porównaniu
z AIHA, gdzie istnieje zarówno możliwość rutynowej diagnostyki serologicznej za pomocą bezpośredniego testu antyglobulinowego (BTA, bezpośredni test Coombsa), jak i laboratoryjnego monitorowania
aktywności hemolizy za pomocą oceny retykulocytozy i markerów biochemicznych (np. bilirubiny
pośredniej lub dehydrogenazy kwasu mlekowego). Klinicznie ITP manifestuje się zwykle gwałtownym
i niewyjaśnionym innymi przyczynami spadkiem poziomu płytek krwi [6, 7, 10]. W niektórych przypadkach ITP pojawiają się objawy skazy krwotocznej (wybroczyny i krwawienia o różnym nasileniu),
jednak najczęściej ITP jest wykrywana w okresie bezobjawowym, na podstawie rutynowej kontroli
morfologii krwi obwodowej u monitorowanych pacjentów z PBL [10]. W jednej z ostatnio opublikowanych obserwacji dużej grupy pacjentów z ITP wikłającej PBL, średni poziom płytek przy rozpoznaniu ITP wynosił 14×103/μL, a u ponad 90% chorych nie obserwowano istotnych klinicznie krwawień
[10].
Małopłytkowość immunologiczna jako powikłanie PBL
475
Brak jest obecnie sprecyzowanych kryteriów diagnostycznych dla ITP występującej w przebiegu
PBL. ITP pozostaje rozpoznaniem z wykluczenia innych częstych w PBL przyczyn małopłytkowości,
przede wszystkim niewydolności szpiku spowodowanej wyparciem prawidłowych komórek hematopoezy przez naciek białaczkowy, sekwestracji i niszczenia płytek w powiększonej śledzionie oraz aplazji
szpiku po chemioterapii. Należy jednak zauważyć, że te różne mechanizmy małopłytkowości mogą
współistnieć w PBL, np. ITP i małopłytkowość z wyparcia, co dalej komplikuje diagnostykę. Z tego
powodu odsetek rozpoznawanych ITP może być zaniżony w stosunku do rzeczywistej częstości tego
powikłania.
Najczęściej ITP rozpoznawana jest na podstawie współistnienia małopłytkowości obwodowej
(zwykle graniczną wartością jest liczba płytek poniżej 100×103/μL) oraz cytologicznego obrazu szpiku, w którym jest zwiększony lub prawidłowy odsetek megakariocytów i nie występuje znaczne nacieczenie szpiku przez klon PBL [6, 7, 10]. Ponieważ ITP lub inne PA mogą występować już w okresie rozpoznania PBL, obecne zalecenia diagnostyki i terapii PBL sugerują wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku u wszystkich chorych, u których występują cytopenie [11]. Częściej jednak ITP rozpoznaje się u pacjenta będącego w trakcie leczenia lub obserwacji. Jedną z możliwości standaryzacji
rozpoznania ITP w PBL byłoby wprowadzenie ujednoliconych kryteriów diagnostycznych, np. podobnych do zastosowanych przez Visco i wsp. w dużej analizie retrospektywnej [10]. W pracy tej
ITP zdefiniowano jako spadek liczby płytek o co najmniej połowę w czasie poniżej 2 tygodni, jeżeli
nie stwierdza się splenomegalii, odsetek megakariocytów w mielogramie jest prawidłowy lub zwiększony, występuje co najmniej miesięczny odstęp czasowy od ostatniego kursu chemioterapii, oraz
wyklucza się przyczyny ITP niezależne od PBL (np. małopłytkowości polekowe, zakażenia HCV,
HIV i inne) [10]. Ponadto, dodatkowym czynnikiem potwierdzającym rozpoznanie ITP jest dobra
odpowiedź na leczenie immunosupresyjne pierwszej linii za pomocą glikokortykosteroidów (GKS)
lub dożylnych infuzji immunoglobulin (IVIg). Ponieważ u części chorych ITP współistnieje z AIHA
(zespół Evansa), równoczesne lub wcześniejsze rozpoznanie AIHA także przemawia za immunologicznym podłożem małopłytkowości [2].
Teoretycznie, przydatnym narzędziem w diagnostyce ITP mogłyby się stać testy wykrywające
przeciwciała przeciwpłytkowe (PpP). Opracowano różne metody oceny PpP, np. bezpośredni test immunofluorescencyjny (direct platelet immunofluorescence test, PIFT) wykrywający immunoglobuliny
związane z płytkami, jednak charakteryzują się one niewystarczającą czułością lub swoistością [12].
Z tych względów testy wykrywające PpP nie są rutynowo stosowane w diagnostyce ITP, jednak według
wytycznych Brytyjskiego Towarzystwa Hematologicznego mogą być przydatne do różnicowania
skomplikowanych przypadków ITP, w tym podejrzenia współistnienia ITP i małopłytkowości z wyparcia w PBL [13].
Epidemiologia ITP w PBL
Na podstawie retrospektywnych, jednoośrodkowych analiz obejmujących duże grupy pacjentów
zapadalność na ITP ocenia się na 1 do 5% wszystkich chorych na PBL. W dużym, retrospektywnoprospektywnymm, wieloośrodkowym badaniu włoskiej grupy GIMEMA zaobserwowano 35 (1%) ITP
wśród 3150 przeanalizowanych pacjentów [6]. Częstość ta była kilkukrotnie mniejsza niż AIHA (4%)
i porównywalna z łączną częstością niehematologicznych PA (tj. zapaleń tarczycy, chorób tkanki łącznej i innych) w tej grupie chorych [6]. Badacze z Mayo Clinic, przeanalizowali przyczyny cytopenii
u 1750 kolejnych pacjentów z PBL leczonych w tym ośrodku w latach 1995 – 2004 rozpoznając ITP
u 35 (2%) chorych [7]. Natomiast Visco i wsp. [10] stwierdzili 69 (5%) przypadków ITP w dużej serii
1270 pacjentów z PBL.
Wyniki wielu badań zgodnie wskazują, że PA, w tym ITP, mogą wystąpić w PBL w każdej fazie
choroby, zarówno po rozpoczęciu chemioterapii, jak i we wczesnym stadium niewymagającym leczenia. Ponadto, ITP może czasami poprzedzać rozpoznanie PBL. W jednym z retrospektywnych badań,
476
K. JAMROZIAK i wsp.
72% PA było zdiagnozowane po rozpoznaniu PBL, 19% równocześnie z PBL, natomiast u 9% pacjentów rozpoznanie PA wyprzedziło rozpoznanie PBL przynajmniej o miesiąc [7]. W innym badaniu ITP
rozpoznawano również w różnych okresach PBL, przy czym mediana czasu od rozpoznania PBL do
stwierdzenia ITP wynosiła 13 miesięcy [10]. Co ciekawe, u niektórych pacjentów z idiopatyczną ITP
można stwierdzić niewielki klon limfocytów B o immunofenotypie charakterystycznym dla PBL, czyli
monoklonalną limfocytozę B-komórkową [14].
Patomechanizm ITP w PBL
Uważa się, że odpowiedzi autoimmunizacyjne, w tym ITP, powstają na tle defektów immunologicznych umożliwiających przetrwanie i proliferację autoreaktywnych limfocytów [2]. W warunkach
fizjologicznych autoreaktywne komórki powstają i są eliminowane na różnych etapach złożonego procesu formowania repertuaru limfocytow, a więc również defekty immunologiczne mogą dotyczyć różnych faz tego procesu. Zgodnie z ostatnio zaproponowaną hipotezą, defekty immunologiczne prowadzące do ITP można podzielić na centralne, różnicowania i obwodowe [2]. Defekty centralne dotyczą
różnych typów komórek we wczesnych etapach rozwoju limfocytów w szpiku kostnym. Defekty różnicowania, do których zalicza się wystąpienie ITP w przebiegu PBL, są związane z proliferacją na obwodzie nieprawidłowych populacji limfocytów. Defekty obwodowe, natomiast, związane są „czystą” odpowiedzią immunologiczną przeciwko krwinkom płytkowym [2].
Stosując metody o wysokiej czułości w 80% przypadków PBL można wykryć monoklonalne immunoglobuliny [15]. Jednak hipoteza bezpośredniego udziału klonu limfocytowego w produkcji autoprzeciwciał wywołujących PA w PBL nie znajduje potwierdzenia w badaniach doświadczalnych.
Stwierdzono, że autoprzeciwciała obecne na erytrocytach i w surowicy u chorych na AIHA są zwykle
poliklonalne i wykazują tylko 50% zgodność łańcucha lekkiego z klonem PBL [16], Wynik ten sugeruje, że w większości przypadków źródłem autoreaktywnych przeciwciał są resztkowe prawidłowe
limfocyty B, a nie monoklonalne komórki białaczkowe. Obserwacje przeprowadzono u chorych z
AIHA, jest jednak bardzo prawdopodobne, ze ich wyniki można rozszerzyć również na inne PA, w
tym ITP [17].
W tym kontekście uważa się, że zwiększona częstość PA w PBL wynika głównie ze stanu immunosupresji, a w szczególności z zaburzeń kontroli regulatorowych limfocytów T CD4+ nad komórkami
autoreaktywnymi [15]. Wiadomo od dawna, że ryzyko PA w chorobach limfoproliferacyjnych wzrasta
po zastosowaniu chemioterapii lub radioterapii, które pogłębiają stan immunosupresji [18]. W PBL
duża część PA powstaje u chorych uprzednio leczonych, szczególnie po terapii analogami puryn, które
powodują głęboką i długotrwałą supresję limfocytów T [19]. Wydaje się również, ze komórki PBL
mogą odgrywać pewną rolę jako profesjonalne komórki prezentujące autoantygeny limfocytom T,
przynajmniej w AIHA [20]. Niewątpliwie, poznanie dokładnych mechanizmów skłonności do PA
w PBL, oraz przyczyn, dla których powikłania te dotykają tylko niektórych pacjentów wymaga dalszych badań.
Czynniki predykcyjne ITP w przebiegu PBL
Wśród czynników ryzyka wystąpienia PA w PBL można wyróżnić czynniki związane z biologią
konkretnego przypadku PBL, z wcześniejszą terapią PBL oraz zależne od samego pacjenta (np. płeć,
wiek, genotyp). Barcellini i wsp. [6] stwierdzili, że do wystąpienia PA predysponuje późne stadium
zaawansowania PBL, starszy wiek oraz fakt wcześniejszego leczenia PBL. Co ciekawe, związek ze
stadium klinicznym był wyraźny dla AIHA, jednak, gdy analizowano tylko przypadki ITP (n=28), częstość tego powikłania była podobna w różnych stadiach zaawansowania PBL (36% w stadium A, 32%
w stadium B oraz 32% w stadium C) [6]. Wszyscy chorzy z ITP w tym badaniu byli wcześniej leczeni
z powodu PBL, w tym 46% otrzymało leczenie I linii, a 54% leczenie II linii [6]. Zgodnie z tymi ob-
Małopłytkowość immunologiczna jako powikłanie PBL
477
serwacjami, w innym badaniu również zaobserwowano związek ITP z wcześniejszym leczeniem PBL
oraz, dodatkowo, z wysoką leukocytozą przy rozpoznaniu PBL [10]. Natomiast w dwóch raportach nie
stwierdzono różnic pomiędzy wiekiem pacjentów z PBL z ITP i bez tego powiklania [7, 10]. Związek
ITP z wcześniejszym leczeniem PBL wydaje się udowodniony i polega prawdopodobnie na pogłębieniu
supresji immunologicznej przez leki cytotoksyczne, co zwiększa tolerancję dla komórek autoreaktywnych [18]. Natomiast kwestią sporną pozostaje pytanie, czy konkretne rodzaje terapii w różny sposób
predysponują do PA. W randomizowanych badaniach Polskiej Grupy ds. Bialaczek Dorosłych PALGCLL1, PAL-CLL2 i PALG-CLL3 nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy częstościami ITP u pacjentów leczonych chlorambucylem z prednizonem, kladrybiną w monoterapii, kladrybiną w skojarzeniu z cyklofosfamidem i mitoksantronem i fludarabiną skojarzona z cyklofosfamidem [21–23].
Również dotychczasowe obserwacje dotyczące predyspozycji płciowej do ITP w PBL są częściowo
sprzeczne. PBL jest około 1.5 do 2 razy częściej rozpoznawana u mężczyzn, natomiast większość chorób autoimmunizacyjnych, w tym również pierwotna ITP, jest kilkukrotnie częstsza u kobiet [24]. Biorąc pod uwagę te dane, można oczekiwać, że w grupie chorych z PA udział kobiet będzie zwiększony
w stosunku do typowego rozkładu płci w PBL. Zgodnie z tymi przewidywaniami w badaniu grupy GIMEMA stosunek płci był bliski 1:1 w populacji chorych z ITP [6]. W innej pracy rozkład płci w PBL
z ITP był podobny do typowego rozkładu w PBL (65% mężczyzn) [10]. Natomiast badacze z Mayo
Clinic, przeciwnie, wykazali znacznie zwiększoną częstość mężczyzn w grupie z PA (83% mężczyzn
vs. 17% kobiet) [7]. W kontekście znaczenia płci w predyspozycji do PA interesująca jest również pojedyncza obserwacja na temat związku PA z ilością przebytych ciąż u pacjentek z PBL [25]. W retrospektywnej analizie obejmującej 194 pacjentki z kompletnym wywiadem położniczym stwierdzono, że
chore z PA miały ponad dwukrotnie wyższą liczbę przebytych ciąż w stosunku do pozostałych pacjentek. (4.9 vs. 2.2, P<0.001) [25]. Według autorów tej pracy zwiększona częstość manifestacji autoimmunizacyjnych może wiązać się z ryzykiem allomunizacji podczas ciąży [25].
Jedno z wcześniej omawianych badań wskazuje również na rolę nowych czynników prognostycznych w skłonności do PA w PBL. Visco i wsp. [10] zaobserwowali zwiększoną częstość niezmutowanych IgVH u chorych, u których wystąpiło ITP (54% w vs 18%). Ponadto, grupa chorych z ITP wykazywała nadreprezentatywność rodziny VH1 i zmniejszone użycie genów rodziny VH4 [10]. Stwierdzono również, że zwiększone ryzyko ITP dotyczy pacjentów z wysoką ekspresją białka ZAP-70, dodatnim
testem Coombsa i wyższą leukocytozą przy rozpoznaniu, natomiast wysoka ekspresja CD38 oraz niekorzystne anomalie cytogenetyczne wykrywane w FISH nie miały wpływu na ryzyko ITP [10].
Znaczenie prognostyczne ITP w PBL
Istnieją pewne kontrowersje dotyczące rokowniczego znaczenia wystąpienia PA, w tym ITP, dla
dalszego przebiegu PBL. Problem jest istotny z uwagi na fakt, że na podstawie powszechnie stosowanych klasyfikacji zaawansowania klinicznego PBL według Raia i według Bineta chorym z małopłytkowością lub niedokrwistością przypisuje się złe rokowanie niezależnie od mechanizmu wystąpienia
cytopenii. Zgodnie z oczekiwaniami, w dwóch dużych badaniach wykazano, że cytopenie autoimmunizacyjne rokują lepiej niż cytopenie powstałe w mechanizmie wyparcia [7, 26]. Natomiast w badaniu
Visco i wsp. stwierdzono, że czas życia 14 pacjentów z ITP jest porównywalny z czasem życia chorych
z małopłytkowością wynikającą z wyparcia [10]. Wydaje się jednak, że w tej ostatniej pracy złe rokowanie chorych z ITP mogło wynikać z występowania innych negatywnych czynników prognostycznych, a nie z niezależnej wartości rokowniczej ITP [10].
Leczenie ITP w PBL
Z uwagi na brak badań randomizowanych i opisów dużych jednorodnie leczonych serii pacjentów
podejście terapeutyczne w ITP wikłającej PBL jest w dużym stopniu oparte na strategii leczenia idiopa-
478
K. JAMROZIAK i wsp.
tycznej ITP oraz na doświadczeniach własnych danego ośrodka [13]. Należy zaznaczyć, że nie zawsze
jest oczywiste, w którym momencie terapia powinna zostać rozpoczęta. Wskazania do leczenia nie budzą wątpliwości w sytuacji, gdy ITP powoduje objawy skazy krwotocznej lub towarzyszy dużej masie
nowotworu. Natomiast nie jest pewne, czy i jakie leczenie jest korzystne u chorych z bezobjawowym
ITP współistniejącym ze stabilną PBL o małym zaawansowaniu. Ponadto, porównanie skuteczności
różnych metod leczenia jest utrudnione z uwagi na różne definicje odpowiedzi stosowane przez poszczególnych badaczy. Celowe byłoby przyjęcie ujednoliconych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie ITP, np. takich jakie zostały ostatnio zaproponowane przez zespół ekspertów [27], Tabela 1.
Tabela 1. Nowe kryteria oceny jakości odpowiedzi na leczenie w małopłytkowości immunologicznej na podstawie raportu
Międzynarodowej Grupy Roboczej [27]
Table 1. New criteria of response quality assessment in immune thrombocytopenia based on report of an international working
group [27]
Typ odpowiedzi
Całkowita odpowiedź (complete
response, CR)
Odpowiedź
(response, R)
Brak odpowiedzi
(no response, NR)
Kryteria odpowiedzi
Liczba płytek ≥100×103/μL i brak krwawień
Liczba płytek ≥30×103/μL oraz przynajmniej podwojenie wyjściowej liczby
płytek i brak krwawień
Liczba płytek <30×103/μL lub mniej niż dwukrotny wzrost liczby płytek z poziomu przed leczeniem lub krwawienia.
Kategoria NR obejmuje również zależność od kortykosteroidów definiowaną
jako konieczność ciągłego lub przerywanego stosowania kortykosteroidów
przynajmniej przez 2 miesiące w celu utrzymania liczby płytek ≥30×103/μL
i/lub uniknięcia krwawień
W przypadku leczeniu ITP w przebiegu PBL w pierwszej linii podaje się zwykle GKS lub rzadziej
IVIg uzyskując odpowiedzi u 50–60% pacjentów, przy czym około 20% chorych wykazuje trwałą
oporność na takie leczenie [13]. W późniejszych liniach terapii jest ona zwykle indywidualizowana
zależnie od stanu biologicznego pacjenta, aktywności PBL oraz wewnętrznych standardów ośrodka.
Jedną z możliwości leczenia II linii jest splenektomia prowadząca do trwałych odpowiedzi u około 70%
poddanych tej procedurze chorych [28]. Stosuje się również różne inne leki immunosupresyjne w tym
cyclosporynę A, azatioprynę i niskie dawki cyklofosfamidu [7, 10, 29]. Cortes i wsp. [29] zastosowali
cyklosporynę A, doustnie, w dawce 300 mg na dobę u 29 chorych z ITP w przebiegu PBL. Większość
tych chorych była wcześniej leczona z powodu PBL i otrzymała przynajmniej jedną linię leczenia ITP
(GKS, IVIg lub splenektomia) [29]. W tej grupie u 12 (41%) pacjentów zaobserwowano całkowitą remisję, a u 7 (24%) częściową remisje ITP (29). Alternatywą dla tych metod leczenia jest podanie winkrystyny w dawce 1 mg tygodniowo przez 4 do 6 tygodni lub winblastyny [13]. Ostatnio, w ITP coraz
częściej stosuje się przeciwciała monoklonalne, najczęściej rituksymab [30]. Dobre efekty obserwowano zarówno przy stosowaniu standardowych dawek rituksymabu (375 mg/m2 1× w tygodniu przez 4
tygodnie), jak i dawek zredukowanych do 100 mg tygodniowo [31, 32]. Prowadzi się również badania z
nowymi przeciwciałami anty-CD20 [33]. W pojedynczych raportach opisywano również skuteczność
alemtuzumabu [34, 35].
Wspólną wadą wszystkich dotychczas wymienionych metod leczenia ITP jest ich aktywność immunosupresyjna, która dodatkowo zwiększa i tak już wysokie ryzyko groźnych powikłań infekcyjnych
w PBL. Z tego powodu szczególne zainteresowanie budzą nowe leki z grupy agonistów receptora trombopoetyny drugiej generacji. Leki te działają poprzez stymulację produkcji płytek krwi, a nie hamowanie autoagresji, a więc nie prowadzą do supresji układu immunologicznego. Do obecnie zarejestrowanych cząsteczek w pierwotnej ITP należy eltrombopag, niskocząsteczkowy agonista TPO podawany
doustnie, oraz romiplostym (AMG531), lek peptydowy do stosowania podskórnego [36, 37]. W kontek-
Małopłytkowość immunologiczna jako powikłanie PBL
479
ście ITP wikłającej PBL dotychczas opublikowane wstępne obserwacje dotyczą aktywności eltrombopagu. In vitro wykazano, że eltrombopag nie stymuluje proliferacji komórek PBL [38]. Pierwsze dane
kliniczne dotyczą trzech pacjentów z oporną ITP w przebiegu PBL leczonych eltrombopagiem w MD
Anderson Cancer Center w USA [39]. W tej grupie u dwóch chorych uzyskano szybką odpowiedź ze
wzrostem liczby płytek powyżej 100×103/μL, natomiast jeden pacjent nie odpowiedział na leczenie. Co
istotne, odpowiedzi obserwowano nawet pomimo istotnego (>70%) nacieczenia szpiku przez PBL [39].
Uważa się, że pacjenci z ITP i progresywną PBL oraz pacjenci z oporną ITP wymagają intensywniejszej terapii niż samo leczenie immunosupresyjne. Na podstawie dostępnych danych u tych chorych
najbardziej właściwe wydaje się obecnie skojarzenie rytuksymabu i chemioterapii, jednak z wyłączeniem analogów puryn, jako leków potencjalnie predysponujących do PA. Jedną z możliwości jest zastosowanie schematu immunochemioterapii R-CHOP. Inna niedawno opisana i obiecująca propozycja to
kombinacja rytuksymabu, cyklofosfamidu i deksametazonu (RCD) [40]. Stosując ten schemat u 21
chorych z PA w przebiegu PBL, w tym u 3 pacjentów z ITP, uzyskano odpowiedź u wszystkich chorych [40]. Interesujący jest fakt, że RCD zastosowano z dobrym skutkiem również u pacjentów, którzy
nie mieli innych niż ITP wskazań do terapii PBL [40].
Podsumowując, według aktualnych zaleceń pierwszorzutowym leczeniem ITP, w sytuacji, gdy jest
ona jedyną kliniczną manifestacją PBL, powinny być GKS, a nie chemioterapia [11]. W drugiej linii
leczenia stosuje się IVIG, splenektomię, różne leki immunosupresyjne (cyclosporyna A, azatiopryna,
małe dawki cyklofosfamidu) lub przeciwciała monoklonalne – rytuksymab i alemtuzumab [11]. Inną
z możliwych metod leczniczych jest zastosowanie winkrystyny lub winblastyny. Natomiast w przypadku oporności na powyższe metody leczenia lub współistnienia progresji PBL należy zastosować chemioterapię lub immunochemioterapię.
PIŚMIENNICTWO
1.
Woods VL Jr, Kurata Y, Montgomery RR, Tani P, Mason D, Oh EH, McMillan R. Autoantibodies against platelet
glycoprotein Ib in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood. 1984; 64: 156-160.
2. Cines DB, Bussel JB, Liebman HA, Luning Prak ET. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity. Blood. 2009;
113: 6511-6521.
3. Xiros N, Binder T, Anger B, Böhlke J, Heimpel H. Idiopathic thrombocytopenic purpura and autoimmune hemolytic
anemia in Hodgkin's disease. Eur J Haematol. 1988; 40: 437-441.
4. Dhodapkar MV, Li CY, Lust JA, Tefferi A, Phyliky RL. Clinical spectrum of clonal proliferations of T-large granular
lymphocytes: a T-cell clonopathy of undetermined significance? Blood. 1994; 84: 1620-1627.
5. Dimopoulou MN, Gandhi S, Ghevaert C i wsp. Successful treatment of autoimmune lymphoproliferative syndrome and
refractory autoimmune thrombocytopenic purpura with a reduced intensity conditioning stem cell transplantation followed
by donor lymphocyte infusion. Bone Marrow Transplant. 2007; 40: 605-606.
6. Barcellini W, Capalbo S, Agostinelli RM i wsp. GIMEMA Chronic Lymphocytic Leukemia Group. Relationship between
autoimmune phenomena and disease stage and therapy in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2006; 91:
1689-1692.
7. Zent CS, Ding W, Schwager SM i wsp. The prognostic significance of cytopenia in chronic lymphocytic leukaemia/ small
lymphocytic lymphoma. Br J Haematol. 2008; 141: 615-621.
8. Fujimaki K, Takasaki H, Koharazawa H i wsp. Idiopathic thrombocytopenic purpura and myasthenia gravis after
fludarabine treatment for chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2005; 46: 1101-1102.
9. MacCallum S, Groves M, Brass D i wsp. Autoimmune pancytopenia following combination chemotherapy for chronic
lymphocytic leukaemia. J Clin Pathol. 2009; 62: 468-470.
10. Visco C, Ruggeri M, Laura Evangelista M i wsp. Impact of immune thrombocytopenia on the clinical course of chronic
lymphocytic leukemia. Blood. 2008; 111: 1110-1116.
11. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D i wsp. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a
report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer InstituteWorking Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111: 5446-5456.
12. Schwartz KA. Platelet antibody: review of detection methods. Am J Hematol. 1988; 29: 106-14.
480
K. JAMROZIAK i wsp.
13. British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Guidelines for the investigation and
management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol. 2003; 120: 574596.
14. Mittal S, Blaylock MG, Culligan DJ, Barker RN, Vickers MA. A high rate of CLL phenotype lymphocytes in autoimmune
hemolytic anemia and immune thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2008; 93: 151-152.
15. Hamblin TJ. Autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 2006; 33: 230-239.
16. Kipps TJ, Carson DA. Autoantibodies in chronic lymphocytic leukemia and related systemic autoimmune diseases. Blood.
1993; 81: 2475-2487.
17. Sikora K, Krikorian J, Levy R. Monoclonal immunoglobulin rescue from a patient with chronic lymphocytic leukemia and
autoimmune hemolytic anemia. Blood. 1979; 54: 513-518.
18. Lewis FB, Schwarz RS, Damashek W. X-irradiation and alkylating agents as possible trigger mechanisms in autoimmune
complications of malignant lymphoproliferative diseases. Clin Exp Immunol. 1966; 1: 3-11.
19. Orchard J, Bolam S, Myint H i wsp. In patients with lymphoid tumours recovering from the autoimmune complications
of fludarabine, relapse may be triggered by conventional chemotherapy. Br J Haematol. 1998; 102: 1112 – 1113.
20. Barker RN, Hall AM, Standen GR, Jones J, Elson CJ. Identification of T-cell epitopes on the Rhesus polypeptides in
autoimmune hemolytic anemia. Blood. 1997; 90: 2701-2715.
21. Robak T, Błoński Z, Kasznicki M. i wsp. Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as first – line
therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood. 2000; 96: 27232729.
22. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J i wsp. Cladribine alone and in combination with cyclophosphamide or
cyclophosphamide plus mitoxantrone in the treatment of progressive chronic lymphocytic leukemia: report of a
prospective, multicenter, randomized trial of the Polish Adult Leukemia Group (PALG CLL2). Blood. 2006; 108: 473479.
23. Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J i wsp. Comparison of cladribine plus cyclophosphamide with fludarabine plus
cyclophosphamide as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: a phase III randomized study by the Polish
Adult Leukemia Group (PALG-CLL3 Study). J Clin Oncol. 2010; 28: 1863-1869.
24. Oliver JE, Silman AJ. Why are women predisposed to autoimmune rheumatic diseases? Arthritis Res Ther. 2009; 11: 252
25. Jønsson V, Bock JE, Hilden J, Houlston RS, Wiik A. The influence of pregnancy on the development of autoimmunity in
chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2006; 47: 1481-1487.
26. Kyasa MJ, Parrish RS, Schichman SA, Zent CS. Autoimmune cytopenia does not predict poor prognosis in chronic
lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol. 2003; 74: 1-8.
27. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T i wsp. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune
thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009; 113: 23862393.
28. Daerden C. Disease – specific complications of chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2008: 450-456.
29. Cortes J, O'Brien S, Loscertales J i wsp. Cyclosporin A for the treatment of cytopenia associated with chronic
lymphocytic leukemia. Cancer. 2001; 92: 2016-2022.
30. Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with
chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001; 98: 952-957.
31. Hegde UP, Wilson WH, White T, Cheson BD. Rituximab treatment of refractory fludarabine-associated immune
thrombocytopenia in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002; 100: 2260-2262.
32. Sailler L. Rituximab off label use for difficult-to-treat auto-immune diseases: reappraisal of benefits and risks. Clin Rev
Allergy Immunol. 2008; 34: 103-110.
33. Milani C, Castillo J. Veltuzumab, an anti-CD20 mAb for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma, chronic lymphocytic
leukemia and immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Mol Ther. 2009; 11: 200-207.
34. Lim SH, Hale G, Marcus RE, Waldmann H, Baglin TP. CAMPATH-1 monoclonal antibody therapy in severe refractory
autoimmune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 1993; 84: 542-544.
35. Ammatuna E, Marino C, Mitra ME, Calvaruso G, Iannitto E. Successful treatment of steroid resistant autoimmune
thrombocytopenia associated with chronic lymphocytic leukemia with alemtuzumab. Eur J Haematol. 2004; 73: 225-226.
36. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN i wsp. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N
Engl J Med. 2007; 357: 2237-2247.
37. Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, Lyons RM, Guo M, Nichol JL. Safety and efficacy of long-term treatment with
romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2009; 113: 2161-2171.
38. Zenz T, Sarno A, Schnaiter A i wsp. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009; 114: 4408.
Małopłytkowość immunologiczna jako powikłanie PBL
481
39. Koehrer S, Keating MJ, Wierda WG. Eltrombopag, a second-generation thrombopoietin receptor agonist, for chronic
lymphocytic leukemia-associated ITP. Leukemia. 2010; 24: 1096-1098.
40. Kaufman M, Limaye SA, Driscoll N. i wsp. A combination of rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone
effectively treats immune cytopenias of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009; 50: 892-899.
Praca wpłynęła do Redakcji 18.08.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 24.08.2010 r.
Adres Autorów:
Klinika Hematologii UM w Łodzi
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź
e-mail: [email protected]