pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 177–180
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JADWIGA DWILEWICZ-TROJACZEK
Leczenie zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka
Treatment of high risk myelodysplastic syndromes
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik kliniki: Prof. dr hab. n. med. Wiesław W. Jędrzejczak
STRESZCZENIE
Chorzy na zespoły mielodysplastyczne wysokiego ryzyka mają medianę przeŜycia 0,6–2 lat i duŜe ryzyko transformacji do ostrej białaczki szpikowej. Przeszczepianie komórek hematopoetycznych jest jedyną metodą prowadzącą do
wyleczenia. Chorzy z tej grupy ryzyka, nie kwalifikujący się do alotransplantacji komórek krwiotwórczych mają
wskazania do leczenia lekami demetylującymi lub chemioterapią.
SŁOWA KLUCZOWE: Zespoły mielodysplastyczne – Przeszczepianie komórek hematopoetycznych – Leki demetylujace – Chemioterapia.
SUMMARY
The patients with high risk myelodysplastic syndrome have a median survival 0,6-2 years, and high risk of progression to acute myeloid leukaemia. HSCT is the only curative treatment in MDS patients. Patient from these risk
groups, not qualified for alloHSCT, should receive a demetylating agent or chemotherapy.
KEY WORDS: Myelodysplastic syndromes – Hemopoietic stem cell transpalantation (HSCT) – Demethylating agents –
Chemotherapy.
WSTĘP
Zaawansowane postacie zespołów mielodysplastycznych nazywane są takŜe postaciami „póŜnymi”lub zespołami duŜego ryzyka. Zalicza się do nich anemię oporną na leczenie z nadmiarem blastów 2
(ang. Refractory Anemia with Excess of Myeloblasts-RAEB 2) wg klasyfikacji WHO [1], gdy odsetek
blastów w szpiku wynosi 10–19%, oraz anemię oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie
transformacji (ang. RAEB in transformation-RAEB-t) wg klasyfikacji FAB [2], gdy odsetek blastów
w szpiku wynosi 20–30% (wg WHO zespół RAEB-t zaliczany jest obecnie do ostrych białaczek). Do
zaawansowanych postaci MDS naleŜą równieŜ chorzy zakwalifikowani do grupy pośredniego 2 i wysokiego ryzyka wg Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego(ang. International Prognostic Scoring System-IPSS) [3] oraz chorzy wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka wg WPSS (WHO based Prognostic Scoring System) [4]). Ww. zespoły mielodysplastyczne cechuje stosunkowo krótki czas przeŜycia i wysokie ryzyko transformacji do ostrej białaczki szpikowej(ang. Acute Myeloblastic LeukemiaAML). Złe rokowanie stwierdza się takŜe u chorych ze złoŜonymi zmianami kariotypu i nieprawidłowościami chromosomu 7.
Przeszczepianie komórek hematopoetycznych w zespołach mielodysplastycznych jest nadal jedyną metodą, która moŜe doprowadzić do wyleczenia. Dzieje się tak mimo wprowadzenia do leczenia
MDS nowych leków (leki demetylujące, lenalidomid). Liczba chorych, którzy kwalifikują się do alo-
178
J. DWILEWICZ-TROJACZEK
transplantacji komórek krwiotwórczych jest ograniczona. WiąŜe się to z zaawansowanym wiekiem
wielu chorych na MDS, współistnieniem innych schorzeń, brakiem dawców.
Do procedury z mieloablacyjnym kondycjonowaniem kwalifikuje się chorych w wieku <55–60 r.Ŝ.
Przeszczepianie z ograniczonym kondycjonowanie (ang. Reduced Intensity Conditioning-RIC) moŜe
zostać przeprowadzone u osób > 55–60–70 r.Ŝ. z uwzględnieniem przeciwwskazań dla tej procedury.
Przy kwalifikacji do alloHSCT naleŜy uwzględnić Indeks Chorób Współistniejących (ang. Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index-HCT-CI), który przepowiada przeŜycie i ryzyko śmiertelności niezwiązanej z nawrotem choroby. Do istotnych chorób współistniejących zalicza się: choroby
serca (arytmie, choroba wieńcowa), nieswoiste zapalenie jelit, cukrzyca, choroby naczyniowe mózgu,
łagodne do cięŜkiego uszkodzenie funkcji wątroby, choroby reumatologiczne, choroby nerek, płuc,
otyłość, choroby psychiatryczne (takŜe depresja), chorobę wrzodową, infekcje, przebytą chorobę nowotworową. Metoda kondycjonowania uzaleŜniona jest od wieku chorego, stanu ogólnego, w/w chorób
współistniejących. Mieloablacyjne kondycjonowanie zwiększa efekty leczenia: dłuŜsze jest całkowite
przeŜycie (ang. overal survivall-OS), dłuŜszy czas wolny od choroby (ang. disease free survival-DFS ),
lecz zwiększa śmiertelność związaną z leczeniem (ang. therapy related mortality-TRM) w porównaniu
z RIC. Kondycjonowanie ograniczone wiąŜe się z niŜszą TRM, lecz z wyŜszym odsetkiem nawrotów.
Odległe wyniki leczenia (po trzech latach) są bardzo podobne, niezaleŜnie od zastosowanej metody
kondycjonowania (DFS – 30–40%). Pogorszenie wyników transplantacji komórek krwiotwórczych
spowodowane jest u części chorych na MDS przeładowaniem Ŝelazem. Przeładowanie Ŝelazem spowodowane jest przetaczaniem koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), dotyczy to zwłaszcza chorych,
u których leczenie KKCz trwa długo. Są to najczęściej chorzy na MDS z grupy niskiego ryzyka, uzaleŜnieni od przetoczeń, u których doszło do progresji choroby. Ponadto spotyka się przeładowanie Ŝelazem u osób chorych na MDS, którzy nie mieli przetoczeń KKCz. Wynika to prawdopodobie ze zwiększonego wchłania Ŝelaza w przewodzie pokarmowym, co spowodowane jest niewydolną erytropoezą.
Sama procedura transplantacji(kondycjonowanie) uszkadza komórki erytropoezy i prowadzi do uwolnienia z nich Ŝelaza. Wzrost stęŜenia ferrytyny >1000–2000 ng/ml u chorych poddanych alloHSCT
powoduje wzrost śmiertelności, krótsze całkowite przeŜycie i DFS. Częściej rozwijają się u tych osób
zakaŜenia [5]. Proponuje się leczenie chelatorami Ŝelaza przed alloHSCT. Chorzy na MDS z odsetkiem
blastów w szpiku >10 powinni mieć zastosowaną wcześniej intensywną chemioterapię (antybiotyk antracyklinowy + arabinozyd cytozyny, jak w obsz), aby zredukować odsetek blastów do <5–10%. Chorzy z odsetkiem blastów >10% i niekorzystnym kariotypem powinni otrzymać leki demetylujące w celu
obniŜenia blastozy [6]. Chorzy z wyjściowym odsetkiem blastów <10% mogą mieć wykonane alloHSCT z kondycjonowaniem mieloablacyjnym lub RIC bez wcześniejszego przygotowania np. chemioterapią. Decyzja o przeszczepieniu w MDS musi być wywaŜona, lecz powinna być podjęta szybko,
aby nie dopuścić do rozwoju powikłań w tym przeładowania Ŝelazem. NaleŜy podkreślić, Ŝe TRM
obecnie jest niŜsza u chorych na MDS w porównaniu z wynikami sprzed lat dwudziestu. Obecnie dąŜy
się do poprawienia odległych wyników, u chorych leczonych RIC. W tym celu proponuje się zastosowanie DLI lub leczenia adjuwantowego (np. azacytydyna) lub zastosowanie obu procedur.
Leki demetylujące
W zespołach mielodysplastycznych pojawiają się zmiany w postaci metylacji DNA, co moŜe powodować zaburzenia regulacji transkrypcji genów. Zmiany te są potencjalnie odwracalne w odróŜnieniu od zmian nieodwracalnych spowodowanych mutacją lub delecją genów. Hypermetylacja DNA
wpływa w szczególności na transkrypcję genów supresorowych guza, powodując obniŜenie ich ekspresji. Proces ten zachodzi w guzach litych i nowotworach układu krwiotwórczego, w tym w zespołach
mielodysplastycznych. W procesie metylacji DNA biorą udział methyltransferazy DNA (ang. methyltransferases DNA-DNMT). Leki demetylujące obniŜają aktywność methyltransferaz DNA, kolejne cykle leczenia coraz bardziej obniŜają hypermetylację. Prowadzi do do ponownej ekspresji genów supre-
Leczenie zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka
179
sorowych guza. Leki hypometylujące to 5-azacytydyna (vidaza) i 5-aza-2’deoxycytydyna (decytabiana). Znalazły one zastosowanie w leczeniu MDS wysokiego ryzyka. Mechanizm działania obu leków
jest róŜny. Decytabina wbudowywana jest wyłącznie do DNA, natomiast Vidaza wbudowywana jest do
DNA, ale w 90% jest wbudowywana do RNA. Prawdopodobnie moŜe to mieć wpływ na uzyskiwanie
róŜnych wyników klinicznych. Do leczenia lekami hypometylującymi kwalifikują się chorzy na MDS
wysokiego ryzyka niezakwalifikowani do alotransplantacji komórek krwiotwórczych, naleŜą tu przede
wszystkim osoby starsze.
Badanie AZA001 wykazało lepsze wyniki leczenia azacytydyną w porównaniu z chorymi leczonymi: chemioterapią typową dla ostrych białaczek (antybiotyk antracyklinowy + arabinozyd cytozyny),
niskimi dawkami azacytydyny lub leczeniem wspomagającym. Azacytydyna wydłuŜa czas przeŜycia,
50% chorych Ŝyje 2 lata. Lek ten wydłuŜa czas do transformacji do obsz, zmniejsza zapotrzebowanie na
przetoczenia KKCz lub powoduje uniezaleŜnienie od przetoczeń. Azacytydyna zmniejsza częstość zakaŜeń wymagających leczenia antybiotykami podawanymi doŜylnie. WydłuŜa trzykrotnie czas przeŜycia osób z obecnością zmian cytogenetycznych chromosomu 7. Odpowiedź na leczenie nie zaleŜy od
wieku, płci, typu zespołu MDS, zmian cytogenetycznych. Odpowiedzi na leczenie naleŜy spodziewać
się po kilku cyklach. Spośród odpowiadających na leczenie, 87% pierwszą odpowiedŜ uzyskuje po 6
cyklach [7]. Lek stosuje się w dawce 75 mg/m2 podskórnie, przez kolejnych 7 dni, 21 dni przerwy (cykl
28 dni). Lek stosuje się do progresji choroby lub do wystąpienia powaŜnych działań niepoŜądanych. Do
najczęściej występujących działań niepoŜądanych naleŜy działanie mielotoksyczne, mdłości i wymioty,
odczyny miejscowe.
Decytabina zmniejsza zapotrzebowanie na preparaty krwi, poprawia jakość Ŝycia, nie wydłuŜa natomiast przeŜycia.
Chemioterapia
Do chemioterapii kwalifikują się chorzy na zespoły mielodysplastyczne duŜego ryzyka, którzy nie
znaleźli wskazań do transplantacji komórek krwiotwórczych. Leczenie takie moŜe zostać zastosowane
u osób młodszych, z dobrymi czynnikami rokowniczymi cytogenetycznymi. Stosuje się chemioterapię
typową dla ostrych białaczek, tj. antybiotyk antracyklinowy (np. daunorubicyna) i arabinozy cytozyny.
W razie przeciwwskazań do chemioterapii agresywnej moŜna zastosować niskie dawki arabinozydu
cytozyny (10–20 mg/m2 podskórnie przez 10–14 dni). Wyniki leczenia nie są zadowalające. Długie
przeŜycie uzyskuje około 10% leczonych.
Inne sposoby leczenia: Prowadzone są badania nad zastosowaniem: clofarabiny, cloretazyny, inhibitorów deacetylazy histonu(HDAC) w monoterapii lub w połączeniu z lekiem.
PIŚMIENNICTWO
1. Brunning RD, Orazi A, Germing U, Le Beau MM, Porwit A, Baumann I i wsp. Myelodysplastic syndromes/neoplasms. In:
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J. Verdiman JW, editors. Word Heath Organisation Classification of Tumors. Pathology and Genetics. Tumor sof Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC
Press 2008; Vol 2: 88-107.
2. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR i wsp. Proposal for classification of the myelodysplastic syndromes. Br. J. Haematol 1982; 51: 189-199.
3. Geenberg P, Cox, Le Beau MM i wsp. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes.
Blood 1997; 89(6): 2079-2088.
4. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A i wsp. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J. Clin. Oncol 2007; 25(33): 3503-3510.
180
J. DWILEWICZ-TROJACZEK
5. Gattermann N. Iron overload in MDS. Internationale conference Myelodysplastic Syndromes and Bone Marrow Failure.
2008.
6. Fenaux P, Ades L. Management of myelodysplastic syndromes. Hematology Education. The education program for the
annual congress of EHA 2010; 4(1): 177-182.
7. Fenaux P, Mufti GJ, Santini V i wsp. Azacitidine treatment prolongs overall survival in higher risk MDS patients compared
with conventional care regimens: results of the AZA-001 phase III study. Blood 2007; 110: 817.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji:
Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych
ul. S. Banacha 1a
02-097 Warszawa
Tel. 22 599 27 46
e-mail: [email protected]