08 Jak to jest z beta2-agonistami (LABA).indd

T E R A P I A
Jak to jest z
ß2-agonistami (LABA)?
What is about ß2-agonists (LABA)?
S U M M A R Y
Prof. dr hab. n. med.
Wacław Droszcz
Rada Naukowa Instytutu
Gruźlicy i Chorób Płuc
The last communications concerning long-lasting ß-agonists (LABA) have been discussed.
A critical approach to the SMART study including the design of the study as well as the interpretations the results
which may be not reliable was underlined. Genetic influence concerning diminished or lack of LABA actions in limited
number of patients has been mentioned.
The author appeals for not resigning of LABA usage because at the present time such resignation has no proven
scientific base.
...............................
Omówiono ostatnie doniesienia dotyczące działań niepożądanych długo działających ß 2-agonistów – LABA. Odniesiono się krytycznie do badania SMART w odniesieniu do samego planu
jak i budzących wątpliwości wyników. Podkreślono możliwość genetycznie uwarunkowanego
upośledzenia lub braku oddziaływania na LABA u nielicznej grupy chorych. Zaapelowano o nie
rezygnowanie ze stosowania LABA, ponieważ na obecnym etapie wiedzy byłoby to działanie
pochopne.
W
latach 80-tych ub. stulecia prowadzono równolegle intensywne badania nad ß2-agonistami
o przedłużonym działaniu w Wielkiej Brytanii
(Allen & Hunburgs) i Szwajcarii (Sandoz), stąd następnie
przeniesiono je do Szwecji (Astra).
Na początku lat 90-tych salmeterol (Glaxo-Wellcome)
(1), a następnie formoterol (Astra) (2) zostały wprowadzone
na rynek farmaceutyczny początkowo w Europie, a następnie w USA (3, 4). Leki tego typu stosowano w astmie dorosłych (5), dzieci (6) oraz w POChP (7).
Do długo działających ß2-agonistów (LABA) zaliczamy salmeterol, formoterol. klenbuterol i bambuterol. Z tych 4 preparatów określoną wartość posiadają
wziewne pierwsze dwa.
Próby stosowania formoterolu doustnie nie powiodły
się, bambuterol jest mało popularny i można go stosować
doustnie u osób nie tolerujących leków podanych wziewnie. Klenbuterol okazał się lekiem posiadającym działanie
anabolizujące i jest stosowany czasem w kulturystyce oraz
w niedowładach i zanikach mięśniowych (8).
Słowa kluczowe:
terapia astmy, LABA,
receptor ß2
Key words:
asthma , LABA,
ß2 receptor.
8
ALERGIA 3/2006
Salmeterol i formoterol
Salmeterol jest częściowym agonistą receptora ß2-adrenergicznego, osiągającym maksimum działania po około
60 min (9), podczas gdy formoterol będąc całkowitym agonistą tego receptora szczyt działania uzyskuje już po 5 min.
(10). Obydwa leki wykazują długotrwałe działanie (około 12
godz.), przy czym niektóre prace sugerują dłuższe działanie
salmeterolu (11).
Walka o rynki zbytu dla obu wspomnianych leków prowadziła do publikacji wielu prac wykazujących większą skuteczność jednego lub drugiego.
Zdaniem autora artykułu, rozumując logicznie jest miejsce dla obu leków u tego samego chorego, jeżeli pamięta
się o szybkości jego działania i stopnia pobudzenia po jego
zażyciu.
Chory z astmą nawet stosując LABA może mieć objawy duszności (lub niewyczuwalny spadek FEV1) nad ranem.
Wówczas logiczne wydaje się zlecenie mu formoterolu.
Można uniknąć pewnego stopnia pobudzenia psychicznego mogącego utrudniać zasypianie, jeżeli przed zgaszeniem światła zaleci się choremu zastosowanie salmeterolu.
Na korzyść formoterolu może wpływać taka sytuacja, w której skoro chory nie ma do dyspozycji salbutamolu może bezpiecznie zastosować formoterol, podczas gdy salmeterol nie
może być tu użyty.
Należy jednak przyjąć jako zasadę, że chory mając możliwość porównania sam wybiera lek i nie należy mu w tym
przeszkadzać.
Tachifilaksja na LABA
Dysponujemy obszerną i sprzeczną literaturą dotyczącą
tachyfilaksji na LABA i cytowanie różnych prac na ,tak” (12)
czy ,,nie” (13) nie jest tu uzasadnione, ponieważ rozkład ich
jest mniej więcej podobny.
T E R A P I A
Polimorfizm genowy ß2-receptora
Możliwość nieprawidłowego oddziaływania chorych
na astmę w wyniku defektu receptora ß-adrenergicznego
była już sugerowana przez A. Szentivanyi’ego w r. 1968 (14).
Genetyka astmy była jeszcze wówczas w powijakach, ale
w ostatnich latach dokonano w tym zakresie sporego postępu.
Otóż okazało się, że receptor ß2-adrenergiczny może
występować homozygotycznie w 2 postaciach w kodonie
16 z dwoma cząstkami glicyny (B16 – Gly, Gly) lub argininy
(B16 – Arg, Arg).
Wykazano, że osoby (a jest ich w populacji około
80%) charakteryzujące się wzorem B16 – Gly, Gly, oddziaływują na ß2-agonistów niezbyt dynamicznie w próbie
rozkurczowej, ale stopień bronchodilacji nie ulega zmianie po wielu miesiącach leczenia, podczas gdy osobnicy
z B16 – Arg, Arg (jest ich około 20%), na próbę rozkurczową reagujący bardzo dodatnio, ale po 18 tygodniach
leczenia uzyskiwali wartości FEV1 gorsze niż przed leczeniem (15), oraz że ten typ oddziaływania nie zależy od
tego czy chory stosuje czy też nie wziewne glikokortykosteroidy – WGKS (16).
Badanie to podważa pogląd, że równoczesne stosowanie LABA i WGKS przeciwdziała tachyfilaksji na ß2-agonistów.
Są to badania na małych grupach chorych.
Jeżeli tego typu badania potwierdzą się na dużym
materiale, to wówczas powstanie problem co zrobić
z owymi 20% chorych źle oddziaływujących na LABA:
•
zwiększyć dawkę?
•
dodać inny lek?
•
zwiększyć WGKS?
Nie mamy prawa dowolnie zwiększać LABA, jest to pole
do badań, które powinny być wykonane. Rozsądne wydaje się dodanie innego leku (cholinolityku, antyleukotrienu) lub zwiększeniu dawki WGKS, bez odstawiania LABA.
Odstawienie może spowodować fenomen odbicia (reboud
phenomenon) pogarszający wybitnie sytuację zdrowotną
chorego na astmę.
Tak to na razie wygląda, ale szersze badania mogą
to zmienić. Z tych badań należy wyciągnąć następujące
wnioski: nie wszyscy chorzy muszą pozytywnie reagować
na LABA. U części z nich może rozwinąć się tachyfilaksja,
czyli tolerancja na zastosowaną dawkę.
Jak to rozpoznać? Bardzo duże znaczenie ma
ocena wstępnej próby rozkurczowej i regularne
pomiary PEF lub FEV1. Bardzo dodatnia próba
rozkurczowa i obserwowany spadek PEF lub
FEV1 w długotrwałej obserwacji może sugerować, że mamy do czynienia z osobą o genotypie
B16 – Arg Arg.
Jestem jednak przekonany że już niedługo powstanie
realna możliwość oceny polimorfizmu genów odgrywających rolę w astmie i leczenie trzeba będzie w jakimś sensie
do tego dopasować.
Jak kształtuje się obecnie ocena LABA w astmie
i POChP?
W podsumowaniu należy stwierdzić, że do roku 2005
ukazało się setki prac oceniających LABA pozytywnie,
z których należy wysnuć następujące wnioski:
1. LABA są to leki rozkurczowe pierwszego rzutu w przewlekłym leczeniu astmy, jak i POChP, zarówno u dorosłych, jak i dzieci.
2. LABA powinny być stosowane zawsze równocześnie
z WGKS.
3. Dodanie LABA do WGKS pozwala zmniejszyć dawki
tych ostatnich.
4. Stosowanie LABA jest bezpieczne, nie jest związane
z większą częstością zaostrzeń, hospitalizacji i wezwań
pogotowia (praca Lanes’a i wsp. obejmująca badania 61 000 chorych na astmę w USA, z których 2708
stosowało salmeterol – 5), to samo potwierdziło się
w badaniach w Wielkiej Brytanii oraz opinii ekspertów
w USA (4).
W wielu pracach wykazano, że wspomniane wyżej zdarzenia, wręcz przeciwnie, nie tylko nie występują częściej, ale
zdecydowanie rzadziej.
Wydawało się więc, że rola LABA jest ugruntowana,
zarówno w astmie jak i POChP, ale spokój chorych i lekarzy
zburzyło badanie o akronimie SMART – 17 (smart po angielsku to bystry, inteligentny) i decyzja US Drug and Food
Administration (FDA – 18), co postaram się szerzej rozwinąć.
Zamieszanie wokół roli LABA po wydaniu opinii
przez FDA
Istniejąca w USA od 100 lat FDA reguluje wprowadzanie na rynek leków, żywości i kosmetyków oraz ostrzega
o istotnych zjawiskach niekorzystnych, niektórych leków już
zarejestrowanych (,,black box” warning - ,,czarna skrzynka” na ulotce) lub wręcz zaleca wycofanie niektórych leków
z rynku. Jest to potężna i wpływowa organizacja, z której opinią muszą się liczyć lekarze w USA i która może mieć niebagatelny wpływ również poza granicami swego kraju.
Ażeby to zrozumieć należy prześledzić jak do tego
doszło.
Badanie SMART zaplanowano u 60 000 obywateli USA
chorych na astmę (17), a musiano je przerwać po ocenie
26 255 chorych, ponieważ w grupie salmeterolu (około 50%
całości) wystąpiło 13 zgonów, a w grupie placebo 3, uznano
że w grupie salmeterolu wystąpiło małe, ale statystycznie
większe ryzyko zgonu niż w grupie placebo.
Badanie SMART było dziwnie zaplanowane, a mimo
to FDA umieściło LABA (w tym także formoterol) w tzw. czarnej skrzynce. Badanie SMART zaplanowano w następujący
sposób: rekrutowany chory na astmę otrzymywał 7 opa3/2006 ALERGIA
9
T E R A P I A
kowań salmeterolu (było to jedyne spotkanie z lekarzem),
następnie był zobowiązany do comiesięcznego kontaktu
telefonicznego z osobą prowadzącą badanie, która po 7
miesiącach oceniała końcowy jego wynik. Salmeterol był
dodawany do dotychczasowego leczenia, 50% chorych
stosowało WGKS a 10% nie miało nawet inhalatora z salbutamolem.
W badanej kohorcie było 71% chorych pochodzenia
kaukaskiego, 18% afro-amerykańskiego, pozostali hiszpańskiego i innego. Mogą budzić zdziwienie identyczne liczby
w grupie placebo i salmeterolu, płeć, wiek, PEF, średni czas
choroby, a jeszcze bardziej równe liczby osób, które zakończyły badanie i które je przerwały. To budzi podejrzenie co
do rzetelności tych badań. Niestety w masowych, ilość często przeważa nad jakością.
W całej grupie, której zlecono stosowanie salmeterolu,
ryzyko zgonów z powodu astmy było 4-krotnie większe, ale
mimo, że rasa afro-amerykańska stanowiła 18% chorych,
liczba zgonów w grupie salmeterolu przeważała nad rasą
kaukaską (7 do 6) a wiadomo, że genotyp B16 – Arg, Arg
występuje w tej ostatniej grupie częściej, a poza tym określone warunki edukacyjne i materialne determinują przebieg
ich astmy.
W badaniu SMART odnotowano również częściej
zaostrzenia i hospitalizacje w grupie salmeterolu.
Badanie SMART jest sprzeczne z licznymi badaniami
wysoko oceniającymi LABA, a mimo tego FDA na zebraniu
13 czerwca 2005 r. (18) umieściła LABA w tzw. czarnej skrzynce. Wywołało to lawinę komentarzy na ogół nie sprzyjającej
temu stanowisku (między innymi 19, 20), jednak większość
ekspertów na razie woli się nie wypowiadać na ten temat.
Ostatnio (czerwiec 2006) ukazała się metaanaliza
na temat LABA grupy specjalizującej się w metaanalizach
na różne tematy (S. Salpeter i wsp. – 21). Z ponad 500
artykułów zakwalifikowano 19 obejmujące randomizowane,
kontrolowane placebo badania obejmujące 33 826 chorych
leczonych LABA średnio przez 6 miesięcy, wśród których
53,9% stosowało WGKS, podobny odsetek tego typu leczenia odnotowano dla grupy placebo, 17 z tych badań było
sponsorowane przez firmy farmaceutyczne. Odnotowano
zwiększone ryzyko zaostrzeń, hospitalizacji i stanów astmatycznych w grupie LABA, niezależnie, czy chorzy stosowali
salmeterol czy formoterol. Stany zagrożenia (2 x częściej)
i zgony z powodu astmy (4 x częściej) wyliczyli z badania SMART, bo nie mogli się oprzeć o wyniki innych prac.
Analizując grupy stosujące lub nie WGKS ustalili, że ryzyko
zgonu w stosunku do grupy placebo w grupie LABA jednak
było dwukrotnie większe.
Udało mi się zgromadzić 11 z 19 prac opracowywanych
przez grupę Salpetera (pozostałe były umieszczone w biuletynach FDA, do których nie miałem dostępu) i stwierdziłem, że wszystkie z tych prac w zasadzie pozytywnie oceniło
LABA, a autorzy tej metaanalizy w głównej mierze oparli się
o badanie SMART, a w związku z tym ta metaanaliza budzi
zastrzeżenia.
W Polsce LABA są cenionym preparatem niezależnie
od firmy, która je produkuje. Dodatkowe informacje czytelnik
może uzyskać w publikacjach R. Chazan (22) i W. Pierzchały
(23).
Jak można podsumować ostatnie kontrowersje
dotyczące udziału LABA w leczeniu astmy i POChP?
1. Korzystne jest łączenie LABA WGKS jeżeli leczenie
tymi ostatnimi jest niewystarczające.
2. Nie stosujemy LABA ,,samotnie”, zawsze z WGKS.
3. Może się zdarzyć, że leczeniem LABA nie uzyskamy
dobrego wyniku (genetyka), wówczas musimy zmodyfikować leczenie dodając inne leki (teofilinę, antycholinergiki, antyleukotrieny).
4. Nie ma żadnego dowodu na to, że LABA szkodzą,
być może u pewnej grupy chorych (genetyka) działają słabiej lub wcale.
5. Wydaje się, że w w.w. grupie chorych WGKS nie gwarantują powstrzymania tachifilaksji na ß2-agonistów.
6. Na danym etapie wiedzy nie ma żadnych przesłanek
na powstrzymywanie się w stosowaniu LABA.

Piśmiennictwo
1. Bradshaw J., R.T. Brittain, R.A. Coleman et al. The design of salmeterol a long acting selective β-adrenoceptor agonist, Br. J. Pharmacol., 1987, 92, 590P. 2.
Löfdahl C., N. Sredmyr. Formoterol fumarate, a new ß2-adrenoceptor agonist: acute studies of selectivity and duration of effect after inhaled and oral administration, Allergy 1989, 44, 26 4-71. 3. Weinberger M. Salmeterol for the treatment of asthma (editional) Ann. Allergy Clin. Immunol., 1995, 75,. 209-211. 4. AAAAI
Committee o Drugs Safety and appropriate use of salmeterol in the treatment of asthma, J. Allergy Clin. Immunol., 1996, 98, 475-471. 5. Lanes S.F., L. Lee, C.E.
Wentworth. Risk of emergency care, hospitalization and ICU stays for acute asthma among recipiens of salmeterol, Am. j. Resp. Crit. Care Med. 1998, 158,
857-861. 6. Verberne A. C. Wim , F. Creyto et al. Airway responsive ness after a single dose of salmeterol and during four month of treatment in children with
asthma, J. Allergy, Clin. Immunol., 1966, 97, 938-946. 7. Cazzola M., M.G. Matera, G. Santagelo et al. Salmeterol and formoterol in partially reversible severe
chronic obstructive pulmonary disease. Resp. Med. 1995, 89, 357-362. 8. Flossdorf W., E. Gibels, W. Haupt, E. Hoch. Klenbuterol w zanikach mięśniowych
i niedowładach różnego pochodzenia, Münch. Med. Wochsch., 1998, 12, 29-30 (edycja polska). 9. Brogden R.N., D. Faulds. Salmeterol xinafoate. A review of its
pharmacological properties and therapeutic potential in reversible obstructive airways disease, Drugs, 42, 895-912. 10. Bartow R.A., R.N. Brogden. Formoterol.
An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma, Drugs, 1998, 55, 303-322. 11. Lötvall J. Pharmocological
similarities and differences between β2-agonists, Resp. Med. 2000, 95, Supl. S7-S11. 12. Haney S., R. Hancox. Rapid onset of tolerance to beta-agonists bronchodilation, Resp. Med. 2005, 99, 566-571. 13. Svedmyr N.: β2-adrenoceptor-agonists – potential problems: development of tachyphylaxis, Monaldi Arch. Chest.
Med. 1993, 48, 254-261. 14. Szetyvanyi A.,: The beta adrenergic theory of atopic abnormality in bronchial asthma, J. Allergy 1968, 42, 203-232. 15. Israel E., J.M.
Drazen, S.H. Ligge et al. The effect of polymorphism of .: β2-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma, Am. J. Resp. Crit. Care
Med. 2000, 162, 75-80. 16. Wechsler M., E. Lehman, S. Lazarus et al. β2-adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol, Am. J. Resp. Crit, Care
Med. 2006, 173, 519-526. 17. Nelson H., S. Weiss, E. Bleeker et al. The salmeterol multicenter asthma research trial. A comparison of usual pharmocotherapy
plus salmeterol, Chest, 129, 15-28. 18. US Food and Drug Administration. Provided for meeting of Pulmonary – Allergy Drugs Advisory Committee. Araiable
at http:/www.fd.a.gov/ohrms/dockets/ac./05briefing/. 19. Droszcz W. Długo działające β2-mimetyki w leczeniu astmy – nie wylać dziecka z kąpielą, Med. Prakt.
2006, Nr 4, 5-6 (przedruk). 20. O’Byrne P., Ädelroth. β2 Déjŕ vu, Chest, 2006, 129, 3-4. 21. S. Salpeter, N. Buckley, T. Ormiston, E. Salpeter. Meta-analysis: Effect
of long acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma related deaths, Am. Inf. Med. 2006, 144, 904-912. 22. Chazan R. β2-mimetyki – Czy
mogą być niebezpieczne? Alergia, Astma, Immunologia, 2006, 11, Supl.. 1, 85-88. 23. Pierzchała W., A. Osławska-Dzierżęga: Dlaczego ß2-mimetyki są lekami
najlepiej postrzeganymi przez chorych na astmę? Astma, Alergia, Immunol. 2006, 11, Supl. 1.
10
ALERGIA 3/2006