docModyFikacje proteoglikanów chrząstki stawowej w procesie
download 
Reklamacja Transkrypt
ModyFikacje proteoglikanów chrząstki stawowej w procesie
&ARM0RZEGL.AUK COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. -ODYFIKACJEPROTEOGLIKANÌWCHRZSTKISTAWOWEJ WPROCESIESTARZENIASIÃUSTROJU RYZYKOWYSTPIENIAOSTEOARTROZY 393!$/!WLECZENIUCHOROBYZWYRODNIENIOWEJSTAWÌW !GERELATEDCHANGESINARTICULARCARTILAGEPROTEOGLYCANSASARISK FACTOROFOSTEOARTHRITIS393!$/!INTREATMENTOFOSTEOARTHRITIS !NNA3ZEREMETA+RYSTYNA/LCZYK +ATEDRAI:AKAD#HEMII+LINICZNEJI$IAGNOSTYKI,ABORATORYJNEJ 7YDZIA&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJ gLSKI5NIWERSYTET-EDYCZNYW+ATOWICACH Streszczenie Budowa i funkcja tkanki chrzęstnej mają kluczowe znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania narządu ruchu. Wraz z wiekiem chrząstka stawowa podlega licznym zmianom destrukcyjnym, co zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zwyrodnieniowej stawów. Proces fizjologicznego starzenia charakteryzuje się szeregiem zmian molekularnych i funkcjonalnych, zachodzących zarówno w komórkach, jak i w macierzy pozakomórkowej (ECM). Ta ostatnia, tworząc zrąb dla komórek, stabilizuje strukturę chrząstki, zapewnia jej spoistość i wytrzymałość mechaniczną oraz uczestniczy w procesach różnicowania, proliferacji i migracji komórek. Stan dynamicznej równowagi między tworzeniem i rozpadem komponentów macierzy chrzęstnej umożliwia jej prawidłowe funkcjonowanie. W procesie starzenia dochodzi do zaburzenia tej równowagi, wynikającego m. in. z ilościowych oraz jakościowych modyfikacji proteoglikanów (PG). Zmiany składu i struktury PG wynikają zarówno z zaburzonej biosyntezy tych makrocząsteczek, jak i postranslacyjnych ich modyfikacji. Reakcje glikacji, degradacja z udziałem metaloproteinaz macierzowych czy reaktywnych form tlenu – to najważniejsze z potranslacyjnych modyfikacji, którym podlegają wspomniane związki. Procesu zwyrodnieniowego stawów nie można zatrzymać, można jedynie spowolnić postęp choroby. Szczególne miejsce wśród leków modyfikujących przebieg choroby zwyrodnieniowej stawów zajmują leki, tzw. wolno działające – SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs For Osteoarthritis), których działanie nakierowane jest na wzmaganie odnowy chrząstki stawowej, w tym syntezy proteoglikanów, zaś ich stosowanie jest dobrze tolerowane przez organizm. Summary The structure and function of articular cartilage is critical to normal human movement system function. Articular cartilage undergoes age-related changes that increase the risk of osteoarthritis. Physiological aging includes molecular and functional changes both in cells and in extracellular matrix (ECM). The latter one provides the structural framework for cell differentiation, proliferation and migration as well as coherence and mechanical strength of articular cartilage. A dynamic balance between synthesis and degradation of articular matrix components determines ECM physiological functions. Age-related disturbances of the mentioned balance are connected, among others, with the quantitative and qualitative changes of proteoglycans (PG). Alterations in PG biosynthesis as well as their postsynthetic modifications result in changes in macromolecules composition and structure. Glycation, degradation by matrix metalloproteinases or reactive oxygen species – are the most important of postsynthetic modifications. The degenerative process within articular cartilage cannot be stopped but the progression of the disease may be slow down. Symptomatic Slow Acting Drugs For Osteoarthritis (SYSADOA) plays a special role among the known disease modifying drugs. SYSADOA treatment causes increase in articular cartilage regeneration including proteoglycans synthesis and is well tolerated. Key words: proteoglycans, extracellular matrix, aging, articular cartilage, osteoarthritis, metalloproteinases, cytokines, reactive oxygen species, glycation, SYSADOA Słowa kluczowe: proteoglikany, macierz pozakomórkowa, starzenie, chrząstka stawowa, choroba zwyrodnieniowa stawów, metaloproteinazy, cytokiny, reaktywne formy tlenu, glikacja, SYSADOA &ARM0RZEGL.AUK Wykaz skrótów: ADAMTS – dezintegrynowa i metaloproteinazowa domena z modułem trombospondyny (a disintegrin and metalloproteinase domain, with thrombospondin type-1 motifs); AGE – późne produkty glikacji (advanced glycation end-products); ChZS – choroba zwyrodnieniowa stawów; COX2 – cyklooksygenza – 2; CS – siarczan chondroityny; ECM – macierz pozakomórkowa (extracellular matrix); GAG – glikozoaminoglikany (glycosoaminoglycans); HA – kwas hialuronowy (hyaluronic acid); IGF – insulinopodobny czynnik wzrostowy (insulin-like growth factor); IGFB – białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostowy (Insulin-like Growth Factor Binding Protein); IL – interleukina (interleukin); KS – siarczan keratanu; iNOS – indukowalna syntaza tlenku azotu; MMP – metaloproteinazy (metalloproteinases); NF-κB – jądrowy czynnik kappa B (nuclear factor kappa B); NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne; PG – proteoglikany (proteoglycans); PGE2 – prostaglandyna – 2; RAGE – receptory wiążące późne produkty glikacji (the receptor for advanced glycation end products); RFT – reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species); SLRP – małe proteoglikany bogate w reszty leucyny (small leucine-rich repeat proteoglycans); SYSADOA – wolno działające leki objawowe stosowane w leczeniu osteoartrozy (Symptomatic Slow Acting Drugs For Osteoarthritis); TGF – transformujący czynnik wzrostowy (transforming growth factor); TIMP – tkankowe inhibitory metaloproteinaz (tissue inhibitors of metalloproteinases); TNF – czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor). ' Ö Starzenie się jest nieuniknionym, złożonym i długotrwałym procesem fizjologicznym, charakteryzującym się stopniowym zmniejszaniem sprawności czynnościowej wszystkich tkanek i narządów, jak i obniżaniem wydajności mechanizmów adaptacyjnych ustroju do zmieniających się warunków środowiskowych [1 – 7]. Proces ten związany jest z powolnymi, nieodwracalnymi zmianami degeneracyjnymi, występującymi zarówno w komórkach zdolnych do podziału, jak i w komórkach, które nie mogą już się dzielić, bądź też w macierzy pozakomórkowej [7]. Zaburzenia metabolizmu proteoglikanów ECM leżą u podstaw fizjologicznego procesu starzenia, jak i wielu stanów chorobowych, w tym choroby zwyrodnieniowej stawów [8 – 14]. Z dotychczasowych badań wynika, iż w przebiegu fizjologicznego starzenia się ustroju, całkowita zawartość proteoglikanów chrząstki stawowej ulega redukcji [8 – 10, 13]. Obniżająca się wraz z wiekiem ilość wspomnianych związków w tkance chrzęstnej wydaje się, przynajmniej w części, być związana z zależną od wieku wydajnością procesów ich biosyntezy, jak i nasiloną pozakomórkową degradacją, katalizowaną endoglikozydazami, metaloproteinazami macierzowymi oraz – stymulowaną reaktywnymi formami tlenu [5, 6, 9, 13 – 19]. i®Ô p- -ª|ªChrząstka stawowa jest rodzajem tkanki łącznej o złożonej morfologii i architekturze, znacznej sprężystości i wytrzymałości mechanicznej, pozbawionej zarówno na- czyń krwionośnych, jak i limfatycznych. W obrębie stawu tworzy gładkie powierzchnie z łatwością przesuwające się względem siebie, dzięki obecności płynu stawowego. W skład chrząstki stawowej wchodzą chondrocyty i syntetyzowana przez nie macierz pozakomórkowa [18, 20 –23]. ECM jest wieloskładnikową, uporządkowaną i elastyczną strukturą o właściwościach żelu, zapewniającą integralność chrząstki oraz decydującą o jej właściwościach mechanicznych i immunologicznych [22, 24]. Związkami, które zapewniają unikalne właściwości ECM chrząstki są glikoproteiny – kolagenowe i niekolagenowe oraz kwas hialuronowy (HA) [18, 20 – 22]. Białka kolagenowe tworzą gęsto ułożone włókna, w strukturze których dominującym jest kolagen typu II [18, 20, 25]. Poza wymienionym, chrząstka zawiera także w mniejszych ilościach kolageny typu IX, XI, XII i XIV [18, 20 – 22]. W grupie glikoprotein niekolagenowych macierzy wyróżnia się m.in.: tenascynę, fibronektynę, chondronektynę, witronektynę, trombospondynę, matrylinę oraz heterogenną grupę glikoprotein obejmującą proteoglikany [20 – 22]. Schemat ECM przedstawiono na ryc.1. Macierz pozakomórkowa stanowi nie tylko statyczne rusztowanie dla elementów komórkowych, ale także rezerwuar licznych cytokin uczestniczących w procesach fizjologicznych, takich jak: migracja, adhezja, różnicowanie oraz wzajemne interakcje chondrocytów chrząstki [24]. Prawidłowe funkcjonowanie macierzy pozakomórkowej zależne jest od ciągłych przemian budujących ją komponentów. Stare, „bezużyteczne” makrocząsteczki są regularnie niszczone i usuwane z ECM, a ich miejsce zajmują nowo syntetyzowane. Zaburzenia równowagi między tworzeniem i rozpadem komponentów macierzy leżą u podstaw fizjologicznego COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. modulina, lumikan oraz proteoglikan-100 [18, 20, 22, 27]. Za biologiczne funkcje proteoglikanów chrząstki odpowiadają głównie ich glikozoaminoglikanowe składniki. Duża gęstość ujemnego ładunku elektrycznego GAG determinuje niezwykłe biologiczne funkcje tych makrocząsteczek. Poprzez interakcje glikozoaminoglikanów z wieloma typami cząsteczek, w tym – enzymami, cytokinami i ich receptorami, czynnikami transkrypcyjnymi, cząsteczkami adhezyjnymi i białkami strukturalnymi ECM – modulują one wiele procesów biochemicznych, obejmujących procesy różnicowania, adhezji Ryc. 1 Schemat struktury macierzy pozakomórkowej [wg 26 zmodyfikowano]. i migracji komórek [32, 33]. procesu starzenia się organizmu człowieka, jak i u podstaw Glikozoaminoglikany wpływielu stanów chorobowych, w tym choroby zwyrodnienio- wają ponadto na stopień uwodnienia, spoistość i elastyczwej stawów (ChZS) [5, 6, 11, 19]. ność macierzy pozakomórkowej chrząstki stawowej, nadając tym samym chrząstce odporność na odkształcenia pod Budowa i funkcje proteoglikanów chrząstkowych wpływem działania sił fizycznych [20 – 22]. Obecność zaś w omawianej tkance wielkocząsteczkowych agrekanowych W sieci włókien kolagenowych macierzy chrzęstnej agregatów zapewnia jej duże ciśnienie wewnętrzne i osmorozmieszczone są proteoglikany. Te makrocząsteczkowe larność, eliminując możliwość występowania obrzęków [23]. glikokoniugaty utworzone są z białka rdzeniowego, do któ- Zważywszy bogactwo fizjologicznych funkcji i właściwości rego wiązaniem O- lub N-glikozydowym przyłączony jest PG, nawet nieznaczne zmiany w metabolizmie tych związków jeden lub więcej liniowych, nierozgałęzionych siarczano- mogą prowadzić do zaburzenia struktury i funkcjonowania wanych glikozoaminoglikanów [18, 20, 27]. Specyficznymi tkanki chrzęstnej i w konsekwencji powodować przyspieszedla tkanki chrzęstnej glikozoaminoglikanami są chondro- nie tempa procesu jej starzenia się oraz rozwój wielu stanów ityno-4-siarczan (C-4-S), chondroityno-6-siarczan (C-6-S) patologicznych, w tym m.in. chorób degeneracyjnych. oraz siarczan keratanu (KS). Pierwsze dwa z wymienionych, C-4-S i C-6-S są polimerami jednostki disacharydo- |J¬]p-AoR| R|aqlp-y}ªAi®Ô p|k wej, zbudowanej z reszt kwasu D-glukuronowego i reszt ª¬Aiª®R7lRa¥ -®Ryl-lÖ¥ |o¥ N-acetylo-D-galaktozoamino-4-siarczanu lub N-acetylo-Dgalaktozoamino-6-siarczanu, zaś KS – jest polimerem jedChrząstka stawowa wykazuje ograniczone zdolności renostki disacharydowej, składającej się z reszt D-galaktozo- generacyjne i wraz z wiekiem ulega postępującej destruk6-siarczanu i reszt N-acetylo-glukozoamino-6-siarczanu cji, obejmującej strukturalną i biochemiczną reorganizację [20, 27]. macierzy pozakomórkowej, w tym włóknienie powierzchni Dominującym proteoglikanem chrząstki jest agrekan. chrząstki, zmniejszenie wytrzymałości tej tkanki na rozRdzeń białkowy omawianego PG zawiera – poza regiona- ciąganie oraz narastanie sztywności stawów [14, 15, 23]. mi wiążącymi łańcuchy GAG, także i domenę pozwalającą Zachodząca w przebiegu fizjologicznego procesu starzenia na niekowalencyjne wiązanie się z kwasem hialuronowym reorganizacja ECM chrząstki, polegająca na zaburzeniu [18, 22, 27 – 29]. Ten ostatni jest polimerem disachary- równowagi między syntezą i degradacją budujących ją cządu złożonego z kwasu D-glukuronowego i N-acetylo-D- steczek, może prowadzić m.in. do rozwoju choroby zwyglukozoaminy [30, 31]. Na każdą cząsteczkę HA może rodnieniowej stawów (osteoartrozy) [6, 8, 10, 12, 14, 19]. przypadać do 200 cząsteczek agrekanu, co tworzy agregat Uważa się, że czynnikami predysponującymi do wystąpieproteoglikanów o masie rzędu 500 000 kDa [20, 22, 29]. nia osteoartrozy są zaburzenia metabolizmu chondrocytów W stabilizacji wiązania między agrekanem a kwasem hia- oraz defekty strukturalne proteoglikanów współtworzących luronowym współuczestniczą także białka łączące, które macierz chrząstki [9, 13, 15, 16, 19]. wiążą zarówno rdzeń białkowy, jak i HA [20, 28, 29]. Obok W przebiegu procesu fizjologicznego starzenia występuagrekanów, w chrząstce stawowej występują także niewiel- ją zarówno zmiany ilościowe, jak i jakościowe proteoglikakie ilości proteoglikanów o małej masie cząsteczkowej, bo- nów macierzy chrzęstnej. W omawianej tkance stwierdzono gatych w reszty leucyny (SLRP), nie posiadające zdolności bowiem redukcję zawartości agrekanu i biglikanu, z jednowiązania HA. Do SLRP należą dekoryna, biglikan, fibro- czesnym – choć ilościowo nieznacznym – wzrostem zawar- &ARM0RZEGL.AUK tości dekoryny [8 – 10, 14 – 16, 28, 34 – 37]. Ostatecznie jednak łączna zawartość wszystkich PG chrząstki stawowej ulega postępującemu wraz z wiekiem obniżeniu [8 – 10, 13]. Opisane zmiany są wynikiem przebudowy samych glikozoaminoglikanów. W „starzejącej” się tkance chrzęstnej wykazano bowiem redukcję zawartości siarczanów chondroityny, z towarzyszącym wzrostem zawartości siarczanów keratanu i kwasu hialuronowego [8, 9, 30, 38 – 40]. Pomimo zwiększającej się wraz z wiekiem zawartości tego ostatniego, zdolność agrekanu do tworzenia dużych agregatów z HA ulega znacznemu obniżeniu [14, 30, 35, 36]. Zmianom tym towarzyszy wzrost stopnia siarczanowania CS oraz wydłużenie łańcuchów KS [13, 38 – 41]. Konsekwencją powyższych zmian jest przedwczesne zużycie i zwyrodnienie tkanki chrzęstnej prowadzące do upośledzenia czynności układu kostno-stawowego [11, 14, 19, 23]. Opisane zmiany składu i struktury PG chrząstki stawowej wynikają zarówno z zaburzeń biosyntezy tych makrocząsteczek, jak i postranslacyjnych ich modyfikacji, w tym enzymatycznej i nieenzymatycznej degradacji [5, 6, 9, 13, 14, 42]. Wykazano, iż w miarę postępu procesu starzenia się tkanki chrzęstnej maleje w niej liczba chondrocytów syntetyzujących proteoglikany, co uwarunkowane jest zahamowaniem zarówno różnicowania, jak i proliferacji tych komórek [10, 14, 16, 43, 44]. Wiadomo także, iż wraz z wiekiem zmniejsza się wrażliwość wspomnianych komórek na działanie cytokin anabolicznych, w tym insulinopodobnego czynnika wzrostowego – 1 (IGF-1) i transformującego czynnika wzrostowego (TGF-β), regulujących proces syntezy PG [10, 11, 13, 14, 18, 19, 23, 35]. „Starzejące się” chondrocyty syntetyzują zatem mniejsze ilości agrekanów i SLRP. Obniżająca się w przebiegu procesu starzenia zawartość proteoglikanów chrząstki stawowej związana jest także z nasilającą się wraz z wiekiem degradacją tych makrocząsteczek, przebiegającą z udziałem endopeptydaz – metaloproteinaz (MMP) i enzymów z grupy ADAMTS [10, 45, 46]. Nadekspresja MMP jest wynikiem zachwiania równowagi pomiędzy poziomem MMP i ich tkankowych inhibitorów (TIMP). W „starzejącej się” chrząstce stwierdzono bowiem nasiloną aktywność MMP-1, MMP-8 i MMP13, odpowiedzialnych za hydrolizę proteoglikanów chrząstkowych, z jednoczesnym obniżeniem zawartości TIMP-1 i TIMP-2 [20, 23, 45 – 47]. Aktywność enzymów z grupy ADAMTS, w tym ADAMTS-4 i ADAMTS-5 – uczestniczących w trawieniu białek rdzeniowych agrekanów – także ulega postępującemu wraz z wiekiem nasileniu [19, 20, 48]. Aktywność omówionych endopeptydaz nie ogranicza się wyłącznie do degradacji składników ECM. Enzymy te stymulują uwalnianie z komórek cytokin, zwiększając w ten sposób dostępność i aktywność tych cząsteczek [20]. Wzrasta wydzielanie przede wszystkim cytokin prozapalnych, w tym interleukin (IL) – IL-1 i IL-6 oraz czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) [19, 49 – 51]. IL-1 i TNF-α wykazują działanie synergistycznie, co potęguje ich efekt kataboliczny. Obie cytokiny z jednej strony stymulują chondrocyty do syntezy zwiększonej ilości metaloproteinaz macierzowych, z drugiej zaś – hamują wytwarzanie naturalnych inhibitorów tych endopeptydaz [19, 20, 49]. Ponadto, IL-1 i TNF-α hamują syntezę agrekanu chrząstki, co wynika z nasilonego przez te cytokiny wytwarzania białka wiążącego insulinopo- dobny czynnik wzrostowy-1 (IGFBP). IGFBP wychwytując IGF-1, zmniejsza jego wiązanie z właściwym receptorem chondrocytów, co tłumaczy zjawisko obniżonej odpowiedzi „starzejących się” chondrocytów na stymulację IGF-1 [18, 20, 49, 52, 53]. Oddziaływanie IL-1 i TNF-α przejawia się także wzrostem aktywności syntazy tlenku azotu (iNOS) w chondrocytach, co prowadzi do wzrostu poziomu tlenku azotu, który to indukuje proces apoptozy wspomnianych komórek, aktywność metaloproteinaz i prostaglandyn (PGE2), wzmagając tym samym degradację proteoglikanów macierzy [19, 20, 49, 54]. Efekt kataboliczny obserwuje się także w przypadku nadprodukcji wspomnianej wcześniej interleukiny-6, zwanej „cytokiną gerontologów” [49, 55]. IL-6 promuje procesy destrukcyjne chrząstki, zwiększając wytwarzanie MMP oraz hamując proliferację chondrocytów i syntezę agrekanu [19, 20, 49, 55]. Obniżająca się wraz z wiekiem zawartość proteoglikanów chrząstki stawowej wynika także z zaburzonej w procesie starzenia równowagi prooksydacyjno-antyoksydacyjnej ustroju. Wykazano bowiem, iż wraz z wiekiem dochodzi do nadmiernego wytwarzania reaktywnych form tlenu (RFT) oraz upośledzenia aktywności systemu antyoksydacyjnego, eliminującego te reaktywne cząsteczki [10, 56 – 60]. Jak wskazują wyniki badań naszego zespołu, postępujące wraz z wiekiem obniżanie „rezerwy” tiolowej krwi może być następstwem wolnorodnikowej peroksydacji białek, w tym białkowych fragmentów proteoglikanów [61]. Reakcje RFT z białkiem rdzeniowym PG prowadzą do modyfikacji reszt aminokwasowych oraz pęknięć łańcucha polipeptydowego białka rdzeniowego. Efektem tych ostatnich zmian są produkty fragmentacji PG, obejmujące glikozoaminoglikanowe łańcuchy związane z pozostałością białek rdzeniowych lub też – wolne GAG [56, 59, 60]. Same glikozoaminoglikany również podlegają degradacji z udziałem RFT. Zaznaczyć jednak należy, iż siarczanowane GAG, w odróżnieniu od hialuronianu, przejawiają większą oporność na działanie reaktywnych form tlenu [59, 60, 62, 63]. Obecność bowiem grup siarczanowych w łańcuchu glikozaminoglikanowym chroni GAG przed „atakiem” RFT [59, 60, 62]. Wykazano także, że ekspozycja roztworów kwasu hialuronowego – istotnego składnika mazi stawowej – na działanie RFT powoduje rozrywanie wiązań glikozydowych pomiędzy monomerami HA, prowadząc do zmniejszenia lepkości roztworów tego glikozoaminoglikanu, a tym samym – do utraty właściwości „smarowania” powierzchni stawowych [17, 31, 62, 63]. Powstałe po degradacji chrząstkowego, wielkocząsteczkowego HA fragmenty o mniejszej masie cząsteczkowej działają prozapalnie, m.in. poprzez aktywację jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NF-κB [64]. Czynnik ten pobudza transkrypcję wielu genów, m.in. cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, TNF-α), molekuł adhezyjnych, metaloproteinaz macierzowych, czy indukowalnej syntazy tlenku azotu [64, 65]. Zachodzące wraz z wiekiem modyfikacje proteoglikanów chrząstkowych są wynikiem nie tylko katabolicznego działania MMP i RFT, ale i nagromadzenia w chrząstce produktów późnej glikacji (AGE) [10, 66, 67]. Te ostatnie obniżają wrażliwość PG na proteolityczne działanie metaloproteinaz [68]. Pomimo wspomnianych skutków tworzenia AGE, i tak całkowita zawartość proteoglikanów macie- COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. rzy chrzęstnej ulega – proporcjonalnemu do wzrostu ilości AGE – obniżeniu [13, 67, 69]. Mechanizm oddziaływania AGE na komórki tkanki chrzęstnej nie został do końca poznany. Prawdopodobnie związanie AGE ze specyficznymi receptorami (RAGE) obecnymi w błonie komórkowej chondrocytów hamuje biosyntezę i wydzielanie proteoglikanów do macierzy pozakomórkowej chrząstki [10, 70]. Ponadto, interakcja AGE/RAGE stymuluje chondrocyty do wytwarzania i uwalniania cytokin prozapalnych, metaloproteinaz macierzowych (MMP-1, MMP-3 i MMP-13) a także PGE2 i reaktywnych form tlenu, odgrywających kluczową rolę w degradacji PG macierzy chrzęstnej [10, 54, 71, 72]. Podsumowujac, postępująca z wiekiem glikacja oraz proteolityczna i wolnorodnikowa degradacja proteoglikanów, jak również hamowna przez cytokiny prozapalne synteza tych makrocząsteczek przyczynia się do obniżenia zawartości PG w macierzy chrząstki stawowej. Należy także zaznaczyć, iż w „starzejącym się” ustroju aktywność mechanizmów naprawczych lub systemów degradujących uszkodzone cząsteczki ulega osłabieniu, prowadząc do kumulacji w tkankach zmienionych oksydacyjnie białek PG, jak i zmienionych łańcuchów heteropolisacharydowych. Gromadzenie się zmodyfikowanych cząsteczek w macierzy pozakomórkowej chrząstki stawowej upośledza jej właściwości i może przyspieszać rozwój chorób towarzyszących starzeniu, w tym osteoartozy. '|qy|J®l-t-oÔARqRpl|7o-ª|ªR X ) Proces zwyrodnieniowy jest jednym z elementów procesu fizjologicznego starzenia się ustroju, wynikającym zarówno z biologicznych, jak i mechanicznych zdarzeń, które prowadzą do przesunięcia równowagi metabolizmu chrząstki stawowej – chondrocytów i komponentów macierzy pozakomórkowej, w kierunku procesów katabolicznych. Wyrazem tego procesu są morfologiczne, biochemiczne a także molekularne modyfikacje komórek i ECM, prowadzące do rozmiękania, włókienkowatości i ścieńczenia chrząstki stawowej, a także do stwardnienia i sklerotyzacji tkanki kostnej oraz wytworzenia wyrośli kostnych, tzw. osteofitów. Ból stawowy, tkliwość, ograniczona ruchomość stawu, trzeszczenia oraz wtórne zmiany zapalne o różnym nasileniu, dominują w obrazie klinicznym choroby zwyrodnieniowej [73, 74]. Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) jest chorobą przewlekłą, postępującą w czasie niezależnie od leczenia, a powstałe w wyniku jej przebiegu zmiany zwyrodnieniowe nigdy nie ulegają regresji, stąd też podstawą terapii jest spowolnienie procesów destrukcyjnych w stawie i zapobieganie ich następstwom [73-77]. Liczne badania eksperymentalne i kliniczne dowodzą, że preparaty z grupy tzw. wolno działających leków – SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs For Osteoarthritis) przynajmniej w części korzystnie wpływają na spowolnienie procesu zwyrodnieniowego chrząstki, jak i czasowo zmniejszają objawy choroby, zaś ich stosowanie nie wiąże się z istotnymi działaniami ubocznymi [73, 74, 77]. Do wspomnianej grupy leków zaliczane są: siarczan glukozaminy, siarczan chondroityny, kwas hialuronowy, diacereina, niezmydlające się składniki olejów pochodzących z owoców awokado i soi w połączeniu z witaminą E określone nazwą piaskledina, oraz wyciągi z kłącza imbiru [73, 77]. Siarczan glukozoaminy, Siarczan chondroityny Siarczan glukozoaminy to pochodna naturalnego aminocukru – glukozoaminy, zaś siarczan chondroityny to długi, nierozgałęziony heteropolisacharyd. Jak wcześniej wspomniano, oba związki współtworzą proteoglikany macierzy pozakomórkowej chrząstki i płynu stawowego [20, 23, 74, 76 – 79]. Glukozoamina jest naturalnym składnikiem diety, występującym obficie w owocach morza (raki, krewetki, homary, kraby, małże). Należy jednak zaznaczyć, że przeciętna dieta zawiera niewielkie ilości tego aminocukru, dlatego też zaleca się stosowanie jej suplementów. Glukozoaminę, w przeciwieństwie do wielkocząsteczkowego siarczanu chondroityny, charakteryzuje duża biodostępność, bowiem aż 98% przyjętej doustnie substancji wchłania się z przewodu pokarmowego do krwi [23, 76]. W farmakoterapii, krystaliczną czystą glukozoaminę uzyskuje się z chityny i stosuje się w postaci proszku bądź wodnego roztworu w jednorazowej codziennej dawce doustnej 1500 mg [23, 73 – 77, 80]. Siarczan chondroityny otrzymywany jest z chrząstek stawowych zwierząt (np. chrząstek rekina) i dostępny jest w postaci kapsułek, stosowanych w dawkach 400 mg 3 razy dziennie [73, 77 – 79]. Z licznych badań klinicznych wynika, że stosowanie siarczanu glukozoaminy lub siarczanu chondroityny bądź też obu preparatów jednocześnie zmniejsza zarówno objawy choroby zwyrodnieniowej stawów, jak i stopień uszkodzenia chrząstki stawowej [23, 73 – 80]. Wiadomo, że glukozoamina i siarczan chonroityny korzystnie wpływają na przywrócenie równowagi między procesem syntezy i degradacji składowych ECM chrząstki, poprzez ich synergistyczne działanie anaboliczne i przeciwzapalne [75, 80]. Działanie anabolicznie obu omawianych substancji sprowadza się do stymulacji syntezy proteoglikanów macierzy oraz wzmacniania ekspresji genu agrekanu w chondrocytach chrząstki. Pobudzenie tworzenia PG chrząstki sprzyja procesom naprawczym, co klinicznie objawia się zmniejszeniem dolegliwości związanych z procesem zwyrodnieniowym oraz usprawnieniem ruchu w stawach [73– 76, 78 – 80]. Działanie przeciwzapalne wspomnianych związków polega na hamowaniu in vitro w hodowlach komórkowych chondrocytów, zależną od IL-1 syntezę cyklooksygenzay – 2 (COX-2) oraz PGE2 [75, 77, 79]. W przypadku glukozoaminy wykazano także działanie hamujące katabolizm chrząstki. Glukozomina bowiem obniża wydzielanie przez komórki zapalne cytokin prozapalnych oraz hamuje aktywność enzymów niszczących chrząstkę, w tym kolagenaz, fosfolipaz A2, stromelizyn czy akrekanaz [75, 77, 78]. Na podstawie wyników badań klinicznych podkreśla się, że długotrwałe (3-letnie) przyjmowanie glukozoaminy (w dawce 1500 mg/d) wpływa chondroprotekcyjnie na chrząstkę, opóźnia lub hamuje zwężanie się szerokości szpary stawowej oraz znosi dolegliwości bólowe, co głównie wykrywano w odniesieniu do choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego [73 – 79]. W przypadku siarczanu chondroityny wykazano, że po roku jego stosowania w dawce 800mg/d &ARM0RZEGL.AUK w 2 cyklach 3-miesięcznych, stopień zmian destrukcyjnych w obrazie radiologicznym stawu kolanowego uległ istotnemu zmniejszeniu oraz stwierdzono redukcję bólu i poprawę czynności stawu [73, 77, 79, 80]. Kwas hialuronowy Kwas hialuronowy jest syntetyzowany i wydzielany do płynu stawowego przez synowicyty [64]. W przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów zarówno stężenie jak i masa cząsteczkowa kwasu hialuronowego ulegają zmniejszeniu, zaś długość łańcucha – skróceniu [30, 73]. Wykazano, że kwas hialuronowy poprawia właściwości trybologiczne i mechaniczne w stawie kolanowym, co stało się podstawą zastosowania HA w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów [23, 73]. Głównym źródłem otrzymywania HA w celach leczniczych są grzebienie kogutów. Terapia kwasem hialuronowym polega na usunięciu zmienionego procesem zwyrodnieniowym płynu stawowego, a następnie na dostawowym podaniu (3-5 wstrzyknięć w tygodniu) preparatu hialuronowego. Opisaną metodę leczenia nazwano viscosuplementacją [81, 82]. Mechanizm działania egzogennego hialuronianu nie został do końca wyjaśniony. Wykazano, że HA reguluje metabolizm chondrocytów, indukuje syntezę endogennego hialuronianu, proteoglikanów i kolagenów macierzy a także hamuje aktywność metaloproteinaz degradujących chrząstkę [23, 82]. Ponadto, wskazuje się, że kwas hialuronowy może zmniejszać toczący się w chrząstce proces zapalny [23, 83]. W kilku badaniach klinicznych stwierdzono, że dostawowe podawanie preparatów hialuronianu znacząco łagodzi odczucie bólu, poprawia ruchomość stawu kolanowego oraz istotnie zmniejsza zwężanie się jamy stawowej w porównaniu z wielkością jamy stawowej osób chorych otrzymujących placebo [73, 84]. Efekt przeciwbólowy HA był porównywalny z efektem działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i utrzymywał się dłużej niż wynosił okres półtrwania leku w płynie stawowym [73, 84]. Dostawowe stosowanie hialuronianu jest bezpieczną metodą leczenia, praktycznie nie dającą objawów niepożądanych. Jednakże należy zaznaczyć, iż wolne działanie preparatu hialuronowego i konieczność wykonywania serii 3-5 wstrzyknięć tygodniowo, wiąże się z trudnościami organizacyjnymi i kosztami [73, 84]. Diacereina Diacereina (kwas 4,5-diacetooksy-9,10-antrachinono-2karboksylowy) jest stosowaną doustnie pochodną antrachinonu. W badaniach in vitro wykazano, że diacereina i jej aktywny biologicznie metabolit – reina działają ochraniająco i przeciwzapalnie na chrząstkę stawową, z jednej strony poprzez hamowanie wytwarzania cytokin, w tym głównie IL-1β, jak i metaloproteinaz macierzowych (m.in. MMP 1, 3, 9 i 13), z drugiej zaś – poprzez zwiększanie wytwarzania czynnika TGF-β oraz naturalnego inhibiotora metaloproteinaz – TIMP-1 [73, 77, 83, 85 – 87]. Powyższe właściwości diacereiny sprawiają, że lek ten wpływa hamująco na procesy destrukcji macierzy pozakomórkowej chrząstki i zarazem wspomaga zachodzące w niej procesy naprawcze [73, 85, 87]. Stwierdzono, że reina w zależności od zastosowanej dawki hamuje wytwarzanie reaktywnych form tlenu, chemotaksję i aktywność fagocytarną granulocytów obojętnochłonnych oraz migrację makrofagów i proces fagocytozy [85]. Liczne badania kliniczne potwierdziły przeciwbólowe właściwości farmaceutyku, którego działanie klinicznie ujawnia się dopiero po kilku tygodniach stosowania i utrzymuje się jeszcze po zaprzestaniu leczenia. Diacereina wykazuje działanie synergistyczne z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi oraz obniża konieczność suplementacji NLPZ [85]. Diacereina jest lekiem przyjmowanym doustnie w postaci kapsułek po 50 mg. Zwykle w dawce 1 tabletka/dobę przez pierwszy miesiąc, a następnie dwa razy dziennie. Lek ten jest dobrze tolerowany, tylko w pierwszych tygodniach stosowania mogą pojawiać się przemijające dolegliwości żołądkowo-jelitowe [85]. Piaskledina Niezmydlające się składniki olejów pochodzące z owoców awokado i soi w połączeniu z tokoferolem, określone nazwą piaskledina, wykazują właściwości przeciwdziałania chorobie zwyrodnieniowej stawów [77, 87 – 89]. Ekstrakty te są inhibitorami syntezy IL-1β przez komórki chrząstki, przez co zmniejszają indukowane wspomnianą cytokiną, wytwarzanie kolagenaz, stromelizyn oraz IL-6, IL-8 i PGE2 – odpowiedzialnych za destrukcję chrząstki. Ponadto wykazano, że ekstrakty te indukują wytwarzanie transformującego czynnika wzrostu β, który odgrywa istotną rolę w pobudzaniu procesów naprawczych chrząstki [77, 87, 89]. Wyniki badań klinicznych potwierdzają, że długotrwałe doustne stosowanie (6-miesięczne) piasklediny w postaci kapsułek zawierających 300 mg czynnego produktu, zmniejsza ból w objętych procesem chorobowym stawach, umożliwia ograniczenie zapotrzebowania na NLPZ oraz zwiększa zakres ruchomości tych stawów. Efekt terapeutyczny ujawnia się po około dwóch miesiącach stosowania piasklediny i utrzymuje się do dwóch miesięcy po jej odstawieniu [89]. Wyciąg z kłącza imbiru Imbir to przyprawa kuchenna i zielna roślina lecznicza, wywodząca się z południowo-wschodniej Azji. Surowcem leczniczym jest kłącze rośliny, z którego otrzymuje się m.in. nielotne aromatyczne pochodne polifenolowe o zmiennej długości łańcucha, wśród których wymienia się gingerole i szaogaole. Tym ostatnim przypisuje się główne efekty farmakologiczne, takie jak działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Wymienione właściwości imbiru zadecydowały o rozpoczęciu badań nad skutecznością preparatów imbiru w profilaktyce i leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów. W licznych badaniach eksperymentalnych i klinicznych wykazano, że związki zawarte w imbirze posiadają zdolności ograniczania procesów zapalnych, gdyż hamują aktywność cyklooksygenaz typu 1 lub 2 i 5-lipooksygenaz oraz syntezę prostaglandyn i leukotrienów. Stwierdzono także zdolność preparatów imbiru do hamowania ekspresji cytokin prozapalnych, w tym TNF-α COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. i IL-1β. Ponadto, substancje zawarte w imbirze wykazują silne działanie antyoksydacyjne, przejawiające się zdolnością usuwania reaktywnych form tlenu oraz aktywacji enzymów przeciwutleniających [90, 91]. Badania doświadczalne potwierdziły przeciwzapalne właściwości wyciągów z kłącza imbiru. Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że przyjmowanie przez osoby z zapaleniem stawów imbiru przez 3-30 miesięcy zwiększa ruchomość stawów oraz redukuje lub zmniejsza ich obrzęk i ból [90]. Toksyczność wyciągów z imbiru jest niewielka. Preparat stosowany jest w postaci kapsułek, z których substancja czynna zostaje uwolniona dopiero w jelitach. Dzienna dawka suplementu wynosi 1- 2 kapsułek dziennie, zaś efekt terapeutyczny utrzymuje się do 2 miesięcy od zaprzestania terapii, dlatego też należy wprowadzać leczenie z przerwami trwającymi nie dłużej niż 2 miesiące. Stosowanie preparatów imbiru w zalecanych dawkach leczniczych wywołuje sporadyczne działania niepożądane, pod postacią dolegliwości ze strony układu pokarmowego czy dyspepsji. Ze względu na właściwości poronne imbiru, kobietom ciężarnym i karmiącym piersią nie zaleca się jego stosowania zarówno pod postacią preparatów farmakologicznych, jak i przyprawy kuchennej [90]. |J¥u|ª-ylR Stan metaboliczny oraz właściwości macierzy chrząstki stawowej ściśle związane są z zawartością i składem budujących ją proteoglikanów. Wraz z wiekiem, w chrząstce stawowej dochodzi do sukcesywnego obniżania się całkowitej puli proteoglikanów, jak i zmian strukturalnych tych glikokoniugatów. Zależne od wieku przemiany proteoglikanów chrząstki znajdują swoje odzwierciedlenie w profilu stężenia glikozoaminoglikanów w płynach ustrojowych, w tym w osoczu krwi, jak i w moczu. Wyniki wcześniejszych badań naszego zespołu wykazały, iż stężenie GAG w obu płynach ustrojowych nie jest wartością stałą i ulega postępującemu obniżeniu w przebiegu procesu starzenia [92, 93]. Towarzyszące procesowi fizjologicznego starzenia, zaburzenia metabolizmu proteoglikanów chrząstkowych, odgrywają kluczową rolę w rozwoju zmian zwyrodnieniowych stawów. Choroba zwyrodnieniowa stawów jest schorzeniem przewlekłym, postępującym w czasie niezależnie od leczenia, a powstałe w wyniku jej przebiegu zmiany zwyrodnieniowe nigdy nie ulęgają regresji, stąd też podstawą terapii jest spowolnienie procesów destrukcyjnych w stawie i zapobieganie ich następstwom. W farmakoterapii ChZS na uwagę zasługują tzw. leki wolno działające – SYSADOA, do których zalicza się siarczan glukozaminy, siarczan chondroityny, kwas hialuronowy, diacereinę, wyciagi fitosteroli i kwasów tłuszczowych z owoców awokado i nasion soi oraz wyciągi z kłącza imbiru. Z przeprowadzonych dotąd badań eksperymentalnych i klinicznych wynika, iż działanie leków z grupy SYSADOA korzystnie wpływa na spowolnienie procesów destrukcyjnych w stawie, wzmagając odnowę chrząstki stawowej, poprzez stymulację syntezy PG i hamowanie mediatorów zapalenia, odpowiadających za jej niszczenie. Należy jednak podkreślić, że stosowanie leków z grupy SYSADOA powinno być kompleksowe i oparte na długoterminowym stosowaniu, aby uzyskać zamierzony efekt terapeutyczny. Bliższe poznanie procesów kierujących metabolizmem proteoglikanów macierzy chrzęstnej w „starzejącym się” ustroju, pozwolić może na opracowanie skuteczniejszych metod leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów. Piśmiennictwo 1. Dorshkind K, Montecino-Rodriguez E, Signer RA. The ageing immune system: is it ever too old to become young again? Nat Rev Immunol 2009; 9: 57 – 62. 2. Sander M i wsp. Aging – from molecules to populations. Mech Ageing Dev 2008; 129: 614 – 623. 3. Herman WA, Łącka K. Współczesne poglądy na etiopatogenezę procesu starzenia. Pol Merk Lek 2005; 18: 96 – 100. 4. Muc-Wierzgoń M i wsp. Molekularne i komórkowe mechanizmy procesu starzenia. Pol Arch Med Wewn 2001; 105: 343 – 346. 5. Robert L. Cellular and molecular mechanisms of aging and age related diseases. Pathol Oncology Res 2000; 6: 3 – 9. 6. Robert L. Mechanisms of aging of the extracellular matrix: role of the elastin-laminin receptor. Gerontology 1998; 44: 307 – 317. 7. Witkowski JM. Genetyka długowieczności – czy chcemy i możemy powstrzymać starzenie się. Kosmos 1999; 48: 265 – 273. 8. Sames K. The role of proteoglycans and glycosaminoglycans in aging. S Karger AG, Basel 1994. 9. Inerot S i wsp. Articular-cartilage proteoglycans in aginig and osteoarthritis. Biochem J 1978: 169: 143 – 156. 10. Loeser RF. Aging and osteoarthritis: the role of chondrocyte senescence and aging changes in the cartilage matrix. Osteoarthritis Cartilage 2009; 17: 971 – 979. 11. Nescic D i wsp. Cartilage tissue engineering for degenerative joint disease. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 300 – 322. 12. Aigner T i wsp. Osteoarthrhritis: pathobiology–targets and ways for therapeutic intervention. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 128 – 149. 13. Carrington JL. Aging bone and cartilage: cross-cutting issues. Biochem Biophys Res Commun 2005; 328: 700 – 708. 14. Martin JA, Buckwalter JA. Aging, articular cartilage chondrocyte senescence and osteoarthritis. Biogerontology 2002; 3: 257 – 264. 15. Horton WE, Bennion P, Yang L. Cellular, molecular, and matrix changes in cartilage during aging and osteoarthritis. J Musculoskelet Neuronal Interact 2006; 6: 379 – 381. 16. Bobacz K i wsp. Chondrocyte number and proteoglycan synthesis in the aging and osteoarthritic human articular cartilage. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1618 – 1622. 17. Loeser RF. Molecular mechanisms of cartilage destruction: mechanics, inflammatory mediators, and aging collie. Arthritis Rheum 2006; 54: 1357 – 1360. 18. Verschure PJ i wsp. Articular cartilage destruction in experimental inflammatory arthritis: insulin – like growth factor-1 regulation of proteoglycans metabolism in chondrocytes. Histochem J 1996; 28: 835 – 857. 19. Hashimoto M i wsp. Molecular network of cartilage homeostasis and osteoarthritis. Med Res Rev 2008; 28: 464 – 481. &ARM0RZEGL.AUK 20. Hyc A i wsp. Budowa i niektóre cechy biologiczne chrząstki stawowej. Ortop Traumatol Rehab 2001; 3: 151 – 162. 21. Ciszek B. Morfologia i funkcja chrząstki stawowej. Acta Clin 2001; 1: 10 – 14. 22. Malejczyk J. Budowa i immunologia tkanki chrzestnej. Acta Clin 2001; 1: 15 – 22. 23. Marczyński W. Patologia chrząstki stawowej – dynamika zmian, zapobieganie. Wiad Lek 2007; 60: 53 – 59. 24. Scott JE. Extracellular matrix, supramolecular organisation and shape. J Anat 1995; 187: 259 – 269. 25. Bańkowski E. Polimorfizm molekularny kolagenu chrząstki. Postępy Artrologii. Sympozjum Sekcji Osteoartrologii PTL, Białystok 1989, 7 – 13. 26. Simmons K. The extracellular matrix. http://kentsimmons.uwinnipeg.ca/cm1504/cellwall.htm#The%20 Extracellular%20Matrix (25.02.2009) 27. Roughley PJ. The structure and function of cartilage proteoglycans. Eur Cell Mater 2006; 12: 92 – 101. 28. Kiani C i wsp. Structure and function of aggrecan. Cell Res 2002; 12: 19 – 32. 29. Dudhia J. Aggrecan, aging and assembly in articular cartilage. Cell Mol Life Sci 2005; 62: 2241 – 2256. 30. Holmes MWA, Bayliss MT, Muir H. Hyaluronic acid in human articular cartilage. Biochem J 1988; 250: 435 – 441. 31. Bańkowski E. Biochemia. Elsevier Urban & Partner. Wrocław 2009. 32. Imberty A, Lortat-Jacob H, Pérez S. Structural view of glycosaminoglycan–protein interactions. Carbohydr Res 2007; 342: 430 – 439. 33. Jackson RL, Busch SJ, Cardin AD. Glycosaminoglycans: molecular properties, protein interactions, and role in physiological processes. Physiol Rev 1991, 71: 481 – 523. 34. Roughly PJ, White RJ. Age-related changes in the structure of the proteoglycans subunits from human articular cartilage. J Biol Chem 1980; 255: 217 – 224. 35. Martin JA, Buckwalter JA. Roles of articular cartilage aging and chondrocyte senescence in the pathogenesis of osteoarthritis. Iowa Orthop J 2001; 21: 1 – 7. 36. Roughley PJ, Melching LI, Recklies AD. Changes in the expression of decorin and biglycan in human articular cartilage with age and regulation by TGF-β. Matrix Biol 1994; 14: 51 – 59. 37. Poole AR i wsp. Contents and distributions of the proteoglycans decorin and biglycan in normal and osteoarthritic human articular cartilage. J Orthop Res 1996; 14: 681 – 689. 38. Bayliss MT i wsp. Sulfation of chondroitin sulfate in human articular cartilage. J Biol Chem 1999; 274: 15892 – 15900. 39. Pacifici M, Fellini SA, Holtzer H. Changes in the sulfated proteoglycans synthesized by “aging” chondrocytes. J Biol Chem 1981; 256: 1029 – 1037. 40. Elliott RJ, Gardner DL. Changes with age in glycosaminoglycans of human articular cartilage. Ann Rheum Dis 1979; 38: 371 – 377. 41. Theocharis DA, Kalpaxis DL, Tsiganos CP. Cartilage keratan sulphate: changes in chain length with ageing. Biochem Biophys Acta 1985; 841: 131 – 134. 42. Caterson B i wsp. Mechanisms involved in cartilage proteoglycans catabolism. Matrix Biol 2000; 19: 333 – 344. 43. Verbruggen G i wsp. Influence of aging on the synthesis and morphology of the aggrecans synthesized by differentiated human articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2000; 8: 170 – 179. 44. Kaźnica A i wsp. Wiek pacjenta w porównaniu do liczby wyizolowanych chondrocytów. Artroskopia i chirurgia stawów 2008; 4: 12 – 16. 45. Sugimoto K i wsp. Cartilage degradation independent of MMP/aggrecanases. Osteoarthritis Cartilage 2004; 12: 1006 – 1014. 46. Martel-Pelletier J, Pelletier JP. Neutral metalloproteases and age related changes in human articular cartilage. Ann Rheum Dis 1987; 46: 363 – 369. 47. Davidson RK i wsp. Expression profiling of metalloproteinases and their inhibitors in synovium and cartilage. Arthritis Res Ther 2006; 8: R124. 48. Nagase H, Kashiwagi M. Aggrecanases and cartilage matrix degradation. Arthritis Res Ther 2003; 5: 94 – 103. 49. Nietfeld JJ, Huber-Bruning O, Bylsma WJ. Cytokines and proteoglycans. EXS 1994, 70: 215 – 242. 50. Hickery MS i wsp. Age-related changes in the response of human articular cartilage to IL-1α and transforming growth factor-β (TGF-β): chondrocytes exhibit a diminished sensitivity to TGF-beta. J Biol Chem 2003, 278: 53063 – 53071. 51. Pacifici R. Aging and cytokine production. Calcif Tissue Int 1999; 65: 345 – 351. 52. Goldberg A. Effects of growth factors on articular cartilage. Ortop Traumatol Rehab 2001; 3: 190 – 193. 53. Loeser RF i wsp. Reduction in the chondrocyte response to insulin-like growth factor 1 in aging and osteoarthritis: studies in a non-human primate model of naturally occurring disease. Arthritis Rheum 2000; 43: 2110 – 2120. 54. Huang CY i wsp. COX-2 and iNOS are critical in advanced glycation end product-activated chondrocytes in vitro. Eur J Clin Invest 2009; 39: 417 – 428. 55. Maggio M i wsp. Interleukin-6 in aging and chronic disease: a magnificent pathway. J Gerontol 2006; 61: 575 – 584. 56. Lomri A. Role of reactive oxygen species and superoxide dismutase in cartilage aging and pathology. Future Reumatol 2008; 3: 381 – 392. 57. Del Carlo M, Loeser RF. Increased oxidative stress with aging reduces chondrocyte survival. Arthritis Rheum 2003; 48: 3419 – 3430. 58. Henrotin YE i wsp. The role of reactive oxygen species in homeostasis and degradation of cartilage. Osteoarthritis Cartilage 2003; 11: 747 – 755. 59. Yudoh K i wsp. Potential involvement of oxidative stress in cartilage senescence and development of osteoarthritis: oxidative stress induces chondrocyte telomere instability and downregulation of chondrocyte function. Arthritis Res Ther 2005; 7: 380 – 391. 60. Henrotin Y i wsp. The significance of oxidative stress in articular cartilage ageing and degradation. Curr Reumatol Rev 2007; 3: 261 – 274. 61. Winsz-Szczotka K i wsp. Oksydacyjna modyfikacja białek rdzeniowych proteoglikanów w przebiegu fizjologicznego starzenia się ustroju. Farm Przegl Nauk 2008; 8: 7 – 10. COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. 62. Moseley R i wsp. The chemical modification of glycosaminoglycans structure by oxygen-derived species in vitro. Biochim Biophys Acta 1995; 1244: 245 – 252. 63. Soltes L i wsp. Degradative action of reactive oxygen species on hyaluronan. Biomacromolecules 2006; 7: 659 – 668. 64. Krasiński R, Tchórzewski H. Hialuronian jako czynnik regulujący proces zapalenia. Postępy Hig Med Dosw 2007; 61: 683 – 689. 65. Tak PP, Firestein GS. NF-Κb: a key role in inflammatory diseases. J Clin Invest 2001; 107: 7 – 11. 66. DeGroot J i wsp. Accumulation of advanced glycation end products as a molecular mechanism for aging as a risk factor in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 1207 –1215. 67. DeGroot J i wsp. Age-related decrease in proteoglycan synthesis of human articular chondrocytes. The role of nonenzymatic glycation. Arthritis Rheum 1999; 42: 1003 –1009. 68. DeGroot J i wsp. Age-related decrease in susceptibility of human articular cartilage to matrix metalloproteinase-mediated degradation. The role of advanced glycation end products. Arthritis Rheum 2001; 44: 2562 – 2571. 69. Saudek DM, Kay J. Advanced glycation endproducts and osteoarthritis. Curr Reumatol Report 2003; 5: 33 – 40. 70. Loeser RF i wsp. Articular chondrocytes express the receptor for advanced glycation end products. Potential role in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2005; 52: 2376 – 2385. 71. Nah SS i wsp. Effects of advanced glycation end products on the expression of COX-2, PGE2 and NO in human osteoarthritic chondrocytes. Rheumatology 2008; 47: 425 – 431. 72. Nah SS i wsp. Advanced glycation end products increases matrix metalloproteinase-1, -3, and -13, and TNFalpha in human osteoarthritic chondrocytes. FEBS Lett 2007; 581: 1928 – 1932. 73. Tuchocka-Piotrowska A. Możliwości farmakoterapii w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Przew Lek 2007; 3: 60 – 71. 74. Nowak P. Leczenie siarczanem glukozaminy choroby zwyrodnieniowej stawów – podstawowe informacje dla farmaceuty. Farm Przegl Nauk 2007; 9: 9 – 15. 75. Dudek A, Raczkiewicz-Papierska A, Tłustochowicz W. Ocena skuteczności leczenia siarczanem glukozozaminy w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Pol Merk Lek 2007; 22: 204 – 207. 76. Zalewska B. Glukozoamina – lek w chorobie zwyrodnieniowej stawów. http://www.holbex.pl/index2.php?option=com_content&do_pdf=1&id=37 (1.08.2009). 77. Pazdur J. Choroba zwyrodnieniowa stawów – postępowanie terapeutyczne. Przew Lek 2003; 6: 77 – 82. 78. Dodge GR, Jimenez SA. Glucosamine sulfate modulates the levels of aggrecan and matrix metalloproteinase-3 synthesized by cultured human osteoarthritis articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2003; 11: 424 – 432. 79. Monfort J i wsp. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulphate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis 2008; 67: 735 – 740. 80. Clegg DO i wsp. Glucosamine, chondroitin sulfate, and two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006; 354: 795 – 808. 81. Sun SF. Hyaluronic acid as a treatment for ankle osteoarthritis. Curr Rev Musculoskelet Med. 2009; 2: 78 – 82. 82. Altman RD, Moskowitz R. Intraarticular sodium hyaluronate (Hyalgan) in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee: a randomized clinical trial. Hyalgan Study Group. J Rheumatol 1998; 25: 2203 – 2212. 83. Xu P, Zhang Y, Yao J. Study on the effect of sodium hyaluronate intra-articular injection on the treatment of knee osteoarthritis. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi 2005; 19: 210 – 214. 84. Aggarwal A, Sempowski IP. Hyaluronic acid injections for knee osteoarthritis. Systematic review of the literature. Can Fam Physican 2004; 50: 249 – 256. 85. Gewald K, Bluszcz-Różanowska A, Kucharz EJ. Zastosowanie diacereiny w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów. Reumatologia 2003; 41: 184 – 189. 86. Yaron M, Shirazi I, Yaron I. Anti-interleukin-1 effects of diacerein and rhein in human osteoarthritic synovial tissue and cartilage cultures. Osteoarthritis Cartilage 1999; 7: 272 – 280. 87. Verbruggen G. Chondroprotective drugs in degenerative joint diseases. Rheumatology 2006; 45: 129 – 138. 88. Boileau C. Protective effects of total fraction of avocado/soybean unsaponifiables on the structural changes In experimental dog osteoarthritis: inhibition of nitric oxide synthase and matrix metalloproteinase-13. Arthritis Research Ther 2009, 11: 1 – 9. 89. Kucharz EJ. Application of avocado/soybean unsaponifiable mixtures (piascledine) in treatment of patients with osteoarthritis. Ortop Traumatol Rehabil 2003; 5: 248 – 51. 90. Blecharz-Klin K, Piechal A, Widy-Tyszkiewicz E. Imbir (Zingiber officinale) we współczesnej terapii. Przew Lek 2004; 5: 34 – 43. 91. Shen CL, Hong KJ, Kim SW. Comparative effects of ginger root (Zingiber officinale Rosc.) on the production of inflammatory mediators in normal and osteoarthrotic sow chondrocytes. J Med Food 2005; 8: 149 – 153. 92. Komosińska-Vassev K i wsp. Age-related changes of plasma glycosaminoglycans. Clin Chem Lab Med 2008; 46: 219 – 24. 93. Szeremeta A, Głowacki A, Olczyk K. Wydalanie glikozoaminoglikanów z moczem w przebiegu procesu starzenia się ustroju. Farm Przegl Nauk 2008; 6: 38 – 41. Adres do korespondencji: Mgr Anna Szeremeta Katedra i Zakład Chemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, 41-200 Sosnowiec, ul. Jedności 8 tel: (32) 364 11 55, e-mail: [email protected]
