docNowe spojrzenie na możliwości terapeutyczne simwastatyny
download 
Reklamacja Transkrypt
Nowe spojrzenie na możliwości terapeutyczne simwastatyny
&ARM0RZEGL.AUK .OWESPOJRZENIENAMOLIWOuCITERAPEUTYCZNESIMWASTATYNY .OVELREGARDONTHERAPEUTICAPPLICATIONOFTHESIMVASTATIN %DYTA+OKOSZKA0IOTR0ADUSZYÊSKI:OFIA$ZIEREWICZ*ANUSZ+ASPERCZYK +ATEDRAI:AKAD"IOFARMACJI7YDZIA&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJW3OSNOWCU gLSKIEGO5NIWERSYTETU-EDYCZNEGOW+ATOWICACH 3OSNOWIEC 0OLSKA!KADEMIA.AUK#ENTRUM-ATERIAÌW0OLIMEROWYCHI7ÃGLOWYCH :ABRZE Streszczenie Simwastatyna to lek należący do grupy statyn będący specyficznym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Farmaceutyk ten wykazuje szerokie spektrum działania na organizm człowieka, a podstawową jego funkcją jest obniżenie poziomu całkowitego cholesterolu i cholesterolu frakcji LDL. Artykuł ten ma na celu ukazanie nowych potencjalnych możliwości zastosowania tego środka leczniczego znanego głównie z terapii chorób sercowo-naczyniowych. Simwastatyna m. in. hamuje proliferację komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej, stymuluje osteogenezę poprzez wzrost ekspresji białka morfogenezy kości-2, wykazuje właściwości neuroprotekcyjne indukując wzrost poziomu białka szoku termicznego- Hsp27 oraz inhibuje syntezę siarczanu chondroityny w tkance nerwowej. Dowiedziono także pewne właściwości immunosupresyjne leku, choć mechanizm ten pozostaje wciąż niezbadany. Artykuł ukazuje także najnowsze możliwości wykorzystania simwastatyny w systemach kontrolowanego uwalniania leków. Mimo pewnych działań niepożądanych z lekiem tym wiązane są obecnie ogromne nadzieje w terapii wielu schorzeń ze względu na szeroki zakres potencjalnego działania farmakologicznego. Abstract Simvastatin belongs to statins - group of pharmaceutics, which are competitive inhibitors of 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase. This pharmaceutical agent has broad spectrum of therapeutic action in human body and its main function is decreasing total level of cholesterol and LDL fraction. This article shows new potential of therapeutic use of simvastatin, which now is known mainly as cardiac drug. Simvastatin inhibits proliferation of smooth muscles cells of vascular wall, stimulates osteogenesis through enhancing synthesis of the bone morphogenetic protein-2. Neuroprotective properties exhibit in the induction of heat shock protein level and in the inhibition of chondroitin sulfatate synthesis in nerve tissue. Some immunosuppressive features are also provided documentary evidence, but molecular mechanism is still unknown. Article also presents use of simvastatin in novel drug delivery systems. Some side effects of simvastatin are also noted but investigators have high hopes of using this drug in treatment in many disorders due to wide pharmacological potential. Key words: simvastatin, HMG-CoA reductase inhibitors, therapeutic applications, controlled release Słowa kluczowe: simwastatyna, inhibitory HMG-CoA, działania terapeutyczne, kontrolowane uwalnianie ' Ö Statyny należą niewątpliwie do jednych z najskuteczniejszych leków obecnej ery farmakoterapii. Zainteresowanie statynami stanowi następstwo korzystnych efektów plejotropowych tych leków, które znalazły swoje potwierdzenie w wynikach licznych badań klinicznych [1,2]. W Polsce dostępnych jest sześć statyn: lowastatyna, fluwastatyna, prawastatyna, atorwastatyna, rosuwastatyna oraz simwastatyna stanowiąca przedmiot rozważań wielu badań. Simwastatyna podobnie jak pozostałe farmaceutyki tej grupy zaliczana jest do leków o działaniu obniżającym poziom cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL, przez co głównym wskazaniem do jej stosowania jest prewencja chorób sercowo-naczyniowych. Coraz większe jednak nadzieje pokłada się także w pozalipidowym działaniu simwastatyny. Odnotowano bowiem korzystny wpływ simwastatyny na procesy krzepnięcia, co ma swo- COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. Leczenie simwastatyna 5 mg simwastatyna 10 mg simwastatyna 40 mg simwastatyna 80 mg simwastatyna 20 mg (4S) placebo (4S) Liczba chorych 109 110 433 664 2221 2223 Cholesterol całkowity -19% -23% -31% -36% -28% -1% LDL cholesterol -26% -30% -41% -47% -38% -1% HDL cholesterol +10% +12% +9% +8% +8% brak danych Triglicerydy -12% -15% -18% -24% -19% -2% Tab. I. Zakres obniżenia wskaźników lipidogramu u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią w zależności od dawki simwastatyny [9] Table I. The range of reducing the lipids level in patients with hypercholesterolemia in the dependence of simwastatin dose [9] je odzwierciedlenie w prawidłowej czynności śródbłonka. Wskazano także na jej antyoksydacyjne właściwości oraz działanie przeciwzapalne [3,4,5]. luª- - ¬y-o-p|qRp|7yl¸-oÔA¬ RyJ|aRyyÔ|J¥pAoÖAi|qR R|q¥ Podstawową funkcją simwastatyny jest specyficzne, kompetycyjne i odwracalne hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), a zatem hamowanie syntezy endogennego cholesterolu na etapie kwasu mewalonowego. Skutkuje to zmniejszeniem w wątrobie ilości cholesterolu i zwiększeniem ilości receptorów dla frakcji lipoprotein LDL. Efektem tego jest przyspieszenie katabolizmu cholesterolu zawartego we frakcji lipoprotein LDL. Ponadto inhibitory reduktazy HMG-CoA przyczyniają się również do zmniejszenia w osoczu ilości lipoprotein VLDL, zawartości triglicerydów, apolipoproteiny B oraz zwiększają zawartość lipoprotein HDL. Rezultaty stosowania simwastatyny mogą być odnotowane po około 2 tygodniach zażywania leku, a maksymalna reakcja następuje po 4-6 tygodniach leczenia [6,7,8]. W tab. I przedstawiono dane wskazujące, że simwastatyna powoduje istotne, zależne od dawki, zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów. luª- - ¬y--Ai||7¬ ¥pt-J¥pÔ¸Ryl- Proces miażdżycowy inicjowany jest przez zaburzenie funkcji śródbłonka. Zmiany w obrębie endotelium dużego i średniego kalibru mogą z kolei skutkować dysfunkcją komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej, przyczyniając się do zakłócenia równowagi skurczowo-rozkurczowej. Jednym z możliwych zastosowań opisywanego leku jest terapia naczyń krwionośnych [9]. Dla jego potwierdzenia przeprowadzono badania pozwalające określić wpływ simwastatyny na proliferację komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej. W tym celu hodowlę tychże komórek potraktowano 2μmol/l simwastatyny, a następnie analizowano ich wzrost w różnych okresach czasu. Okazało się, iż badany lek wyraźnie ogranicza proliferację komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej in vitro. Ten efekt działania simwastatyny jest niezależny od stężenia cholesterolu i zależny od szlaku mewalonianu, co oznacza, że cholesterol dodany do hodowli komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej nie znosi hamującego działania simwastatyny w stosunku do tych komórek w przeciwieństwie do kwasu mewalonowego. Badania te przeprowadzono również na grupie samic szczura Wistar po angioplastyce. Uzyskane wyniki potwierdziły, iż simwastatyna ogranicza formowanie się neointymy indukowanej uszkodzeniem naczyniowym w warunkach in vivo. Jednocześnie nie odnotowano różnic w wartości ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca pomiędzy grupą eksperymentalną i kontrolną. Zatem podawanie simwastatyny nie powoduje żadnych zmian w funkcjonowaniu wątroby czy nerek i żadnych zmian hematopoetycznych, a odnotowany efekt antyproliferacyjny odgrywa główną rolę w zapobieganiu powstawania restenozy po zastosowaniu stentów oraz po zabiegu balonikowania [10]. Rozważając oddziaływanie simwastatyny z komórkami mięśni gładkich ściany naczyniowej należy wspomnieć, że w stężeniu, które efektywnie hamuje ich proliferację, simwastatyna przyczynia się również do hamowania indukowanej LDL ekspresji NOR-1 w ludzkich komórkach mięśni gładkich ściany naczyniowej. NOR-1 to neuropochodny sierocy receptor-1 zaangażowany w proliferację komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej i ulegający podwyższeniu poza próg fizjologiczny przy angioplastyce wieńcowej. Podlega on również nadekspresji w uszkodzonych tętnicach u pacjentów z chorobą wieńcową. Inhibicja ekspresji NOR-1 przez simwastatynę w tym przypadku następuje na drodze interferencji sygnału RhoA/ROCK i aktywacji białka CREB (ang. cAMP Response Element Binding) [11]. Krótkotrwałe podawanie simwastatyny prowadzi również do zwiększenia ekspresji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (NOS3) poprzez zwiększenie stabilności mRNA dla NOS3 lub za pośrednictwem zahamowania patologicznej prenylacji kaweoliny-1, bądź na drodze zwiększania rekrutacji białka szoku cieplnego Hsp90 aktywującego syntezę NO. Rezultatem takiego działania jest wzrost syntezy NO przez komórki śródbłonka jak również poprawa zdolności rozkurczowej tętnic, co sugeruje, że opisywany farmaceutyk może znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób układu krążenia, w których dochodzi do zaburzenia funkcji śródbłonka, a mianowicie arteriosklerozy, cukrzycy czy nadciśnienia płucnego [12]. -J-yl-pqlylA®yRJ|ª|JRu y-p¥ RA®y|²Éluª- - ¬y¬ Prowadzone od lat 90-tych badania kliniczne nad wykorzystaniem simwastatyny w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych potwierdzają jej terapeutyczny efekt poprzez zmniejszenie umieralności, zmniejszenie ryzyka wystąpienia nowych zdarzeń sercowych oraz potrzeb rewaskularyzacji, co związane jest także z progresją miażdżycy. Jednym z najważniejszych badań dotyczących stosowania simwastatyny w pierwotnej i wtórnej profilaktyce schorzeń układu sercowo-naczyniowego jest badanie Scandinavian Simva- &ARM0RZEGL.AUK statin Survival Study (4S). Badanie to obejmowało grupę 4444 pacjentów otrzymujących simwastatynę w dawce 20 mg/dobę zwiększoną do 40 mg/dobę po 12-14 tygodniach. Analiza wyników wskazała na zmniejszenie ryzyka śmiertelności ogólnej o 30%, a także ryzyka ponownego zawału serca o 37% i innych zdarzeń naczyniowych, zwłaszcza u chorych z cukrzycą. Kolejnym argumentem potwierdzającym korzyści wynikające ze stosowania statyn u pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym jest analiza badań HPS - Heart Protection Study of cholesterol lowering with Simvastatin. W badaniu tym uczestniczyło 20 536 pacjentów, u których odnotowano wystąpienie, co najmniej jednego z następujących czynników: choroba niedokrwienna serca (po zawale serca lub bez zawału), rozpoznana choroba naczyń obwodowych lub mózgowych (chromanie przestankowe, udar mózgu, przejściowy epizod niedokrwienny) lub cukrzyca typu 2. Uczestnicy badania przyjmowali simwastatynę w dawce 40 mg/dobę bądź placebo. Po trwających 5 lat obserwacjach wysunięto następujące wnioski: leczenie simwastatyną prowadzi do zmniejszenia względnego ryzyka wystąpienia poważnego zdarzenia naczyniowego o 24%, poważnego zdarzenia wieńcowego o 27% oraz udaru mózgu o 25%. Odnotowano również wynoszącą 17% redukcję ryzyka względnego wystąpienia zgonu naczyniowego. W badaniu HPS zaobserwowano, iż skuteczność simwastatyny w zapobieganiu zdarzeniom oraz zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych jest szczególnie korzystna w przypadku pacjentów z cukrzycą. Wyniki te odnosiły się do 1/4 populacji badanych, gdzie połowę stanowili pacjenci tylko z cukrzycą bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca lub innej choroby naczyniowej. Ponadto w przypadku tych pacjentów zaobserwowano także wolniej postępujące pogorszenie się funkcji nerek. Nieco mniej zachęcająco przedstawiają się wyniki kolejnego badania „A do Z”, które wskazały, że 2-letnie przyjmowanie simwastatyny, początkowo w dawce 40 mg/dobę, a następnie w dawce 80 mg/dobę tylko nieznacznie zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również nie wpływa na zmniejszenie wystąpienia poważnych incydentów sercowo-naczyniowych. Ponadto pojawiło się pytanie o potencjalnie toksyczne działanie simwastatyny ze względu na częstość występowania objawów niepożądanych w postaci miopatii czy hepatotoksyczności wśród pacjentów przyjmujących duże dawki leku [1,2]. +y-A®RylRluª- - ¬y¬ ªqRA®Ryl¥| R|||®¬ W miarę prowadzenia badań nad statynami zaobserwowano, że simwastatyna może promować osteogenezę poprzez wzrost ekspresji białka morfogenezy kości-2 (BMP-2). Odbywa się to na drodze hamowania aktywności reduktazy HMG-CoA w osteoklastach, braku mewalonianu, będącego prekursorem jednostek pirofosforanu farnezylu i pirofosforanu geranylogeranylu, niezbędnych do prenylacji białek cytoplazmatycznych, głównie małych GTPaz, które z kolei zaangażowane są w regulację procesów komórkowych, ważnych dla czynności życiowych osteoklastów, takich jak: wzrost, różnicowanie, ekspresja genów, ruchliwość komórek czy montaż cytoszkieletu. Wykazano również, że podawanie statyn skojarzone jest ze wzrostem gęstości mineralnej kości oraz znacząco przyczynia się do zmniejszenia ryzyka złamań [13,14,15]. Badania na szczurach sugerują, że codzienne doustne podanie simwastatyny zwiększa przemiany w kości zbitej, czego dowodzi większa wartość siły użytej to złamania kości, w porównaniu do próby kontrolnej, w której nie podano leku. Z kolei inne badania sugerują, że działanie tej statyny jest związane ze zwiększoną mineralizacją kości i przez to znaczącą redukcją ryzyka złamań [16]. Nie można jednak w sposób jednoznaczny określić wpływu statyn na metabolizm kostny, ze względu na odmienne wyniki dwóch porównywalnych analiz obejmujących zarówno badania prospektywne obserwacyjne, jak i badania kliniczne z randomizacją. Analiza danych przeprowadzona przez zespół Bauera na podstawie badań obserwacyjnych potwierdziła terapeutyczny efekt simwastatyny, zaobserwowano bowiem 57% oraz 31% spadek ryzyka złamań szyjki kości udowej oraz złamań ogółem z wykluczeniem złamań kręgów. Nie znalazło to jednak swojego potwierdzenia w wynikach badań klinicznych. Za przyczynę tego zjawiska podaje się małą wchłanialność jelitową statyn i efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, co w rezultacie przyczynia się do małej dostępności statyn dla tkanki kostnej [17,18]. Powołując się z kolei na metaanalizy Hatzigeorgiou i wsp. można wysunąć wniosek, iż przyjmowanie simwastatyny istotnie ogranicza ryzyko wystąpienia złamań i związane jest ze wzrostem BMD biodra, czyli gęstości tkanki kostnej (ang. bone mass density) [19]. R¥|| RpA¬oyRJ®l-t-ylRluª- - ¬y¬ Analiza piśmiennictwa wskazuje, że simwastatyna może mieć przewagę nad innymi statynami ze względu na jej potencjalnie działanie neuroprotekcyjne. Sugeruje się, że może ona wykazywać terapeutyczny potencjał poprzez obniżenie poziomu neurodegeneracji i może być użyteczna z punktu widzenia zapobiegania pewnym uszkodzeniom neuronalnym. Odbywa się to na drodze zależnej od dawki ekspresji Hsp27 (białko szoku cieplnego). Indukowany simwastatyną wzrost poziomu Hsp27 jest wystarczający do ochrony neuronów przed przedwczesną śmiercią apoptotyczną. Z tego powodu, simwastatyna może również być skuteczna w prewencji przed ostrą i chroniczną neurodegeneracją towarzyszącą niedokrwiennym udarom mózgu, chorobie Alzheimera i ośrodkowego układu nerwowego [20]. Simwastatyna zaangażowana jest także w wywoływanie efektów nueroprotekcyjnych. Wynika to między innymi z faktu, że za jej sprawą obserwuje się obniżenie poziomu CSPG (ang. chondroitin sulfate proteoglycan) - proteoglikanu siarczanu chondroityny, czyli inhibitora pourazowej regeneracji aksonów w mózgu, jak również w rdzeniu kręgowym. W porównaniu z kontrolą, poziom CSPG w kulturze astrocytów traktowanej simwastatyną uległ obniżeniu aż o ponad 45%. Podobnie sytuacja przedstawia się w stosunku do GFAP. GFAP (ang. glial fibrillary acidic protein) - kwaśne włókniste białko glejowe jest wybiórczo zlokalizowane w astrocytach, a poziom jego ekspresji jest zmienny podczas rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku osób dorosłych poziom GFAP wzrasta, jako rezultat proliferacji astrocytów przebiegającej w odpowiedzi COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33. na urazy o różnej etiologii, włączając w to wcześniej wymienioną chorobę Alzheimera, epilepsję czy stwardnienie rozsiane. Podawanie w takich przypadkach simwastatyny prowadzi do obniżenia poziomu GFAP już po 8 dniach sugerując, iż simwastatyna powoduje obniżenie aktywacji astrocytów [21]. ®l-t-ylRluu¥y|¥R¬oyR ª¬ylp-oÔAR®®¬ou|ª-yl-luª- - ¬y¬ W większości przypadków statyny stosowane w lecznictwie wykazują immunosupresyjne działanie. Podstawową korzyścią w zastosowaniu simwastatyny jako leku immunosupresyjnego jest jej umiejętność zmniejszenia ekspresji cząsteczek MHC klasy II indukowanych IFN-γ w ludzkich komórkach endotelium, nie wpływając na MHC klasy I. Zdolność ta wynika prawdopodobnie z inhibicji m. in. ekspresji czynnika transkrypcyjnego kluczowego dla ekspresji białek MHC klasy II CIITA – transaktywatora MHC klasy II (ang. MHC class II transactivator). Dochodzi również do zmniejszenia proliferacji limfocytów T, co spowodowane jest podawaniem właśnie simwastatyny, a wyniki badań dotyczących leczenia immunosupresyjnego po transplantacji serca wskazały, iż podawanie statyn pacjentom leczonym m. in. cyklosporyną-A, azatiopryną doprowadziło w pierwszym roku po transplantacji do przedłużenia czasu przeżycia, wynikającego ze zmniejszenia się liczby zgonów wywołanych epizodami ostrego odrzucania przeszczepu, z pogorszeniem sprawności hemodynamicznej serca. Taki mechanizm, zatem sugerowałby immunosupresyjny charakter działania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, co jednak nie zostało jeszcze w jednoznaczny sposób potwierdzone [22]. Innym ogromnym sukcesem było badanie w warunkach in vitro wpływu m. in. simwastatyny na jednojądrzaste komórki krwi obwodowej pobrane od pacjentów chorych na stwardnienie rozsiane. Wykazano, iż simwastatyna miała ze wszystkich badanych statyn najsilniejszy efekt immunosupresyjny, gdyż zaobserwowano zahamowanie aktywności proliferacyjnej badanych komórek oraz synergistyczne działanie z IFN-β1b, powodując jeszcze silniejszy efekt inhibicji. Dalsze obserwacje ukazały spadek ekspresji cząsteczek adhezyjnych oraz receptorów dla chemokin na powierzchni limfocytów T i B. Choć mechanizm działania nie został jeszcze poznany to jednak skorelowana terapia wykorzystująca simwastatynę z IFN-β1b wzbudza ogromne nadzieje w leczeniu stwardnienia rozsianego [22,23]. lR|¸ÔJ-yRp¥ pl ||ª-yl- luª- - ¬y¬ W większości przypadków statyny stosowane w leczeniu schorzeń układu sercowo-naczyniowego są dobrze tolerowane przez pacjentów. Jednakże okazuje się, iż mogą one być również odpowiedzialne za indukowanie miopatii. Simwastatyna przyczynia się do zmian w miotubach, które tracą swój wydłużony kształt i stają się coraz bardziej cyrkularne. Sacher i wsp. prowadząc badania na zróżnicowanych ludzkich komórkach mięśni szkieletowych zaobserwowali, iż efekt ten zależny jest zarówno od czasu i stężenia leku, jak również nie ulega całkowitej rewersji w wyniku koinkubacji z kwasem mewalonowym. Okazało się również, że w grupie statyn simwastatyna odznacza się najwyższym potencjałem toksyczności w odniesieniu do komórek mięśniowych. Już w stężeniu 100 μM indukowała ona powolny zanik funkcji komórek w ciągu 24 godzin. Z kolei dawka 400μM simwastatyny jest dawką letalną dla mioblastów szczura. Jednocześnie wykazano, iż forma laktonowa simwastatyny jest około 10-razy silniejsza, jeśli chodzi o indukowanie toksyczności komórkowej w porównaniu z jej formą kwasową [24,25]. Wśród działań niepożądanych stanowiących rezultat przyjmowania danego farmaceutyku należy również wymienić występujące zdecydowanie najczęściej: bóle brzucha, zaparcia, wzdęcia. To jednak nie wszystkie możliwe niekorzystne oddziaływania simwastatyny na organizm. Przyczynia się ona również do wystąpienia, obserwowanych stosunkowo rzadko: wymiotów, biegunek, objawów dyspeptycznch, a także zmęczenia czy niedokrwistości. Niezwykle rzadko z kolei spotykanymi powikłaniami są m. in. zapalenie wątroby, żółtaczka, depresja czy nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi [26,27,28,29]. |ªR| -Alluª- - ¬y¬ Technologia kontrolowanego transportu i uwalniania leków z nośników jest jedną z szybko rozwijających się dziedzin nauki. Duże nadzieje pokłada się w wykorzystaniu w tym celu biodegradowalnych materiałów polimerowych. Podstawową ich zaletą jest w tym przypadku możliwość precyzyjnego sterowania strukturą oraz szybkością degradacji. To z kolei ma swoje odzwierciedlenie w możliwości dokładnego określenia czasu, stężenia oraz miejsca uwalnianego środka farmakologicznego. W systemach kontrolowanego uwalniania leku m. in. opisywanej simwastatyny, szczególne znaczenie wykazują alifatyczne poliestry (poliglikolid, laktyd, ε-kaprolakton oraz ich kopolimery). Wykorzystano je przy opracowywaniu scaffoldu PLAGA - Poli(laktyd-koglikolid) gwarantującego stopniowe i stałe uwalnianie leku, co przekłada się na relatywnie wysokie i stałe lokalne stężenie simwastatyny. Efekt ten potwierdza wzrost ekspresji BMP-2 oraz wzrost gęstości mineralnej kości, stanowiący rezultat działania simwastatyny uwalnianej z nośnika polimerowego [15]. Badano również profil uwalniania leku z mikrosfer o średnicy 50-150 μm. W tym celu wykorzystano blendy acetyloftalanu celulozy (CAP) z Pluronikiem 127 (PF-127) w stosunku 7: 3, które podobnie jak scaffoldy gwarantowały łagodny, lecz dobrze zaznaczony, powolny wzrostu poziomu uwalniania simwastatyny. Stosowanie zatem w przemyśle farmaceutycznym materiałów polimerowych, jako nośników leków okazuje się być skutecznym rozwiązaniem, przede wszystkim dzięki możliwości sprawowania kontroli nad czasem oraz stężeniem uwalnianego środka leczniczego. To z kolei przyczyni się do wyeliminowania lub zdecydowanego zmniejszenia niepożądanych reakcji stanowiących następstwo przyjmowania określonych farmaceutyków, w tym również simwastatyny, jednocześnie w znacznym stopniu przyczyniając się do uzyskiwania wymiernych efektów terapeutycznych [16,30]. Szeroki zakres potencjalnego działania farmakologicznego simwastatyny sprawia, że wprowadzenie jej do terapii schorzeń o określonej etiologii stało się przełomowym &ARM0RZEGL.AUK wydarzeniem z punktu widzenia farmakoterapii. Wynika to również z faktu, iż statyny zaliczane są do leków stosunkowo bezpiecznych zarówno, gdy wykorzystywane są w monoterapii, jak również w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemicznymi. Literatura 1. Grabowski M, Filipiak KJ: Simwastatyna-czy ma przewagę nad innymi statynami? Chor Serca i Naczyń 2006; 3, supl. A: A1-A4. 2. Jach-Kornacewicz Z: Statyny w ostrych zespołach wieńcowych Czy badanie „A do Z” utwierdza nas w przekonaniu o korzyściach klinicznych płynących z wczesnego stosowania? Med Prakt 2004; 11: 153-158. 3. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Farmakologia Kliniczna. Wydawnictwo Czelej. Lublin 2001: 297-298. 4. Bonetti PO i wsp.: Statin effects beyond lipid lowering—are they clinically relevant? Eur Heart J 2003; 24: 225–248. 5. Bartkowiak R, Janion M, Wożakowska-Kapłon B: Plejotropowe mechanizmy działania statyn. Znaczenie w leczeniu chorób serca i naczyń. Forum Kard 2001; 6: 2. 6. Mutschler E, Geisslinger G. Farmakologia i Toksykologia. Wydawnictwo Urban & Partner. Wrocław 2004: 537-539. 7. Christians U, Jacobsen W, Floren LC: Metabolism and drug interactions of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in transplant patients: Are the statins mechanistically similar? Pharmacol Ther 1998; 80: 1–3. 8. Kostowski W. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Wydanie II. Wydawnictwo lekarskie PZWL. Warszawa 2001: t. I, 237-238. 9. Knypl K: Rola statyn ze szczególnym uwzględnieniem simwastatyny w farmakoterapii chorób układu krążenia. Med Rodz 2003; 6: 204-207. 10. Indolfi C i wsp.: Effects of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor simvastatin on smooth muscle cell proliferation in vitro and neointimal formation in vivo after vascular injury. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 214-221. 11. Crespo J i wsp.: Simvastatin inhibits NOR-1 expression induced by hyperlipemia by interfering with CREB activation. Cardiovasc Res 2005; 67: 333 – 334. 12. Glińska K, Nicpoń J, Pawlas M: Mechanizm działania statyn i możliwości ich zastosowania w terapii psów. Med Wet 2006; 62: 254-256. 13. Lee Y i wsp.: The effect of local simvastatin delivery strategies on mandibular bone formation in vivo. Biomaterials 2008; 29: 1940-1949. 14. Ma B i wsp.: The effect of simvastatin on bone formation and ceramic resorption in a peri-implant defect model. Acta Biomater 2008; 4: 149–155. Adres do korespondencji: Mgr Edyta Kokoszka ul. Narcyzów 1, 41-200 Sosnowiec Tel. (32) 364 10 62 [email protected] 15. Wu Z, Liu C, Zang G: The effect of simvastatin on remodelling of the alveolar bone following tooth extraction. Int J Oral Maxillofac Surg 2008; 37: 170–176. 16. Jeon JH, Thomas Mark V, Puleo DA: Bioerodible devices for intermittent release of simvastatin acid. Eur J Pharm Sci 2007; 340: 6–12. 17. Sewerynek E, Stuss M: Czy leki obniżające stężenie cholesterolu wpływają na metabolizm kostny? Prz Menopauz 2006; 5: 298–305. 18. Bauer DC i wsp.: Use of statins and fracture. Results of 4 prospective studies and cumulative meta-analysis of observational studies and controlled trials. Arch Intern Med 2004; 26: 146-152. 19. Hatzigeorgiou C, Jackson JL: Hydroksymethyloglutaryl-coenzym A reductase inhibitors and osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2005; 16: 990-998. 20. Kretz A i wsp.: Simvastatin promotes heat shock protein 27 expression and Akt activation in the rat retina and protects axotomized retinal ganglion cells in vivo. Neurobiol Dis 2006; 21: 421 – 430. 21. Holmberg E i wsp.: Statins decrease chondroitin sulfate proteoglycan expression and acute astrocyte activation in central nervous system injury. Eur Neurol 2008; 214: 78–86. 22. Mach F: Toward a role for statins in immunomodulation. Mol Interv 2002; 2(8): 478-480. 23. Neuhaus O i wsp.: Statins as immunomodulators: Comparison with interferon-beta 1b in MS. Neurology 2002; 59: 990–997. 24. Skottheim Blankenberg I i wsp.: Statin induced myotoxicity: The lactone forms are more potent than the acid forms in human skeletal muscle cells in vitro. Eur J Pharm Sci 2008; 33: 317–325. 25. Sacher J i wsp.: Delineation of myotoxicity induced by 3-hydroxy-3 methylglutaryl CoA reductase inhibitors in human skeletal muscle cells. J Pharmacol Exp Ther 2005; 314: 1032–1041. 26. Zejc A, Gorczyca M. red. Chemia leków. Wydanie III. Wydawnictwo lekarskie PZWL. Warszawa 2008: 418426. 27. Zając M, Pawełczyk E, Jelińska A. Chemia leków dla studentów farmacji i farmaceutów. Wydanie II. Wydawnictwo Naukowe Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. Poznań 2006: 260-270. 28. Podlewski JK, Chwalibogowska-Podlewska A. Leki współczesnej terapii. Wydanie XIX. Medicinal Tribune Polska. Warszawa 2009: 714-715. 29. Brunon LL, Lazo JS, Parker KL: Goodman’s and Gilman’s: The Pharmacological basis of therapeutics.XI edition. McGraw- Hill Medicinal Publishing Division, New York 2006: pp. 948-953, 959, 1872-1873. 30. Jeon JH, Puleo D.A: Alternating release of different bioactive molecules from a complexation polymer system. Biomaterials 2008; 29: 3591–3598.
