Synteza hydrindanowych prekursorów witamin D ze

Pracownia Stereokontrolowanej Syntezy Organicznej
Synteza hydrindanowych prekursorów witamin D ze zmodyfikowanymi
łańcuchami bocznymi
Radosław Kozak
Kierownik pracy: dr hab. Rafał Siciński
Opiekun pracy: dr Agnieszka Głębocka
Celem mojej pracy było otrzymanie związków, które mogłyby posłużyć jako
bloki budulcowe pierścieni C i D w syntezie analogów witamin D.
Strukturę witaminy D2 (1) oraz D3 (2) zidentyfikowano odpowiednio w 1931 i w
1936 r. Przez wiele kolejnych lat biologiczne funkcje tych związków kojarzono jedynie
z regulacją gospodarki wapniowej, dalsze jednak intensywne badania pokazały
bardzo szerokie zastosowanie analogów witamin D.
W otrzymanym estrze 7 dokonano odbezpieczenia 22β-hydroksylu, uzyskując związek 8, który utleniono
następnie do znanego 22-aldehydu 9.
Kontynuując zaplanowany ciąg przemian, aldehyd 9 przeprowadzono, w wydajnej reakcji z hydroksyloaminą,
w mieszaninę izomerycznych oksymów 10a i 10b, które w wyniku ogrzewania w bezwodniku octowym dały
pożądany nitryl 11.
OH
1. O3
OBz
PhCOCl, DMAP
Niestety, pomimo wielu przeprowadzonych prób nie udało się otrzymać
pożądanego produktu. Sądzić należy, że przyczyną niepowodzenia była duża
zawada steryczna w aldehydzie 14, która utrudniała dostęp ylidów lub
karboanionów do jego grupy karbonylowej.
Kolejna przeprowadzona synteza rozpoczęła się reakcją alkilowania nitrylu 11
bromkiem 15. W otrzymanym produkcie 16 odbezpieczono następnie pierwszorzędowy hydroksyl przy C-23 otrzymując alkohol 17, który następnie przekształcono
w olefinę 18. Po odbezpieczeniu grupy 8β-hydroksylowej, w otrzymanym hydroksy
nitrylu 19 zredukowano grupę cyjanową otrzymując β,γ-nienasycony aldehyd 20.
Został on następnie poddany reakcji z tosylohydrazyną i redukcji, która prowadziła do
otrzymania olefiny 22.
2. NaBH4
OH
6
1
HO
1 (D2, ergokalcyferol)
CN
CN
LDA
HO
HO
OBz
7
CN
O
N
2 (D3, cholekalcyferol)
NH2OH x HCl
Ac2O
OBz
OBz
OBz
11
16
17
OH
1. O2NC6H4SeCN
2. 30% H2O2
PCC
CN
CHO
Obecnie prowadzone prace syntetyczne mają na celu poszukiwanie witamin
grupy D o wzmocnionych właściwościach kalcemicznych, bądź też uzyskanie
związków pozbawionych tego działania, a odznaczających się bardziej wybiórczą
aktywnością biologiczną. Większość syntetyzowanych analogów witamin D3 należy
do tej drugiej grupy. Otrzymane analogi znalazły zastosowanie min. w leczeniu
wtórnej nadczynności gruczołów przytarczycznych (witaminy 3, 4 i 5) - obniżają one
poziom parathormonu (PTH), odkryto także witaminy o właściwościach
antynowotworowych, immunologicznych, przeciwzapalnych, posiadające silne
działanie immunologiczne, a nawet dermatologiczne.
OBz
OBz
10a: Z-isomer
10b: E-isomer
11
OBz
OBz
9
8
Kolejna przeprowadzona synteza miała za zadanie sprawdzenie możliwości otrzymania związku
podstawionego dwoma fragmentami izopentylowymi przy C-20.
NC
OH
OH
20
19
OBz
18
TsNHNH2
NNHTs
NaBH3CN
NC
10% KOH/MeOH
LDA
CN
10% KOH/MeOH
DIBAL-H
Pierwszym etapem była reakcja α-podstawienia nitrylu 11 fragmentem izopentylowym. Otrzymany związek 12
poddano odbezpieczaniu grupy 8β-hydroksylowej, a następnie uzyskany hydroksy nitryl 13 zredukowano do
hydroksy aldehydu 14. Wypróbowano wiele znanych metod (reakcja Wittiga, reakcje z odczynnikami
magnezoorganicznymi) w celu wprowadzenia kolejnego podstawnika izopentylowego na C-20.
CN
OH
OH
21
22
(CH3) 2CHCH2CH2Br
HO
OH
3
HO
OH
4
HO
OH
5
OBz
OBz
OH
11
12
13
DIBAL-H
Pierwszym etapem zaplanowanych syntez było otrzymanie nitrylu 11, a
związkiem wyjściowym była handlowo dostępna witamina D2 (1). Witaminę tą
poddano ozonolizie i redukcji powstałych ozonków, otrzymując z dobrą wydajnością
diol 7, który następnie potraktowano chlorkiem benzoilu otrzymując dibenzoesan 8.
OHC
1. (CH3)2CHCH2PPh3Br
2. C4H9ClMg
OH
OH
14
OH
TBAF
BrCH2CH2OTBDMS (15)
10% KOH/MeOH
OH
CN
OTBDMS
Odrębną częścią mojej pracy doświadczalnej było porównanie reakcji
fotochemicznych uzyskanych przeze mnie aldehydów 14 i 20.
Aldehyd 20 pod wpływem naświetlania promieniowaniem nadfioletowym
ulegał dość szybko przekształceniu w produkt eliminacji tlenku węgla. Reakcja
dekarbonylacji przebiegała wyłącznie do jednego produktu, co świadczyło o dużej
selektywności tego procesu.
Zgodnie z oczekiwaniami, analogicznie przeprowadzana reakcja
fotochemiczna aldehydu 14 przebiegała znacznie wolniej. Identyfikacja powstałych
produktów nie została zakończona, wstępne dane wskazują jednak, że są to
związki olefinowe powstałe w wyniku eliminacji cząsteczki formaldehydu.