pobierz

Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str. 187–194
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JUSTYNA DZIETCZENIA, KAZIMIERZ KULICZKOWSKI
Rola JAK 2 w nadpłytkowości samoistnej
The role of JAK 2 in essential thrombocythemia
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. K. Kuliczkowski
STRESZCZENIE
Nadpłytkowość samoistna obok czerwienicy prawdziwej, pierwotnej mielofibrozy i przewlekłej
białaczki szpikowej naleŜy do grupy przewlekłych chorób mieloproliferacyjnych. Etiologia tych
schorzeń jest związana z nowotworową transformacją na poziomie multipotencjalnej komórki
hematopoetycznej. Patogeneza molekularna przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych pozostaje nieznana.
JAK2 (kinaza Janusa 2) to cytoplazmatyczna kinaza tyrozynowa odgrywająca kluczową rolę
w przekaźnictwie komórkowym. Punktowa mutacja V617F w obrębie JAK2 występuje u większości pacjentów z czerwienicą prawdziwą, ale takŜe u 60–70% pacjentów z nadpłytkowością
samoistną i u 50% pacjentów z samoistną mielofibrozą. Mutacja V617F zlokalizowana jest
w domenie pełniącej funkcję wewnętrznego inhibitora. W rezultacie powoduje wzrost aktywności enzymatycznej kinazy JAK2 oraz indukuje wzmoŜoną wraŜliwość komórek na cytokiny.
Identyfikacja mutacji JAK2 pozwala na lepsze zrozumienie molekularnej patogenezy przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych, a takŜe stwarza nowe moŜliwości w ich diagnostyce, klasyfikacji i leczeniu.
SŁOWA KLUCZOWE: Nadpłytkowość samoistna – Mutacja JAK2
SUMMARY
Essential thrombocythemia (ET) belongs to chronic myeloproliferative disorders together with
polycythemia vera, idiopathic myelofibrosis and chronic myelogenous leukemia. These disorders
are thought to reflect neoplastic transformation of a multipotent haemopoietic stem cell. Their
molecular pathogenesis remains obscure.
JAK2 (Janus kinase 2) is a cytoplasmatic tyrosine kinase with a key role in signal factor receptors. A single point mutation (Val617Phe) in JAK2 occurs in most patients with polycythemia
vera but also in 60–70% patients with ET and in 50% patients with idiopathic myelofibrosis. This
mutation in the pseudokinase autoinhibitory domain results in constitutive kinase activity and induces cytokines hypersensitivity. The identification of the JAK2 mutation represents a major
advance in our understanding of the molecular pathogenesis of MPDs. It opens possibilities of
new approaches to the diagnosis, classification and treatment of myeloproliferative disorders.
KEY WORDS: Essential thrombocythemia – Mutation of JAK2
188 J. DZIETCZENIA, K. KULICZKOWSKI
WSTĘP
Nadpłytkowość samoistna (ET-Essential thrombocythemia) obok czerwienicy
prawdziwej (PV-Polycythemia vera), przewlekłej białaczki szpikowej (CML – Chronic
myeloid leukemia) oraz samoistnej mielofibrozy (IMF-Idiopathic myelofibrosis) naleŜy do przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych (CMPD-Chronic myeloproliferative disorders). Etiologia MPD związana jest z nowotworową transformacją na poziomie multipotencjalnej progenitorowej komórki hematopoetycznej. ET rozpoznaje się
przy wartości płytek >600 G/l, utrzymującej się przez co najmniej dwa miesiące oraz
po wykluczeniu innych przyczyn nadpłytkowości (1). Nadpłytkowość moŜe towarzyszyć równieŜ innym chorobom mieloproliferacyjnym. Kryteria diagnostyczne ET ustalone przez Polycythemia Vera Study Group (PVSG) zostały w ostatnim czasie zweryfikowane przez WHO (Word Health Organization). Większe znaczenie przypisywane
jest obecnie badaniu histopatologicznemu szpiku kostnego w którym obserwuje się
proliferację dotyczącą przede wszystkim układu megakariocytowego ze wzrostem
liczby duŜych i dojrzałych megakariocytów (2). Przebieg kliniczny ET jest zróŜnicowany. U części pacjentów nie występują Ŝadne objawy związane z nadpłytkowością.
Do najczęściej pojawiających się powikłań w przebiegu ET naleŜą incydenty zakrzepowo-zatorowe, ale mogą pojawiać się takŜe krwawienia. Patogeneza zakrzepów u pacjentów z ET nie została dokładnie wyjaśniona. PodwyŜszony poziom płytek krwi
przyczynia się do ich powstawania aczkolwiek liczba płytek nie koreluje ze stopniem
ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Wykazano natomiast korelację pomiędzy
polimorfizmem glikoproteiny płytkowej IIIa a częstością występowania zakrzepów.
Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, zmniejszona ekspresja c-MPL (Myeloproliferative leukemia wirus oncogene) megakariocytów, wzmoŜona ekspresja genu PRV1 (Polycythemia rubra vera-1) oraz obniŜony poziom erytropoetyny (EPO) równieŜ
odgrywają istotną rolę w etiologii powikłań zakrzepowych u pacjentów z ET (1,3,4).
Ponadto ryzyko zakrzepicy zwiększa się przy współistnieniu chorób układu sercowonaczyniowego, zaburzeń lipidowych, nadciśnienia tętniczego oraz cukrzycy (5, 6).
W niektórych przypadkach ET moŜe ulec transformacji w ostrą białaczkę, mielofibrozę
czy teŜ czerwienicę prawdziwą
PATOGENEZA ET
Patogeneza nadpłytkowości samoistnej nie została dotychczas dokładnie wyjaśniona. Zaburzenia cytogenetyczne stwierdza się tylko u 10–15% pacjentów z ET. Najczęściej jest to delecja chromosomu 20q. Ostatnio zasugerowano równieŜ rolę mutacji
w obrębie chromosomu 9p w etiologii ET. Zaobserwowano ponadto, Ŝe hematopoetyczne komórki progenitorowe pochodzące od pacjentów z ET są bardziej wraŜliwe
na działanie cytokin takich jak trombopoetyna (TPO), EPO, interleukina 3 (IL-3), interleukina 6 (IL-6). Zwrócono wówczas uwagę na rolę cytokin uczestniczących
w transdukcji sygnałów komórkowych w etiologii ET (7, 8). U pacjentów z ET obser-
Rola JAK 2 w nadpłytkowości samoistnej
189
wuje się takŜe zmiany dotyczące ekspresji Bcl-x- inhibitora apoptozy, wzmoŜoną ekspresję PRV-1 oraz NF-E2, a takŜe osłabioną ekspresję TPO-R (9).
W rodzinnej postaci nadpłytkowości opisywane są zmiany w obrębie genu TPO
kodującego trombopoetynę oraz genu c-MPL kodującego receptor dla trombopoetyny.
TPO jest głównym czynnikiem wzrostu megakariocytów odpowiedzialnym za fizjologiczną regulację megakariocytopoezy. Działa poprzez związanie się z receptorem
c-MPL obecnym na powierzchni komórek szeregu megakariocytarnego oraz na niewielkim odsetku komórek hematopoetycznych z ekspresją antygenu CD34(+). Mutacje
w obrębie genu kodującego TPO najczęściej dotyczą strefy odpowiedzialnej za hamowanie translacji. Skutkiem tego typu uszkodzenia jest nadmierna produkcja mRNA
TPO. Najczęściej występująca mutacja w obrębie genu c-MPL powoduje zamianę
seryny na asparaginę w pozycji 1073 i przyczynia się do wzmocnienia funkcji tego
genu (10).
U pacjentów z nadpłytkowością samoistną poziom TPO jest prawidłowy bądź
podwyŜszony, natomiast ekspresja mRNA c-MPL jest znacząco niŜsza.
Rodzina kinaz tyrozynowych JAK (Janus Kinase Family) obejmuje cztery zasadnicze kinazy: JAK1, JAK2, JAK3 oraz Tyk2 (11). Po raz pierwszy potencjalna funkcja
kinaz rodziny JAK opisana została na początku lat dziewięćdziesiątych (12). W badaniach na liniach komórkowych zaobserwowano, Ŝe Tyk2 jest niezbędna do odpowiedzi
fibroblastów na działanie interferonu alfa/beta (IFN alfa/beta). Wykazano równieŜ, Ŝe
zdolność receptora dla erytropoetyny (EPO-R) do odpowiedzi na tę cytokinę koreluje
z aktywnością kinazy JAK2. W szeregu badań zademonstrowano, Ŝe wiele cytokin
oddziaływujących poprzez receptory aktywuje kinazy z rodziny JAK (13).
JAK 3 specyficznie współdziała z łańcuchem gamma receptora dla interleukiny 2
(IL-2). Łańcuch gamma stanowi krytyczny składnik receptora dla róŜnych cytokin,
które wpływają na funkcję limfocytów. W badaniach na myszach wykazano, Ŝe deficyt
JAK 3 wywołuje zespół upośledzonej odporności (SCID-Severe combined immunodeficiency disease) oraz funkcjonalny defekt limfocytów T i B. Podobnie u ludzi niedobór JAK 3 jest przyczyną zaburzeń odporności i moŜe przyczyniać się do rozwoju
SCID. Udowodniono, Ŝe JAK 3 odgrywa istotną rolę w szlaku sygnalizacyjnym grupy
receptorów cytokinowych zawierających łańcuch gamma. Spośród kinaz rodziny JAK
najistotniejszą funkcję pełni JAK 2, aktywowana przez szereg cytokin: EPO, interleukinę 5 (IL-5), granulocytowo-makrofagowy czynnik wzrostu (GM-CSF- Granulocyte
macrophage colony-stimulating factor), IL-3, TPO, hormon wzrostu i prolaktynę. Ponadto razem z innymi kinazami rodziny JAK aktywowana jest poprzez granulocytowy
czynnik wzrostu (G-CSF- Granulocyte colony-stimulating factor), cytokiny zaleŜne od
IL-6 oraz IFN-gamma (13, 14).
ROLA JAK2 W PATOGENEZIE ET
JAK2 obok JAK1, JAK3 oraz TYK2 naleŜy do rodziny kinaz cytoplazmatycznych
reagujących z I i II typem receptora dla cytokin. Jej główna funkcja związana jest
z transdukcją sygnału komórkowego z receptorów dla czynników wzrostu do wnętrza
190 J. DZIETCZENIA, K. KULICZKOWSKI
komórki. Aktywowana kinaza JAK2 jest odpowiedzialna za fosforylację cytoplazmatycznych fragmentów receptorów dla cytokin. Kolejnym ogniwem w kaskadzie przekaźnictwa komórkowego są białka STAT. Ich rola związana jest z regulacją transkrypcji genów dla czynników wzrostu.
GP1
M
C
GP2
JAK2V617F
GP1, GP2 – genotyp prawidłowy
M – marker lokalizacji
C – pacjent z mutacją JAK2V617F
Rys. 1. Mutacja typu JAK2V617F wykrywana za pomocą analizy restrykcyjnej produktu reakcji łańcucha
polimerazy (PCR)
Fig. 1. Detection of JAK2V617F mutation by polymerase chain reaction PCR
W budowie kinazy JAK2, a takŜe innych enzymów naleŜących do rodziny JAK
wyróŜnia się: N-końcową domenę FERM odpowiedzialną za interakcję z receptorami
cytokin, domenę JH2 nazywaną „pseudokinazą”, która pełni funkcję inhibitora oraz
domenę JH1 wykazującą aktywność enzymatyczną (14). U większości pacjentów
z MPD swierdzono obecność punktowej mutacji, której skutkiem jest zamiana fenyloalaniny na walinę w pozycji 617 (V617F) w genie kodującym JAK2. Mutacja ta występuje u prawie 100% pacjentów z PV, u 60–70% pacjentów z ET oraz u ok. 50%
chorych z samoistną mielofibrozą (11, 16). Mutacja V617F zlokalizowana jest w obrębie domeny JH2, która w warunkach prawidłowych hamuje aktywność kinazy JAK2.
Punktowe mutacje w domenie JH2 takie jak Y570F oraz E665K prowadzą do zmiany
aktywności JAK2, której prawidłowa funkcja zaleŜy od interakcji pomiędzy domenami
JH1 oraz JH2. Prawidłowe ustawienie waliny w pozycji 617 jest niezbędne do utrzymania domen kinazy JAK2 w nieaktywnej konformacji. Zastąpienie waliny fenyloalaniną prowadzi do destabilizacji tej hamującej interakcji i w rezultacie do wzrostu aktywności kinazy. Mutacja V617F powoduje autofosforylację kinazy JAK2, czego skutkiem jest aktywacja białek STAT5, kinazy ERK/MAP oraz PI3K/AKT bez udziału
cytokin. W rezultacie dochodzi do stymulacji komórkowych szlaków sygnalizacyjnych
Rola JAK 2 w nadpłytkowości samoistnej
191
zaleŜnych od aktywności JAK2. Mutacja V617F powoduje równieŜ zmiany w obrębie
szlaku sygnalizacyjnego EPO/EPO-R (15, 17, 18).
Stwierdzono, Ŝe mutacja V617F moŜe odgrywać istotną rolę w patogenezie MPD.
Badano wpływ ekspresji JAK2 V617F in vivo w progenitorowych komórkach szpiku
kostnego u myszy doświadczalnych. Osobniki z mutacją V617F wykazywały wysoki
poziom hemoglobiny, hematokrytu, liczby leukocytów, a takŜe cechy hiperplazji megakariocytów i włóknienie w obrębie szpiku kostnego (11).
W badaniu Campbella i wsp. 806 pacjentów z rozpoznaną ET (spełniających kryteria PVSG) podzielono na dwie grupy: z mutacją V617F oraz bez mutacji V617F. Mutację V617F stwierdzono u 53% chorych z ET. Zaobserwowano, Ŝe u pacjentów
z V617F wyŜszy jest poziom hemoglobiny i całkowita liczba leukocytów natomiast
niŜsze stęŜenie erytropoetyny (EPO) i ferrytyny w porównaniu z pacjentami bez
V617F. Stwierdzono równieŜ, Ŝe częstość występowania Ŝylnych powikłań zakrzepowych była znamiennie wyŜsza u chorych z V617F. RównieŜ zatorowość płucna pojawiała się częściej u chorych z V617F. W badaniu tym oceniano takŜe skuteczność leczenia w wyodrębnionych grupach pacjentów. Okazało się, Ŝe w przypadku obecności
mutacji V617F najlepsze rezultaty uzyskuje się po zastosowaniu cytoredukcji hydroksymocznikiem (19).
Kralovics i wsp. wykazali, Ŝe pacjenci z mutacją V617F w obrębie JAK2 charakteryzują się znacząco dłuŜszym przebiegiem choroby, lepszą odpowiedzią na leczenie
cytoredukcyjne, ale takŜe większym odsetkiem powikłań zakrzepowo-zatorowych
(20).
W niektórych badaniach postulowano, Ŝe mutacja w obrębie JAK2 moŜe mieć
charakter wtórny i powstawać dopiero po rozwinięciu się MPD (19).
Mutację w obrębie JAK2 stwierdzono równieŜ u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym RARS-T (Refractory anemia with ringed sideroblasts and thrombocytosis), a takŜe w przebiegu ostrej białaczki szpikowej (AML-Acute myeloblastic leukemia) zwłaszcza M6 i M7 (21).
U pacjentów z AML M7 wykazano obecność mutacji JAK2T875N, która podobnie
jak mutacja JAK2V617F aktywuje drogę przekaźnictwa komórkowego z udziałem
STAT5. Zaobserwowano, Ŝe na skutek mutacji JAK2T875N dochodzi do nieprawidłowej megakariocytopoezy, nacieczenia narządów przez atypowe i dysplastyczne
magakariocyty oraz nadmiernego włóknienia w obrębie szpiku kostnego (22).
LECZENIE ET A MUTACJA JAK2
Celem leczenia u pacjentów z ET jest zmniejszenie częstości występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych, które są główną przyczyną zgonu w tej grupie chorych.
Rozpoczęcie terapii u chorych z ET bez objawów klinicznych schorzenia pozostaje
kwestią sporną i kontrowersyjną. Decyzję o podjęciu leczenia podejmuje się w zaleŜności od współistnienia czynników ryzyka zakrzepowych incydentów sercowonaczyniowych. Biorąc pod uwagę właśnie to kryterium pacjentów z ET podzielono na
trzy grupy: grupę wysokiego ryzyka (powikłania zakrzepowe w wywiadzie, wiek
192 J. DZIETCZENIA, K. KULICZKOWSKI
>60rŜ, liczba płytek krwi >1,5 G/l), grupę pośredniego ryzyka (wiek 40–60 lat, inne
czynniki ryzyka zakrzepowego) oraz grupę niskiego ryzyka (wiek <40 rŜ oraz brak
czynników ryzyka zakrzepowego) (1).
Odkrycie mutacji w obrębie JAK2 u pacjentów z ET znalazło odzwierciedlenie
w postępowaniu terapeutycznym u tych chorych. Uwzględniając obecność tej anomalii
cytogenetycznej pacjentów z ET moŜna podzielić na dwie grupy: V617F pozytywnych
oraz V617F negatywnych. Wykazano, Ŝe w przypadku obecności mutacji JAK2 dobre
efekty uzyskuje się po zastosowaniu małych dawek hydroksymocznika (obniŜenie
liczby płytek krwi, leukocytów oraz stęŜenia hemoglobiny). Zmniejsza się równieŜ
ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów V617F negatywnych terapia HU jest mniej skuteczna. Pacjenci V617F pozytywni wykazują natomiast
słabszą odpowiedź na działanie anagrelidu (pochodna imidazoquinazolinowa hamująca
dojrzewanie megakariocytów) jak równieŜ zwiększone jest u nich ryzyko wystąpienia
incydentów zakrzepowo-zatorowych w porównaniu do chorych leczonych HU (20).
Samuelsson i wsp. oceniali skuteczność leczenia PEG-IFN α u pacjentów z MPD.
U 15 chorych z 25-osobowej grupy stwierdzono obecność mutacji V617F. U wszystkich tych chorych po terapii PEG-IFN α uzyskano remisję całkowitą. Po 6 miesiącach
obserwacji remisja całkowita utrzymywała się u 12 pacjentów, natomiast po 24 miesiącach 8 pacjentów V617F pozytywnych nadal pozostawało w remisji hematologicznej
(poziom płytek krwi < 400G/l). Wykazano, Ŝe PEG-IFN α moŜe wpływać na redukcję
poziomu mutacji JAK2 V617F (23).
Odkrycie mutacji w obrębie JAK2 pozwoliło na częściowe zrozumienie molekularnego podłoŜa przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych bcr/abl ujemnych. Interesujący jest fakt, Ŝe ta sama mutacja JAK2 moŜe być przyczyną trzech róŜnych chorób: PV, ET oraz IMF. Schorzenia te wykazują jednak wiele podobieństw zarówno pod
względem biologicznym jak i klinicznym. Mutacja JAK2 V617F prowadzi do nowotworowej transformacji na poziomie progenitorowych komórek hematopoetycznych
róŜnych linii czego efektem moŜe być udział w etiologii ET, PV oraz IMF. Ponadto
współistnieje szereg dodatkowych mutacji somatycznych, których obecność predysponuje do rozwoju ET, PV lub IMF (15).
Dzięki zidentyfikowaniu JAK2 V617F otwierają się nowe moŜliwości dotyczące
diagnostyki i klasyfikacji MPDs. Być moŜe w przyszłości pojawią się leki mające molekularny punkt uchwytu w anomalii cytogenetycznej JAK2.
PIŚMIENNICTWO
1. Harrison CN, Greek AR. Essential thrombocythaemia. Best Practice & Research Clinical Haematology. 2006; 19: 439–453.
2. Vardiman JVV, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification
of the myeloid neoplasms. Blood. 2002; 100: 2292–2302.
Rola JAK 2 w nadpłytkowości samoistnej
193
3. Johansson P, Ricksten A, Wennström L, Palmquist L, Kutti J, Andrĕasson B. Increased risk for
vascular complications in PRV-1 positive patients with thrombocythemia. Br J Haematol. 2003; 123: 513–
516.
4.
Ruggeri M, Gisslinger H, Tosetto A et al. Factor V Leiden mutation carriership and venosus
thrombembolism in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Am J Haematol. 2002; 71: 1–6.
5. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythaemia. J
Clin Oncol.1990; 8: 556–562.
6. Besses C, Cervantes F, Pereira A et al. Major vascular complications in essential thrombocythaemia: a study of the predective factors in a series of 148 patients. Leukemia. 1999; 13: 150–154.
7. Axelrad AA, Eskinazi D, Correa PN, Amato D. Hypersensitivity of circulating progenitor cells
to megakaryocyte growth and development factor (PEG-rHU MGDF) in essential thrombocythaemia.
Blood. 2000; 96: 3310–3321.
8. Kawasaki H, Nakano T, Kohdera U, Kobayashi Y. Hypersenitivity of megakaryocyte progenitors to thrombopoietin in essential thrombocythaemia. Am J Haematol. 2001; 68: 194–197.
9. Schafer AI. Molecular basis of the diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential
thrombocythemia.Blood. 2006; 107: 4214–4222.
10. Ding J, Komatsu H, Wakita A et al. Familial essential thrombocythaemia associated with a
dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. Blood. 2004; 103: 4198–4200.
11. Werning G, Mercher T, Okabe R, Levine RL, Benjamin Lee H, Gilliland DG. Expression of Jak
2 V617F causes a polycythaemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow
transplant model. Blood. 2006; 107: 4274–4281.
12. Firmbach-Kraft I, Byers M, Shows T, Dalla-Favera R, Krolewski JJ. Tyk2, prototype of a novel
class of non-receptor tyrosine kinase genes. Oncogene. 1990; 5: 1329–1336.
13. Witthuhn B, Quelle FW, Silvennoinen O et al. Jak2 associates with erythropoietin receptor and
is tyrosine phosphorylated ans activated following EPO stimulation. Cell. 1993; 74: 227–236.
14. Parganas E, Wang D, Stravopodis D et al. Jak2 is essential signaling through a variety of cytokine receptors. Cell. 1998; 93: 385–395.
15. Vainchenker W, Constantinescu SN. A unique activating mutation in Jak2 (V617F) is at the origin of polycythaemia vera and allows a new classification of myeloproliferative disease. Hematology.
2005; 195–200.
16. Levine RL, Wadleigh M, Cools J et al. Activating mutation in the tyrosine kinase Jak2 in polycythaemia vera, essential thrombocythaemia and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell.
2005; 7: 387–397.
17. Feener EP, Rosario F, Dunn SL, Stanchera Z, Myers MGI. Tyrosine phosphorylation of Jak2 in
the JH2 domain inhibits cytokine signaling. Mol cell Biol. 2004; 24: 4968–4978.
18. James C, Ugo V, Le Couedic JP et al. A unique Jak2 mutation leading to constitutive signaling
causes polycythaemia vera. Nature. 2005; 434: 1144–1148.
19. Campbell PJ. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on Jak2 V617F mutation status: a prospective study. Lancet. 2005; 366: 1945–1953.
20. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005; 352: 1779–1790.
21. Szpurka H, Tiu R, Murugesan G et al. Refractory anemia with ringed sideroblasts associated
with marked thrombocytosis (RARS-T), another myeloproliferative condition charakcterized by
JAK2V617F mutation. Blood. 2006; 108: 2173–2181.
22. Mercher T, Wernig G, Moore S.A. et al. JAK2T875N is a novel activating mutatin that results in
myelpproliferative disease with features of megakaryoblastic leukemia in a murine bone marrow transplantation model. Blood. 2006; 108: 2770–2779.
194 J. DZIETCZENIA, K. KULICZKOWSKI
23. Samuelsson J, Mutschler M, Birgegard G, Gram-Hansen P, Bjırkholm M, Pahl HL. Limited
effects on JAK2 mutational status after pegylated interferon α-2b therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Haematologica 2006; 91: 1281–1282.
Praca wpłynęła do Redakcji 19.12.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 12.03.2007 r.
Adres do korespondencji:
Justyna Dzietczenia
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM
50-367 Wrocław
ul. Pasteura 4
tel/fax: (0-71) 784 2576