Pdf version
Transkrypt
Pdf version
Artykuł Redakcyjny Czy długo działające β2‑mimetyki są bezpieczne w leczeniu astmy? Stephen T. Holgate Immunopharmacology, Infection, Inflammation and Repair Division, School of Medicine, University of Southampton, Southampton, Wielka Brytania Adres do korespondencji: Stephen T. Holgate, MD DSc, IIR Division, Mail Point 810, Level F, South Block, School of Medicine, Southampton General Hospital, Southampton, SO16 6YD, UK, tel.: +44-2380-796960, fax: +44-2380-701771, e‑mail: [email protected] Praca wpłynęła: 02.07.2008. Przyjęta do druku: 04.07.2008. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (9): 460-461 Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 Od czasu epidemii zgonów chorych na astmę, wiązanej z wziewnym stosowaniem izoprenaliny w dużych dawkach (w Wielkiej Brytanii, Australii i Nowej Zelandii w latach 70.), a także ze stosowa‑ niem fenoterolu (w Nowej Zelandii w latach 90.) – ciągle utrzymują się wątpliwości co do bezpieczeń‑ stwa stosowania tej grupy leków w celu znosze‑ nia objawów astmy.1 Zgonów tych nie można było wyjaśnić żadnym konkretnym mechanizmem, ale podejrzewano toksyczne działanie gazów nośni‑ kowych na serce, brak wybiórczości w stosunku do receptorów sercowych, nadmierne poleganie na krótko działających β2‑mimetykach w lecze‑ niu przewlekłym oraz oporność oskrzeli na dzia‑ łanie bronchodylatacyjne. Odkrycie, że astma jest chorobą zapalną, doprowadziło do regularnego stosowania glikokortykosteroidów wziewnych (GKSw) jako leków kontrolujących astmę, z sil‑ nym zaleceniem stosowania krótko działających β2‑mimetyków tylko doraźnie w celu zniesienia pojawiających się objawów. Wprowadzenie dłu‑ go działających β2‑mimetyków wziewnych (long ‑acting β2 agonists – LABA) zrodziło trudny dyle‑ mat: z jednej strony powodowały one długotrwa‑ łe rozszerzenie oskrzeli, z drugiej zaś – stosowane w monoterapii mogły maskować zaostrzenie ast‑ my i w ten sposób narażać chorego na tragiczne skutki.2 Chociaż doceniono wartość LABA wśród leków przeciwastmatycznych, to w wytycznych postępowania w astmie podkreślano, że leki te na‑ leży stosować wyłącznie w połączeniu z GKSw – w osobnych inhalatorach lub z jednego inhalato‑ ra.3 Takie postępowanie poleca się obecnie jako leczenie pierwszego wyboru w astmie umiarko‑ wanej lub ciężkiej, a także gdy zachodzi potrzeba „oszczędzania kortykosteroidów”.4 Chociaż wyka‑ zano, że LABA wzmacniają przeciwzapalne dzia‑ łanie GKSw5 , to znaczenie kliniczne tej obserwa‑ cji pozostaje kontrowersyjne. W takim kontekście rozwoju opcji terapeutycz‑ nych ukazały się wyniki badania Salmeterol Multi center Asthma Research Trial (SMART), w którym w populacji 26 000 chorych na astmę stwierdzono zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy i po‑ ważnych incydentów związanych z astmą u cho‑ rych przyjmujących salmeterol, zwłaszcza w mo‑ noterapii i wśród Afroamerykanów.6 Później uka‑ zała się metaanaliza badań oceniających bezpie‑ czeństwo stosowania leków po ich wprowadze‑ niu na rynek, dotycząca zarówno salmeterolu, jak i formoterolu (większość z nich objęła cho‑ rych uczestniczących w badaniu SMART), któ‑ ra wzmocniła obawy, że ta grupa leków zwiększa umieralność, zwłaszcza gdy stosuje się je w mo‑ noterapii.7 Chociaż badanie kliniczno‑kontrolne przyczyn 532 zgonów chorych na astmę nie wy‑ kazało, aby stosowanie LABA stanowiło czynnik ryzyka8 , to obawy dotyczące bezpieczeństwa sto‑ sowania tej grupy leków nie wygasły9 . Kluczowe pytanie wynikające z tych badań brzmi: czy LABA stosowane łącznie z GKSw zwiększają ryzyko ciężkich incydentów związa‑ nych z zaostrzeniami astmy i ryzyko zgonu?10 Aby odpowiedzieć na to pytanie, Bateman i wsp. do‑ konali przeglądu wszystkich badań zarejestrowa‑ nych w bazie danych GSK Clinical Trials Registry do września 2007 roku, w których porównywa‑ no stosowanie salmeterolu wraz z GKSw ze sto‑ sowaniem samych GKSw.11 W szczegółowej ana‑ lizie 66 zakwalifikowanych badań, obejmujących łącznie prawie 21 000 chorych, po połowie przy‑ dzielonych do tych opcji leczenia, nie stwierdzono różnic w częstości hospitalizacji i zgonów związa‑ nych z astmą oraz ciężkich zaostrzeń wymagają‑ cych kortykoterapii ogólnoustrojowej. Z pewno‑ ścią dane, jakich dostarcza ta analiza o dużej mocy statystycznej, uwzględniające badania opubliko‑ wane i niepublikowane, są uspokajające. Bez odpowiedzi pozostaje jednak trudne pyta‑ nie, skąd się wzięło statystycznie istotne zwięk‑ szenie liczby zgonów w badaniu SMART i w me‑ taanalizie Salpetera. Najprawdopodobniej jest to wynik większej liczby zgonów wśród chorych nieotrzymujących GKSw równocześnie z LABA i maskowania nasilającego się zapalenia w drogach oddechowych. Chorzy uczestniczący w badaniach ARTYKUŁ REDAKCYJNY Czy długo działające β2‑mimetyki są bezpieczne w leczeniu astmy? 1 klinicznych mogą stanowić tylko niewielki odse‑ tek (4%) wszystkich chorych12 , dlatego powsta‑ je pytanie, czy wyniki uzyskane podczas oceny skuteczności leków w warunkach badań klinicz‑ nych sponsorowanych przez firmę farmaceutycz‑ ną są naprawdę reprezentatywne dla ogółu cho‑ rych? Inne możliwe wyjaśnienia obejmują uwa‑ runkowania farmakogenetyczne – polimorfizm receptora adrenergicznego β2, który, jak wyka‑ zano, wiąże się z cięższą postacią astmy i gorszą odpowiedzią na leki rozszerzające oskrzela13 ; nie‑ które jego formy są częstsze u Afroamerykanów14 . W szczegółowych badaniach nad związkiem poli‑ morfizmu receptora β2 ze skutecznością salmete‑ rolu uzyskano sprzeczne wyniki.15,16 Chociaż obawy o długoterminowe bezpieczeń‑ stwo stosowania LABA w astmie nie zostały cał‑ kowicie rozwiane17, to badanie Batemana wska‑ zywałoby, że ich stosowanie razem z kortykoste‑ roidami można uważać za bezpieczne, natomiast pod żadnym pozorem nie można stosować LABA w monoterapii astmy u dorosłych ani u dzieci. 16 Bleecker ER, Postma DS, Lawrance RM, et al. Effect of ADRB2 poly‑ morphisms on response to longacting beta2‑agonist therapy: a pharmacoge‑ netic analysis of two randomised studies. Lancet. 2007; 370: 2118-2125. 17 Lipworth BJ. Long‑acting beta2‑adrenoceptor agonists: a smart choice for asthma? Trends Pharmacol Sci. 2007; 28: 257-262. PIŚMIENNICTWO 1 Beasley R, Pearce N, Crane J, Burgess C. Beta‑agonists: what is the ev‑ idence that their use increases the risk of asthma morbidity and mortality? J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S18‑S30. 2 Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al.; Asthma Clinical Research Network for the National Heart, Lung, and Blood Institute. Long‑acting be‑ ta2‑agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 285: 2583-2593. 3 Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al.; GOAL Investigators Group. Can guideline‑defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 836-844. 4 Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma man‑ agement and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J. 2008; 31: 143-178 5 Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long‑acting beta2‑agonists and corticosteroids. Eur Respir J. 2002; 19: 182-191. 6 Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al.; SMART Study Group. The Sal‑ meterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharma‑ cotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest. 2006; 129: 15-26. Erratum in: Chest. 2006; 129: 1393. 7 Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta‑analysis: ef‑ fect of long‑acting beta‑agonists on severe asthma exacerbations and asth‑ ma‑related deaths. Ann Intern Med. 2006;144: 904-912. 8 Anderson HR, Ayres JG, Sturdy PM, et al. Bronchodilator treatment and deaths from asthma: case‑control study. BMJ. 2005; 330: 117. 9 Martinez FD. Safety of long‑acting beta‑agonists – an urgent need to clear the air. N Engl J Med. 2005; 353: 2637-2639. 10 Walters EH, Gibson PG, Lasserson TJ, Walters JA. Long‑acting beta2 ‑agonists for chronic asthma in adults and children where background ther‑ apy contains varied or no inhaled corticosteroid. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 1: CD001385. 11 Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta‑analysis: Effects of Adding Salmeterol to Inhaled Corticosteroids on Serious Asthma‑Relat‑ ed Events. Ann Intern Med. 2008 Jun 3. [Epub ahead of print] 12 Travers J, Marsh S, Williams M, et al. External validity of randomised controlled trials in asthma: to whom do the results of the trials apply? Thorax. 2007; 62: 219-223. 13 Hall IP. Pharmacogenetics of asthma. Chest. 2006; 130: 1873-1878. 14 Xie HG, Stein CM, Kim RB, et al. Frequency of functionally important beta‑2 adrenoceptor polymorphisms varies markedly among African‑Amer‑ ican, Caucasian and Chinese individuals. Pharmacogenetics. 1999; 9: 511-516. Erratum in: Pharmacogenetics. 2001; 11: 185. 15 Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. Beta‑adrenergic re‑ ceptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 519-526. 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (9)