B2 mimetyki - mlodzimedycy.pl

Agoniści receptora beta 2 adrenergicznego
Edward Kowalczyk
30-40 tys. receptorów beta
2-adrenergicznych znajduje się na:
 komórkach mięśni gładkich w drogach oddechowych.
Obecne są one także na :
 komórkach
nabłonka,
 gruczołach śluzowych,
cholinergicznych i czuciowych włóknach nerwowych oraz na
 komórkach zapalnych.
Receptory beta 2-adrenergiczne są ciągle odnawiane i
zastępowane nowymi dzięki procesowi transkrypcji genów
selektywnych agonistów receptora beta 2-adrenergicznego
tzw. krótko działających beta-agonistów
– SABA (short-acting beta-agonist).
salbutamol,
 fenoterol,
 terbutalina,
Ich krótki czas działania rozkurczającego mięśnie gładkie
(4-6 godzin)
powodował konieczność
 kilkukrotnego stosowania w ciągu doby, co sprzyjało
 możliwości przedawkowania
 i wystąpienia niebezpiecznych dla życia objawów,
zwłaszcza ze strony układu krążenia
Poznanie struktury receptora beta 2-adrenergicznego oraz
mechanizmów prowadzących do jego aktywacji przyczyniło się do
syntezy
leków o przedłużonym czasie działania
(ponad 12 godzin)
– LABA (long-acting beta-agonist) ,
znamiennie poprawiając jakość życia chorych .
Poza preparatami wziewnymi :
 salmeterol,
 fenoterol
podjęto próby wprowadzenia leków doustnych:
 klenbuterol,
bitolterol,
 bambuterol,
które wykazywały dużo działań ubocznych, co dyskwalifikowało je z przewlekłego
stosowania
Agoniści receptora beta 2-adrenergicznego działają za
pośrednictwem swoistego receptora błonowego,
umożliwiając uzyskanie rozkurczu mięśni gładkich oskrzeli
-tzw. bronchodilatacji.
Pobudzenie receptora jest związane z cyklem przemian
metabolicznych prowadzących do
zwiększenia stężenia c- AMP,
wywierającego wpływ na
 kinazy białkowe,
 fosforylację białek oraz
 aktywację kanałów wapniowych i potasowych
Efekt biologiczny cAMP w komórkach docelowych
obejmuje
rozszerzenie oskrzeli,
 zmniejszenie napięcia i zahamowanie czynności
skurczowej macicy,
 hamowanie degranulacji mastocytów i
 zapobieganie miejscowemu działaniu substancji
biologicznie czynnych zawartych w ziarnistościach
mastocytów.
Efekt rozkurczowy beta 2-agonistów zależy od
 zmniejszenia stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego w
mięśniach gładkich w wyniku zahamowania jego napływu,
 zwiększenia aktywności pompy wapniowej lub
 upośledzenia hydrolizy fosfoinozytolu z następowym
osłabieniem wrażliwości kalmoduliny na jony Ca+2
W wyniku pobudzenia
receptora beta 2-adrenergicznego w
drzewie oskrzelowym,
oprócz bronchodilatacji następuje
 zwiększenie transportu jonowego w obrębie nabłonka,
 wytwarzanie nabłonkowego czynnika relaksującego mięśnie gładkie,
 zahamowanie uwalniania mediatorów zapalenia,
 pobudzenie oczyszczania oskrzelowego oraz
 hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich dróg
oddechowych za pośrednictwem hamowania nabłonkowego czynnika
wzrostu (EGF – epithelium growth factor)
Działania niepożądane SABA– częste
 delikatne drżenia mięśni,
 kurcze mięśni,
 bóle i zawroty głowy,
 stan ogólnego napięcia,
 zwiększenie częstości serca,
 kołatanie serca.
Do rzadkich ale ciężkich działań niepożądanych należą
reakcje nadwrażliwości typu anafilaktycznego:
 obrzęk naczynioruchowy
(obrzęk ust, języka, gardła utrudniający oddychanie)
 obniżenie ciśnienia tętniczego,
 wstrząs.
 skurcz oskrzeli,
Opisano istnienie krzyżowej tolerancji preparatów
SABA, co znamiennie zostało wyeliminowane w
preparatach LABA
 Leki długo działające charakteryzują się większym
powinowactwem do receptora beta2adrenergicznego niż leki krótko działające.
Salmeterol i formoterol wykazują 50-krotnie większe
powinowactwo do receptora beta2 niż salbutamol.
Salbutamol i inne krótko działające beta-mimetyki są
związkami hydrofilnymi, podczas gdy formoterol
i salmeterol są lipofilne - formoterol umiarkowanie,
salmeterol natomiast wysoce
Salmeterol jest 3200 tys. razy bardziej lipofilny niż
salbutamol
 lipofilny łańcuch boczny wiąże się za pomocą specjalnej
sekwencji aminokwasów do hydrofobowego miejsca
nieaktywnego (tzw. exosite) receptora.
Związanie łańcucha bocznego z miejscem nieaktywnym receptora
jest stosunkowo trwałe i zapobiega szybkiej dyfuzji cząsteczek
z błony komórkowej; umożliwia również pulsacyjne stymulowanie
aktywnego miejsca receptora.
 w trakcie leczenia salmeterolem nie występuje
zjawisko tachyfilaksji (down regulation).
Wystąpienie tachyfilaksji, tj. utraty wrażliwości receptora
na dany preparat po dłuższym stosowaniu, spowodowane
jest fosforylacją receptora i związane może być z zajęciem
większej liczby receptorów przez częściowych agonistów,
wykazujących do nich duże powinowactwo .
Zjawisko częściej opisywane jest w odniesieniu do
SABA niż LABA, a podawanie łączne z wziewnym GKS
przeciwdziała wystąpieniu tachyfilaksji
Podsumowanie
wskazania
beta2-mimetyki wziewne krótko działające
•szybkie opanowanie ostrych objawów,
•zapobieganie powysiłkowemu skurczowi oskrzeli.
Są lekami z wyboru w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli
Stosowanie wziewne wiąże się z szybszym początkiem
działania, rzadszym występowaniem działań niepożądanych
i większą skutecznością w porównaniu ze stosowaniem ogólnym.
beta2-mimetyki długo działające
•przewlekłe zapobieganie objawom, zwłaszcza nocnym;
dodawane do leczenia przeciwzapalnego,
•zapobieganie powysiłkowemu skurczowi oskrzeli.
Nie należy ich stosować zamiast leków
przeciwzapalnych.
Dołączenie długo działającego beta2-mimetyku do
kortykosteroidu wziewnego może zapewnić lepszą kontrolę
objawów niż zwiększenie dawki kortykosteroidu wziewnego.
•beta2-mimetyki parenteralne
•bardzo ciężka duszność wywołana skurczem oskrzeli
z przyspieszeniem oddechu, uniemożliwiająca
przedostanie się leku w dostatecznej ilości do drzewa
oskrzelowego po podaniu wziewnym.
Pomimo wprowadzania do badań klinicznych ciągle nowych grup
leków, pozostają nadal podstawową grupą leków stosowaną
w opanowywaniu obturacji dróg oddechowych, bez względu na
stopień zaawansowania choroby.
Według raportów opracowanych przez międzynarodowe
grupy ekspertów leczenie beta2-mimetykami zaleca się
w każdym okresie astmy oskrzelowej.
Sposoby i drogi podania
beta2-mimetyki wziewne krótko działające
 Nie zaleca się regularnych inhalacji beta2-mimetyków
krótko działających; należy je stosować jedynie w razie
potrzeby.
Z przeprowadzonych badań wynika, że stosowanie
beta2-mimetyków "na żądanie" prowadzi do lepszego
opanowania objawów astmy niż regularne leczenie
ciągłe
Na podstawie aktualnych doniesień stwierdzono, że
 regularne stosowanie beta2-mimetyków krótko
działających zwiększa nadreaktywność oskrzeli,
 stosowanie dużych dawek może natomiast zwiększyć
ryzyko zgonu. Koincydencję tę stwierdzono tylko dla
fenoterolu (całkowity agonista).
beta2-mimetyki wziewne długo działające
Podaje się je razem z lekami przeciwzapalnymi
w celu długotrwałego opanowania objawów astmy,
zwłaszcza nocnych.
Nie należy ich stosować doraźnie w celu zniesienia
objawów lub opanowania zaostrzenia choroby.
Beta2-mimetyki długo działające można stosować
dwa razy, a niektóre nawet raz dziennie (salmeterol).
Najlepszą i najbardziej bezpieczną drogą podawania
beta2-mimetyków jest droga wziewna.
W licznych badaniach stwierdzono, że beta2mimetyki podane wziewnie wykazują prawie tak
samo szybkie działanie, jak stosowane pozajelitowo.
•beta2-mimetyki można podać wziewnie za pomocą:
•ciśnieniowego inhalatora z dozownikiem, z przystawką
objętościową lub bez,
•inhalatora proszkowego,
•nebulizatora.
W ograniczonym stopniu znajdują zastosowanie doustne
preparaty typu depot, np. Salbutamol prolongatum,
zwłaszcza w leczeniu astmy nocnej.
•Pozajelitowe podanie beta2-agonistów najszybciej
wywołuje efekt rozkurczowy, ale jednocześnie może
prowadzić do wystąpienia groźnych powikłań, zwłaszcza
ze strony układu krążenia (tachykardia, zaburzenia
rytmu serca).
Działania niepożądane
beta2-mimetyki krótko działające
•tachykardia,
•drżenie mięśni szkieletowych,
•hipokaliemia,
•wzrost stężenia kwasu mlekowego w osoczu,
•bóle głowy,
•hiperglikemia.
Przy stosowaniu wziewnym ogólnoustrojowe objawy
niepożądane obserwuje się rzadko.
U chorych ze współistniejącą chorobą sercowonaczyniową, zwłaszcza w podeszłym wieku, mogą
wystąpić niepożądane reakcje ze strony układu
sercowo-naczyniowego.
beta2-mimetyki długo działające
•tachykardia,
•drżenie mięśni szkieletowych,
•hipokaliemia,
•w przypadku przedawkowania wydłużenie
skorygowanego odstępu QT.
W ciągu pierwszego tygodnia stosowania może wystąpić
zmniejszenie efektu bronchoprotekcyjnego.
preparaty
nazwa
rodzajowa
nazwa handlowa postać
dawki
producent
beta2-mimetyki wziewne krótko działające
salbutamol
Salbutamol
aerozol
100 mcg
Glaxo Wellcome
Poznań
Ventolin
aerozol
100 mcg
GlaxoWellcome
Ventodisk
proszek do
inhalacji
200 i 400 mcg
Glaxo Wellcome
Salbupart
ampułki do
nebulizacji
5 mg/5 ml
Polfa Warszawa
Steri-Neb
Salamol
roztwór do
nebulizacji
2,5 mg/2,5 ml
Norton
Berotec
aerozol
100 i 200 mcg
Boehringer
Ingelheim
Berotec
aerozol
200 mcg
Glaxo Wellcome
Poznań
Bricanyl
Turbuhaler
proszek do
inhalacji
500 mcg
Astra
fenoterol
terbutalina
beta2-mimetyki wziewne długo działające
salmeterol
formoterol
Serevent
aerozol
25 mcg
Glaxo
Wellcome
Serevent
Rotadisk
proszek do
inhalacji
50 mcg
Glaxo
Wellcome
Foradil
kapsułki do
inhalacji
12 mcg
Novartis
Leki objawowe rozszerzające oskrzela stosowane głównie doraźnie*
grupa leków
przykład leku
dawka jednorazowa
salbutamol
100 mcg
beta2-mimetyki wziewne
fenoterol
krótko działające
terbutalina
100 mcg lub 200 mcg
500 mcg
leki antycholinergiczne
bromek ipratropium
20 mcg
preparaty złożone
(beta2-mimetyk + lek
antycholinergiczny)
bromek ipratropium +
fenoterol
20 mcg + 50 mcg
metyloksantyny krótko
działające
teofilina
250 mg
Leki stosowane przewlekle (przeciwzapalne), podawane codziennie w celu
opanowania i kontrolowania utrzymującej się astmy oraz zapobiegania występowaniu
zaostrzeń
częstotliwość
podawania w ciągu
dnia (liczba dawek
podzielonych)
grupa leków
przykład leku
dawka dobowa
kortykosteroidy
doustne
Prednizolon
5-60 mg
1-2*
zafirlukast
leki
antyleukotrienowe montelukast
40 mg
5-10 mg
2
1
Sterydy stosuje się w jednej dawce rannej lub 2/3 dawki
dobowej rano, a 1/3 po południu
Działania narządowe
Układ oddechowy
•rozkurcz mięśni gładkich
•hamowanie uwalniania mediatorów reakcji alergicznej
•zmniejszenie przepuszczalności śródbłonka oraz
zwiększenie sekrecji śluzu
•pobudzenie ruchu rzęsek, a przez to poprawa klirensu
śluzowo-rzęskowego
•zwiększenie sekrecji nabłonkowego czynnika
relaksacyjnego (epithelium derived relaxing factor EpDRF)
•hamowanie neurotransmisji w zwojach cholinergicznych
(słabe działanie cholinolityczne)
•Działanie przeciwzapalne
długo działające beta -mimetyki
•hamowanie napływu komórek zapalnych (neutrofilów, eozynofilów)
•hamowanie uwalniania mediatorów zapalnych z komórek tucznych, śródbłonka,
nabłonka
•zmniejszenie uwalniania eozynofilowego białka kationowego (ECP)
•zmniejszenie przepuszczalności naczyń
•modulowanie klirensu śluzowo-rzęskowego oraz transportu jonów i wody
2
•działanie inotropowe dodatnie
•zwiększenie frakcji sercowej CK-MB (rozsiane ogniska martwicy), gdy stosuje się duże da
Mięsień macicy
•rozluźnienie (tokoliza)
•wzrost uwalniania PTH, kalcytoniny i glukagonu
•wzrost uwalniania reniny
Gospodarka wodno-elektrolitowa
•hipokaliemia
•zatrzymywanie płynów
•Mięśnie szkieletowe
•drżenie mięśniowe
Leki pobudzające receptory adrenergiczne
1. Leki pobudzające receptory alfa- i betaadrenergiczne
 adrenalina (Epinephrin)
 izoprenalina (Aludrin, Novodrin, Euspiran)
2. Leki pobudzające receptory beta1- i beta2nieselektywne
 orcyprenalina (Astmopent, Alupent)
3. Leki pobudzające receptory beta2-selektywne
 krótko działające
 rimiterol (Pulmadil)
 reproterol
 izoetaryna (Bronkosol)
 heksoprenalina (Ipradol, Etoscol)
 fenoterol (Berotec)
 terbutalina (Bricanyl)
 salbutamol
(Ventolin, Albuterol, Salbuvent, Sultanal)
 klenbuterol (Spiropent)
 długo działające
 formoterol (Foradil)
 salmeterol (Serevent)
 bambuterol (Bambec)
 prokaterol (Onsukil)
 tulobuterol (Respacal)
Ultra LABA
Nowe preparaty ultra długo działający β 2-agoniści (LABA)- UltraLABA (ultra-long acting beta-2-agonists) , takie jak indakaterol i
karmoterol, są obecnie wprowadzane do leczenia chorych na POChP.
Zaobserwowano, że właśnie indakaterol może być szczególnie przydatny jako dilatator
mięśni gładkich w małych oskrzelach u chorych na POChP oraz ciężką astmę
Indakaterol to ultra dugo działający agonista receptora b2adrenergicznego do stosowania wziewnego, cząsteczka
o konfiguracji R.
 wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu
receptorów b2 niż receptorów b1
 Lek charakteryzuje się szybkim początkiem i długim czasem
działania. tmax indakaterolu podanego w inhalacji wynosi 15 min
Efektywny t1/2 wynosi 40–52 h.
Indakaterol (QAB-149) cechuje się szybko uzyskiwanym
efektem działania rozkurczowego mięśni gładkich oskrzeli,
który utrzymuje się ponad 24 godziny. W porównaniu z
dotychczas stosowanymi preparatami indakaterol
charakteryzuje się lepszymi parametrami
farmakokinetycznymi. Natomiast z badań czynnościowych
wynika, że jest on pełniejszym (w 73%) agonistą receptora
β2-adrenergicznego niż salmeterol (w 38%).
Po podaniu pojedynczej dawki 200 lub 400 µg leku widoczny jest efekt kliniczny
już po 5 minutach. Efekt ten utrzymywał się ponad 24 godziny, przy dobrej tolerancji .
Lek powodował znamienną poprawę stanu ocenianych pacjentów wraz ze
zwiększaniem wartości FEV1.
W przypadku dłuższego jego stosowania w badaniu trwającym 28 dni, w czasie
którego podawano większe dawki leku (800 i 1000 µg), nie stwierdzono
niekorzystnych objawów ze strony układu krążenia – bez zmian odstępu QT i bez
wpływu na częstość rytmu serca.
Zaobserwowano jedynie zwiększenie wartości stężenia potasu i glukozy, ale nie
miało ono istotnego znaczenia klinicznego
Wziewnie, za pomocą inhalatora Breezhaler.
Dorośli. 150 µg 1 ×/d o stałej porze; u osób z ciężką POChP
korzyści kliniczne może dać stosowanie dawki 300 µg 1 ×/d;
dawka maks. 300 µg 1 ×/d.
Hirobriz Breezhaler
proszek do inhalacji w
kaps. twardych S.1xdz
150 µg i 300µg
W Polsce zarejestrowany jest od sierpnia 2010
roku do leczenia chorych na POChP
Najczęstszym objawem niepożądanym zgłaszanym przez
chorych leczonych podstawową dawką indakaterolu
(150 μg /dobę) był
 nieżyt nosa i
 zapalenie gardła (9%),
 kaszel (5-7%),
 infekcja górnego odcinka układu oddechowego (6%) i
 ból głowy (5%-7%)
Najbardziej dokuczliwym objawem niepożądanym był kaszel
pojawiający się po inhalacji leku u 5-28,4% - jego nasilenie
było niewielkie i nie zmuszało do odstawienia leku
Porównanie β2 mimetyków
Preparat
Początek działania
Długość działania
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Indakaterol
30±4 min
529±99 min
Formoterol
32±1 min
158±30 min
Salmeterol
169±32 min
475±130 min
Salbutamol
28±3 min
22±9 min