docpełna wersja w pdf
download 
Reklamacja Transkrypt
pełna wersja w pdf
DIAGNOSTYKA I LECZENIE W ALERGOLOGII 3 Alergia Astma Immunologia, 1998, 3(1), 3-11 Alergiczny nie¿yt nosa wspó³czesne pogl¹dy na patofizjologiê JAMES N. BARANIUK Department of Medicine, Georgetown University, 3800 Reservoir Rd., Washington, DC 20007-2197 W pracy przedstawiono najnowsze teorie dotycz¹ce patogenezy alergicznego nie¿ytu nosa. Wnikniêcie alergenu do organizmu osoby uczulonej powoduje proliferacjê limfocytów Th2 z uwolnieniem szeregu cytokin, które stymuluj¹ produkcjê IgE oraz proliferacjê komórek tucznych w b³onie luzowej. Mediatory zapalenia i cytokiny powoduj¹ wzmo¿enie adhezji markerów komórek ródb³onka, takich jak ICAM-1. W przewlek³ym alergicznym zapaleniu b³ony luzowej nosa, czynniki chemotatyczne, w tym eotaksyna, IL-5 i RANTES prowadz¹ do powstawania charakterystycznego nacieku eozynofilów, bazofilów, limfocytów Th2 i komórek tucznych. Mo¿na s¹dziæ, ¿e w miarê g³êbszego rozumienia podstawowych procesów patofizjologicznych alergicznego nie¿ytu nosa rozwijane bêd¹ nowe metody diagnostyki i leczenia tej choroby, pozwalaj¹ce na efektywn¹ modulacjê funkcji uk³adu immunologicznego, w tym równie¿ procesu atopii i zwi¹zanej z nim chorobowoci. Alergiczny nie¿yt nosa objawia siê swêdzeniem, kichaniem, zatkaniem nosa, wyciekiem z nosa, uczuciem zmêczenia. W ostatnich latach dokonano znacz¹cego postêpu na drodze zrozumienia patofizjologii tej choroby. W pracy przedstawiono przebieg procesu uczulenia na alergen, zw³aszcza za reakcje zwi¹zane z pobudzeniem komórki tucznej pod wp³ywem alergenu oraz nap³ywem do b³ony luzowej nosa szeregu komórek zapalnych prowadz¹cych do charakterystycznych zmian histologicznych. Komórki prezentuj¹ce antygen (APCs) mog¹ przedostawaæ siê do tkanki ch³onnej piercienia Waldeyera i okolicznych wêz³ów ch³onnych. W nie do koñca jeszcze poznanym miejscu antygen prezentowany jest przez APCs naiwnym limfocytom Th0, wie¿o uwolnionym z grasicy. Przypuszcza siê, ¿e na powierzchni limfocytów Th0 dochodzi do ekspresji markerów powierzchniowych, które przyczyniaj¹ siê do umiejscawiania siê tych komórek w naczyniach b³ony luzowej dróg oddechowych. U osób ze skaz¹ atopow¹, swoiste antygenowo receptory komórek Th0 rozpoznaj¹ bia³ko antygenowe prezentowane przez cz¹steczki MHC Alergizacja klasy II komórek prezentuj¹cych antygen. Dochodzi do B³ona luzowa dróg oddechowych cz³owieka jest jednoczesnego kontaktu miêdzy CD4 i MHC klasy II, eksponowana na niewielkie iloci py³ków rolin, CD28 i B7 oraz miêdzy innymi receptorami i ligandami odchodów roztoczy, z³uszczonych naskórków zwierz¹t odpowiednio na komórkach T i APCs. Mo¿e dochodziæ i innych bia³ek. Zdeponowane na b³onie luzowej do wymiany cytokin. Te z³o¿one procesy mog¹ alergeny s¹ rozpoznawane przez komórki prezentuj¹ce zapocz¹tkowywaæ ró¿nicowanie antygenowo swoistych antygen (ang. antigen presenting cells APCs), do których komórek Th0 w limfocyty Th2. Nowo wytworzone nale¿¹ m.in., komórki Langerhansa i inne komórki komórki Th2 uwalniaj¹ charakterystyczn¹ kombinacjê nab³onka [1]. Antygeny s¹ rozk³adane proteolitycznie cytokin (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 IL-13, (GM-CSF) do 2-14 aminokwasowych ³añcuchów peptydowych, i prawdopodobnie inne, co mo¿e podtrzymywaæ lokalne które nastêpnie ³¹cz¹ siê z miejscami rozpoznaj¹cymi rodowisko pro-atopowe, stymulowaæ komórki B do antygen cz¹stek antygenów zgodnoci tkankowej klasy produkcji IgE (IL-3, IL-4) i hamowaæ konkurencyjne II (HLA-DR, DP, DQ). Typy polimorficznych cz¹stek odpowiedzi immunologiczne, takie jak rozwój MHC II, do których ekspresji dochodzi u poszczególnych odpowiedzi nadwra¿liwoci pónej zwi¹zanej osób oraz powinowactwo tych moleku³ do swoistego z komórkami Th1 (ryc. 1) bia³ka antygenowego przyczyniaj¹ siê do decyzji Nowo wytworzone komórki B, op³aszczone uk³adu immunologicznego odnonie rozwiniêcia lub nie przez IgM, które rozpoznaj¹ alergen i otrzymuj¹ rozwiniêcia odpowiedzi immunologicznej w stosunku odpowiednie sygna³y wynikaj¹ce z kontaktu do tego bia³ka [2]. CD40-CD-40 ligand i dzia³ania cytokin, takich jak IL-4, Alergia Astma Immunologia, 1998, 3(1), 3-11 4 Antygen + APC + Th0 Th1 β , NO IFN-γγ , TGF-β Th2 IL-4, IL-5, IL-9 IL-2, IL-3, IL-10, IL-13, GM-CSF IL-2, IL-3, IL-10, IL-13, GM-CSF NADWRA¯LIWOÆ O TYPIE OPÓNIONYM sarkoidoza choroba Crohna stwardnienie rozsiane alergia kontaktowa na nikiel leiszmanioza skórna choroba Lyme'a artopatie ATOPIA alergiczny nie¿yt nosa astma alergiczna eozynofilia objawowa atopowe zapalenie skóry leiszmanioza trzewna robaczyce Ryc. 1. Prezentacja antygenu komórkom Th0 przez komórki prezentuj¹ce antygen (APCs) powoduje ich ró¿nicowanie siê w podtyp Th1 lub Th2 o zró¿nicowanych profilach cytokin. (INF-γ) interferon-γ czynnik wzrostu nowotworów beta (TGF-β tumor growth factor β ), NO-tlenek azotu. IL-6, IL-10 i IL-13, zaczynaj¹ produkowaæ IgE. W przypadku ci¹g³ej ekspozycji na alergen te klony komórek B kontynuuj¹ ewolucjê na drodze mutacji somatycznej w kierunku produkowania IgE o wiêkszej awidnoci. Miejsce, w którym dochodzi do prze³¹czania klas IgE w kierunku produkcji ³añcucha ciê¿kiego IgE i miejsce syntezy IgE w alergicznym nie¿ycie nosa nie s¹ znane. Synteza IgE przez komórki B mo¿e byæ nasilona poprzez ekspozycjê na aromatyczne wêglowodory wydostaj¹ce siê ze spalin silników Diesla [5]. Cz¹steczki silników spalinowych Diesla wzmagaj¹ równie¿ syntezê mRNA dla IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 i bia³ka IL-4 w komórkach uzyskiwanych w pop³uczynach nosowych [6]. Wp³yw zanieczyszczeñ mo¿e przyczyniaæ siê do wzrostu zachorowañ na nie¿yt alergiczny nosa, który obserwuje siê w ostatnich dekadach w wysoko uprzemys³owionych krajach zachodnich. (ang. connective tissue mast cells - MCTC)[7,8]. Stanowi¹ one 85% wszystkich IL-4 pozytywnych komórek tucznych w blaszce w³aciwej b³ony luzowej nosa. Komórki tuczne w blaszce w³aciwej charakteryzuj¹ siê równie¿ ekspresj¹ IL-13, jakkolwiek nie jest jasnym, o któr¹ subpopulacjê tutaj chodzi [9]. W czasie prowokacji alergenowej wzrasta liczba mastocytów w obrêbie nab³onka [10]. Komórki te produkuj¹ g³ównie tryptazê (bez chymazy) i nazwane s¹ komórkami tucznymi luzówkowymi (ang. mucosal cells - MCT ). Uwa¿a siê, ¿e komórki tuczne luzówkowe charakteryzuj¹ siê ekspresj¹ IL-5 i IL-6 i stanowi¹ 15% wszystkich IL-4 pozytywnych komórek tucznych w b³onie luzowej [7,8]. Proliferacja tych komórek nasila siê w alergicznym nie¿ycie nosa, prawdopodobnie pod wp³ywem cytokin uwalnianych z komórek Th2 [11]. Proliferacja komórek tucznych luzówkowych zachodzi w nab³onku i najbardziej powierzchownych warstwach blaszki w³aciwej. luzówkowe komórki tuczne maj¹ wy¿szy wskanik podzia³ów komórkowych w alergicznym nie¿ycie nosa w porównaniu z b³on¹ luzow¹ bez cech alergii. Gêstoæ luzówkowych komórek tucznych zmniejsza siê pod wp³ywem glikokortykosteroidów miejscowych podawanych donosowo [10]. Degranulacja komórek tucznych jest krytycznym momentem dla wyst¹pienia ostrych objawów alergicznych [12]. Nastêpstwa degranulacji komórek tucznych s¹ zilustrowane na modelu skutków prowokacji donosowej alergenem (ryc. 2). alergen IgE aktywacja komórek ródb³onka adhezja i diapedeza leukocytów eozynofile i bazofile naciek i uwolnienie mediatorów komórka tuczna mediatory preformowane i nowosyntetyzowane REAKCJA NATYCHMIASTOWA FAZA NACIEKANIA PÓNA FAZA ODPOWIEDZI Komórki tuczne Ryc. 2. Rozwój reakcji alergicznej. Kr¹¿¹ce przeciwcia³a IgE wi¹¿¹ siê ze swoistymi receptorami Fcε , o wysokim powinowactwie, znajduj¹cymi siê na powierzchni komórek tucznych i bazofilów. Nie jest jasnym czy komórki tuczne kr¹¿¹ przez rejony, w których produkowane jest IgE, aby wy³apaæ swoiste IgE, czy te¿ biernie absorbuj¹ IgE z osocza i p³ynu miêdzykomórkowego. Komórki tuczne wydostaj¹ siê z kr¹¿enia poprzez cianê pozakapilarnych naczyñ ¿ylnych b³ony luzowej i osadzaj¹ siê w warstwie podluzowej. Te komórki tuczne wydaj¹ siê byæ odpowiedzialne za uwalnianie chymazy, tryptazy i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i nale¿¹ do podtypu komórek tucznych ³¹czno-tkankowych Wprowadzenie alergenu na b³onê luzow¹ nosa powoduje u osoby uczulonej szybki wzrost objawów takich, jak kichanie, wyciek z nosa oraz zwiêkszenie oporów nosowych (zmniejszenie dro¿noci nosa) [14]. W czasie natychmiastowej odpowiedzi alergicznej uwalniane s¹ szybko: histamina, tryptaza, prostaglandyny D2 i F2 oraz bradykinina [15]. Za uwalnianie bradykininy z osoczowych kininogenów odpowiedzialna jest kininogenaza komórek tucznych. Uwa¿a siê, ¿e tryptaza i chymaza maj¹ proteolityczne dzia³anie prozapalne, a chymaza mo¿e powodowaæ hypersekrecjê gruczo³ow¹ [16]. Uwalniane mog¹ byæ równie¿ cytokiny, takie jak TNF-α, IL-4, IL-5, IL-6, transformuj¹cy czynnik Baraniuk J.N. Alergiczny nie¿yt nosa wspó³czesne pogl¹dy na patofizjologiê wzrostu beta (TGF β) i IL-13. Degranulacja komórek tucznych mo¿e zachodziæ pod wp³ywem ró¿nych czynników uwalniaj¹cych histaminê; ich rola w zapaleniu alergicznym jest obecnie badana. Wi¹zanie IgE na powierzchni komórki tucznej aktywuje kinazy tyrozynowe. Aktywacja ta prowadzi do aktywacji fosfolipazy A2, która uwalnia kwas arachidonowy z pozycji A2 fosfolipidów b³ony. Kwas arachidonowy mo¿e byæ metabolizowany przez cyklooksygenazê, która jest obecna jako enzym konstytutywny (COX-1) lub w formie indukowalnej (COX-2), podlegaj¹cej wzmo¿onej ekspresji w pewnych rodzajach zapalenia. G³ównym lipidowym produktem komórek tucznych jest PGD2. Komórki nab³onkowe generuj¹ g³ównie PGE2, komórki ródb³onkowe PGI2, a p³ytki krwi - tromboksan A2. Fosfolipidy b³ony komórkowej mog¹ staæ siê substratem dla syntezy czynnika aktywuj¹cego p³ytki (PAF). Komórki mieloidalne zawieraj¹ równie¿ 5-lipoksygenazê, która wi¹¿e siê z bia³kiem aktywuj¹cym 5-lipoksygenazê (FLAP) powoduj¹c produkcjê leukotrienu LTA4. W obrêbie neutrofilów LTA4 jest metabolizowany do LTB4, który jest silnym chemoatraktantem komórek neutrofilowych. Inne komórki, w³¹czywszy komórki tuczne i eozynofile, preferencyjnie generuj¹ peptydowe leukotrieny LTC4, LTD4 i LTE4 (dawniej znane jako "wolno dzia³aj¹cy zwi¹zek w anafilaksji"). Reaguj¹ one z receptorami LTD4 zapocz¹tkowuj¹c egzocytozê gruczo³ow¹ i zwiêkszaj¹c przepuszczalnoæ naczyniow¹, oraz mog¹ przyczyniaæ siê do powstawania eozynofilii tkankowej i nadreaktywnoci b³on luzowych dróg oddechowych. Wraz z wprowadzeniem na rynek inhibitorów 5-lipoksygenazy (np. zileutonu), inhibitorów bia³ka aktywuj¹cego 5-lipoksygenazê (np. MK-886), antagonistów LTB4 (np. U-75, 302) i antagonistów cysteinyl leukotrienów (np. zafirlukast, pranlukast i verlukast), uk³ad leukotrienów wyszed³ z pola rozwa¿añ akademickich i wszed³ w etap badañ klinicznych [17]. Wstêpne badania wskazuj¹ na korzystn¹ odpowied na te leki u chorych na astmê, z czego mo¿na przewidywaæ, ¿e bêd¹ one równie¿ dawaæ poprawê w alergicznym nie¿ycie nosa. Gwa³towna degranulacja komórek tucznych pod wp³ywem alergenu prowadzi do kaskadowego uwolnienia kompleksu mediatorów, które mog¹ mieæ dzia³anie synergistyczne na komórki rezyduj¹ce w tkankach (ryc. 3). Leukotrieny i chymaza stymuluj¹ egzocytozê gruczo³ow¹ i wydzielanie luzu [16,17]. Histamina, bradykinina, leukotrieny i czynnik aktywuj¹cy p³ytki aktywuj¹ komórki ródb³onka pozakapilarnych naczyñ ¿ylnych powoduj¹c rozszerzenie naczyñ, wzrost przepuszczalnoci naczyniowej i adhezjê 5 antygen IgE IgE IgE komórka tuczna PLA2 AA + PAF mediatory preformowane histamina TNFα heparyna TGFβ tryptaza IL-3,4,5 (chymaza) (IL-13) kininogenaza (BK) cytokiny CO 5-LO IL-3, IL-5, TNFα PGD2 LTC4 LTD4 LTE4 LTB Ryc. 3. Komórka tuczna jako ród³o mediatorów reakcji alergicznej. PLA fosfolipaza, PAF czynnik aktywuj¹cy p³ytki, CO- cyclooksygenaza, 5-LO lipoksygenaza, TGF - transformuj¹cy czynnik wzrostu. komórek. Skurcz komórek ródb³onka w pozaw³oniczkowych naczyniach ¿ylnych powoduje powstanie w cianie naczyñ kana³ów, które w po³¹czeniu z wewn¹trznaczyniowym cinieniem hydrostatycznym pozwalaj¹ na przechodzenie osocza do przestrzeni miêdzykomórkowych. Cinienie rzêdu 5 mmH2O mo¿e byæ odpowiedzialne za przedostawanie siê p³ynu z naczyñ poprzez przestrzenie miêdzykomórkowe i b³onê podstawn¹ nab³onka, a nastêpnie miêdzy komórkami nab³onka (tight junction) do wiat³a nosa [18]. Jest to proces odwracalny, nie powoduj¹cy zniszczeñ, który zachodzi pod wp³ywem cinienia hydrostatycznego. Przesiêk osocza mo¿e nie powodowaæ wyranego obrzêku tkankowego. Histamina jest bardzo wa¿nym mediatorem degranulacji komórki tucznej. Odpowiada za ok. po³owê objawów alergii [19]. Histamina jest uwalniana w natychmiastowej fazie reakcji alergicznej przez komórki tuczne oraz w pónej fazie reakcji przez bazofile. Wykazano, ¿e w alergicznym nie¿ycie nosa zwiêkszona jest synteza mRNA dla H1 receptora [20]. Receptor H1 obecny jest na komórkach ródb³onka naczyñ, gdzie inicjuje wzrost przepuszczalnoci naczyniowej oraz odpowiada za zwiêkszony wyciek z nosa w przypadku alergicznego nie¿ytu noasa [21]. Histamina metabolizowana jest przez N-methyltransferazê (HMT) pochodz¹c¹ z komórek nab³onka i ródb³onka [22]. W gruczo³ach podluzówkowych nie stwierdzono ekspresji mRNA dla N-methyltransferazy. Brak receptorów H1 i N-methyltransferazy na gruczo³ach podluzówkowych jest zgodne z brakiem indukowanej przez histaminê egzocytozy obserwowanym in vitro [23]. Leki przeciwhistaminowe daj¹ wyran¹ poprawê w przypadku objawów alergicznego nie¿ytu nosa i spojówek. 6 Alergia Astma Immunologia, 1998, 3(1), 3-11 Zapalenie nerwopochodne Poza powodowaniem wzrostu przepuszczalnoci naczyniowej histamina wi¹¿e siê z receptorem H1 na zakoñczeniach czuciowych, bólowych typu C. Te czuciowe neurony posiadaj¹ bogate rozga³êzienia w tkance nab³onkowej i podnab³onkowej [24]. Neurony te pochodz¹ od pierwszej i drugiej ga³êzi nerwu trójdzielnego. Ich depolaryzacja w b³onie luzowej mo¿e powodowaæ uwalnianie neuroprzekaników, takich jak substancja P, CGRP (ang. calcitonin gene-related peptide) neurokinina A, GRP (gastrin-releasing peptide), a byæ mo¿e równie¿ innych na drodze mechanizmów aksonalnych. Odpowied aksonalna by³a doæ intensywnie badana u gryzoni i uwa¿a siê, ¿e jest ona odpowiedzialna za wzrost przepuszczalnoci naczyniowej i naciek leukocytowy [25]. Jednak¿e u cz³owieka i wiñ, odpowied aksonalna wydaje siê mieæ tylko ma³y, jeli w ogóle, efekt na przepuszczalnoæ naczyniow¹ [26, 27]. W zwi¹zku z tym rola odpowiedzi czuciowych, bólowych aksonów nerwowych jest dyskusyjna [28]. Inne skutki odpowiedzi aksonalnej, takie jak wydzielanie gruczo³owe i ekspresja markerów adhezji ród³onkowych s¹ mo¿liwe, poniewa¿ uwolnienie substancji P i CGRP zachodzi w ci¹gu 3 minut po prowokacji alergenem [29]. W¹tpliwoci dotycz¹ce roli odpowiedzi aksonalnej nie zostan¹ zapewne wyjanione, dopóki nie przeprowadzone zostan¹ badania z zastosowaniem antagonistów tachykinin blokuj¹cych dzia³anie substancji P u ludzi z alergicznym nie¿ytem nosa. Substancja P nie wykazuje silnego dzia³ania na b³onê luzow¹ osób z alergicznym nie¿ytem. Powtarzane aplikacje substancji P powoduj¹ wzrost przepuszczalnoci naczyniowej wraz ze wzrostem bogatego w albuminê wysiêku osocza [30]. Istnieje doniesienie, ¿e odsetek eozynofilów w wydzielinie nosa, po leczeniu substancj¹ P, wzrasta z ok. 18% do 42% (ró¿nica statystycznie istotna). W warunkach in vitro, dodanie substancji P do hodowli ludzkiej b³ony luzowej nosa (tzw. eksplanty) powodowa³a statystycznie istotny wzrost produkcji mRNA dla IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-1β, IL-2, TNF-α i interferonu γ w b³onie luzowej nosa, w której toczy siê alergiczny proces zapalny [31]. W tkankach pobranych u osób bez alergii substancja P powoduje jedynie statystycznie istotny wzrost poziomu IL-6 i IL-1β. Sugeruje to, ¿e w ostrym procesie zapalnym substancja P mo¿e powodowaæ wiêkszy efekt ni¿ w przypadku zapalenia niealergicznego lub zdrowej b³ony luzowej. Miejscem odpowiedzialnym za indukowan¹ przez substancjê P produkcjê cytokin mog¹ byæ komórki b³ony luzowej, ródb³onka lub komórki zapalne eksplantów. Jedn¹ z g³ównych funkcji nerwów czuciowych bólowych wydaje siê byæ aktywacja orodków odpowiedzialnych za czucie swêdzenia i wyst¹pienie ogólnych odruchów, takich jak kichanie oraz narz¹dowo specyficznych parasympatycznych odruchów, które prowadz¹ do wzmo¿enia wydzielania gruczo³owego. Mo¿e dochodziæ do odruchowego rozszerzenia naczyñ, jakkolwiek ma ono mniejsze znacznie czynnociowe. Sugestie odnonie powi¹zania nerwów parasympatycznych z reakcjami komórkowymi lub chemoatrakcj¹ pozostaj¹ kontrowersyjne [15,32]. Cholinergicznie mediowane wydzielanie gruczo³owe odgrywa najprawdopodobniej najwa¿niejsz¹ rolê w indukowaniu gruczo³owej egzocytozy w drogach oddechowych. Histamina powoduje wzmo¿enie wydzielania gruczo³owego, poprzez aktywacjê odruchów czuciowo-parasympatycznych , co stanowi racjonalne podstawy do stosowania bromku ipratropium i innych antagonistów antycholinergicznych w alergicznym nie¿ycie nosa [33]. Zgodnie z wynikami badañ czynnociowych i molekularnych (in situ hybridization) najwa¿niejsz¹ rolê sporód piêciu sklonowanych receptorów muskarynowych w b³onie luzowej nosa u cz³owieka odgrywa najprawdopodobniej receptor muskarynowy M3 [34, 35]. Faza nacieku komórkowego Mediatory fazy natychmiastowej reakcji alergicznej powoduj¹ wyst¹pienie objawów ostrych, takich jak swêdzenie, wyciek z nosa, zatkanie nosa oraz kichanie. Równolegle do wyp³ukiwania mediatorów z b³ony luzowej, objawy te zanikaj¹. Jednak¿e uwolnienie cytokin i aktywacja komórek ródb³onka prowadz¹ do rozwiniêcia siê pónej fazy zwanej pón¹ faz¹ odpowiedzi alergicznej. Faza póna odpowiedzi pojawia siê 4-6 godz. po fazie natychmiastowej. Dochodzi do obumierania b³ony luzowej nosa, co klinicznie objawia siê wzrostem oporów nosowych dla przep³ywaj¹cego powietrza, z bardzo niewielkimi zmianami w zakresie innych objawów [14, 36, 37]. W czasie tej reakcji dochodzi do nacieku b³ony luzowej nosa przez granulocyty, w³¹czywszy eozynofile, bazofile oraz w mniejszym stopniu neutrofile. Wzrasta tak¿e liczba komórek jednoj¹drzastych i metachromatycznych (komórek tucznych i bazofilów). Wzrost liczby eozynofilów objawia siê wzrostem poziomu bia³ka kationowego eozynofilów (ECP) i innych produktów eozynofilowych w wydzielinie nosa. Mediatory pónej fazy reakcji alergicznej obejmuj¹ leukotrieny (LT), histaminê oraz IL-5 [14, 15, 36, 37]. Wzrostowi poziomu histaminy nie towarzyszy wzrost poziomu tryptazy, co sugeruje raczej nap³yw bazofilów ani¿eli wtórn¹ degranulacjê komórek tucznych. Dodatkowo wzrasta istotnie poziom IL-5, IL-6 i IL-1α. Uwa¿a siê, ¿e cytokiny te uwalniane s¹ z nowonap³ywaj¹cych granulocytów. GM-CSF i IL-8 mog¹ byæ uwalniane z leukocytów i nab³onka. Baraniuk J.N. Alergiczny nie¿yt nosa wspó³czesne pogl¹dy na patofizjologiê Mechanizmy le¿¹ce u podstaw nacieku komórek zapalnych stanowi¹ nowy ekscytuj¹cy rozdzia³ w badaniach nad alergicznym nie¿ytem nosa. Kr¹¿¹ce leukocyty wi¹¿¹ siê z komórkami ródb³onka w pozakapilarnych naczyniach ¿ylnych. Si³y adhezji zmuszaj¹ te leukocyty do toczenia siê wzd³u¿ powierzchni ródb³onka. Ich przylepnoæ jest spowodowana interakcjami miêdzy lektynami komórek ródb³onka zwanymi selektynami (selektyna E dla eozynofilów, selektyna P dla granulocytów wieloj¹drzastych), a glikoproteinami leukocytów nonikami markerów grup krwi Lewisax [38,39]. Swoiste markery adhezyjne mog¹ odgrywaæ rolê w osadzaniu siê swoistych tkankowo subpopulacji komórek T. W odpowiedzi na plejadê mediatorów uwalnianych w fazie natychmiastowej reakcji alergicznej, komórki nab³onka ulegaj¹ aktywacji i szybko doprowadzaj¹ do przemieszczania siê cia³ek Weibela-Paladea, zawieraj¹cych cytoplazmatyczn¹ selektynê na powierzchniê ródb³onka, gdzie wi¹¿¹ siê ze x sialinowymi antygenami Lewisa na leukocytach [38]. Zespó³ mediatorów inicjuje równie¿ i powoduje wzmo¿on¹ ekspresjê innych cz¹steczek adhezyjnych. Do immunoglobulin z tej nadrodziny genów nale¿¹ cz¹steczka adhezji miêdzykomórkowej (ang. intercellular adhesion molecule - ICAM-1), ICAM-2, p³ytkowa cz¹steczka adhezyjna komórek ródb³onka 1 (PECAM-1) oraz cz¹steczka adhezyjna komórek naczyniowych (VCAM-1) [14, 38]. Trzeci¹ grup¹ cz¹steczek adhezyjnych s¹ integryny, które obejmuj¹ ponad 12 heterodimerów, ró¿ni¹cych siê ³añcuchem alfa i charakteryzuj¹cych siê jednakowym ³añcuchem beta. Komórki ródb³onka wykazuj¹ sta³¹ ekspresjê ICAM-1, ICAM-2 i PECAM [38]. ICAM-1 i VCAM-1 s¹ stymulowane przez cytokiny, takie, jak IL-1, TNF-α, interferon-γ i IL-44. Wspó³dzia³aj¹ one z integrynami eozynofilowymi i bazofilowymi, w³¹czywszy LFA-1 (αLβ2), Mac-1 (αMβ2), VLA-4 (α4β1) oraz Act-1 (α4βf). Interakcje te powoduj¹ sp³aszczanie leukocytów i i ich cis³e przyleganie do powierzchni ródb³onka. Ekspresja VCAM-1 wzrasta w zapaleniach alergicznych [38,40]. Istotn¹ rolê VCAM-1 w kaskadzie zapalenia wykazano przy u¿yciu przeciwcia³ przeciwko VLA-4, która stanowi ligand VCAM-1. W b³onie luzowej nosa winek morskich przeciwcia³o to znacz¹co zmniejsza³o naciek eozynofilów w zapaleniu alergicznym [14]. Jest to niezmiernie ciekawe odkrycie, jako, ¿e sugeruje, i¿ nowe leki, które interferuj¹ z interakcj¹ VLA-4-VCMA-1 mog¹ byæ pomocne w zmniejszaniu nacieku eozynofilowego. Poziom VCAM-1 jest zwiêkszany równie¿ przez IL-4. 7 Powstanie nacieku komórkowego wymaga obecnoci swoistych komórkowo chemoatraktantów [38]. W przypadku eozynofilów adhezjê do ródb³onka promuj¹ IL-3, IL-5 lub GM-CSF, podczas gdy za ich chemoatrakcjê odpowiedzialne s¹ eotaksyna, IL-5 oraz RANTES. Chemoatrakcja bazofilów jest promowana przez IL-3, IL-5, IL-8, MCP-1, bia³ko zapalne makrofagów (MIP-1α) i RANTES. Przeciwnie, neutrofile odpowiadaj¹ na IL-8 i GRO, podczas gdy RANTES, MIP-1α i eotaksyna nie wywieraj¹ na te komórki dzia³ania. Wydaje siê, ¿e w zapaleniu alergicznym czynniki uwalniane z mastocytów, eozynofilów i komórek Th2 mog¹ promowaæ ekspresjê kombinacji markerów adhezyjnych i produkcjê kombinacji chemoatraktantów, które nastêpnie promuj¹ naciek eozynofilowy i bazofilowy, a redukuj¹ najprawdopodobniej naciek komórek Th1 i neutrofilów. Eozynofile Naciek eozynofilowy odpowiedzialny jest za g³êbokie zmiany w b³onie luzowej dróg oddechowych. Eozynofile aktywowane s¹ na drodze interakcji CD40 z ligandem CD40 na innych komórkach zapalnych, ponadto przez mediatory, takie, jak czynnik aktywuj¹cy p³ytki (PAF), C5a, IL-16 i MCP-3 oraz kompleksy alergen-przeciwcia³o, w³¹czywszy IgA, IgG i prawdopodobnie IgE (Fcε-RII o niskim powinowactwie) [41]. Obecnoæ IL-3, IL-5 oraz GMCSF zwiêkszaj¹ prze¿ycie eozynofilów w tkankach. Poniewa¿ cytokiny te mog¹ byæ produkowane przez eozynofile, autokrynne dodatnie sprzê¿enie zwrotne mo¿e prowadziæ do nacieku eozynofilowego (ryc. 4) aktywacja prze¿ycie IL-3 IL-5 GM-CSF CD40 Ligand IgE (Fcε-RII) IgG IgA IL-10, IL-8 GM-CSF, IL-4 TGFα, TGFβ1 spadek cytokin nap³yw neutrofilów komórek tucznych i IgE zw³óknienie chemoatrakcja PAF C5a IL-16 MCF-3 CD40 EOZYNOFILE MBP ECP destrukcja nab³onka egzocytoza uszkodzenie nerwu przez wolne rodniki EDN EPO IL-5 Eotaksyna RANTES TNFα, IL-1a ICAM-1, VCAM-1 E-selektyna Odpowied z podgórza i w¹troby LTC4 skurcz oskrzeli wydzielanie gruczo³owe rozkurcz naczyñ wzrost przepuszczalnoci naczyniowej Ryc. 4. Eozynofil jako ród³o mediatorów reakcji alergicznej i zapalnej. Eozynofile mog¹ byæ aktywowane i przyci¹gane do miejsca zapalenia przez du¿¹ liczbê czynników zapalnych. MBP major basic protein; ECP- eosinophil cationic protein; EDN eosinophil-derived toxin, EPO eosinophil peroxidase, LTC4 leukotriene C4. 8 Alergia Astma Immunologia, 1998, 3(1), 3-11 Z ziarnistoci eozynofilów uwalniane s¹ silnie zasadowe i obdarzone ³adunkiem polipeptydy, w³¹czywszy g³ówne bia³ko zasadowe (major basic protein MBP), ECP, uwalnian¹ z eozynofilów neurotoksynê (eosinophil-derived neurotoxin) i peroksydazê eozynofilow¹. Te silnie na³adowane kationy mog¹ wi¹zaæ siê z proteoglikanami i hialuranami b³ony podstawnej i powodowaæ rozstêpowanie siê komórek nab³onkowych i ich z³uszczanie. Bia³ka te mog¹ równie¿ oddzia³ywaæ na b³ony komórki, co prowadzi do mierci komórkowej. Neurotoksyna pochodzenia eozynofilowego (eosinophil-derived neurotoxin) mo¿e aktywowaæ nerwy b³ony luzowej. Peroksydaza eozynofilowa mo¿e natomiast odgrywaæ rolê w generacji HClO4, co z kolei prowadzi do mierci komórek pod wp³ywem wolnych rodników. Eozynofile wykazuj¹ ekspresjê 5-lipoxygenazy i s¹ istotnym ród³em LTC4. LTC4 i ECP maj¹ silne dzia³anie na gruczo³owe wydzielanie. Eozynofile wydaj¹ siê byæ równie¿ wa¿nym ród³em cytokin [42]. W powi¹zaniu z IL-3, IL-5 i GM-CSF, które wp³ywaj¹ na prze¿ycie eozynofilów, uwalniane s¹ polipeptydowe chemoatraktanty eozynofilów, w³¹czywszy eotaksynê, IL-5 i RANTES. Mog¹ one dzia³aæ w sposób autokrynny; na powierzchni eozynofilów zlokalizowane zosta³y bowiem receptory dla IL-3, IL-4, IL-5 i IL-8 [39]. Eozynofile wykazuj¹ równie¿ ekspresjê integryn (VLA-4, VLA-6, α4β7, LFA-1 i Mac-1), PECAM, ICAM-3, selektyny L, ligandów dla selektyny P i selektyny E, oraz CD44, receptora dla hyluronanu. Eotaksyna jest nowo sklonowan¹ chemokin¹ C-C, która ma silne, selektywne i specyficzne dzia³anie chemoatraktanta dla eozynofilów. Eotaksyna ma receptor na eozynofilach wspólny z RANTES i MCP-3, a odrêbny od dwóch receptorów dla chemokin C-C: CKR-1 dla bia³ka zapalnego makrofagów i RANTES oraz SKR-2a,b dla MCP-1. Ekspresja eotaksyny wystêpuje równie¿ w komórkach nab³onka polipów nosa; jej uwolnienie mo¿e sprzyjaæ migracji poprzez nab³onek do wiat³a dróg oddechowych. IL-3, IL-4 i GM-CSF promuj¹ produkcjê komórek tucznych i chemoatrakcjê bazofilów. IL-10 mo¿e redukowaæ produkcjê cytokin Th1, takich, jak interferon-γ. TNF-α i IL-1α powoduj¹ zwiêkszenie ekspresji markera adhezji komórek ródb³onka, które dostaj¹c siê do kr¹¿enia ogólnego mog¹ stymulowaæ procesy prozapalne w podwzgórzu i w¹trobie. Prowadzi to do niewielkiego wzrostu ciep³oty cia³a, z³ego samopoczucia, uczucia zmêczenia, i fazê aktywn¹ odpowiedzi bia³kowej. Transformuj¹cy czynnik wzrostu beta i p³ytkowy czynnik wzrostu mog¹ zapocz¹tkowywaæ produkcjê fibroblastu kolagenu, co mo¿e byæ przyczyn¹ zwiêkszenia z³ogów kolagenu pod b³on¹ podstawn¹ nab³onka i zw³óknienia wraz z zesztywnieniem polipów nosa, b³ony luzowej nosa oraz oskrzeli [45]. Poniewa¿ eozynofile odgrywaj¹ istotn¹ rolê przeciwpaso¿ytnicz¹ zwi¹zan¹ z odpowiedzi¹ immunologiczn¹ luzówki mediowan¹ reakcj¹ Th2-IgE-komórka tuczna, mog¹ prowadziæ do niepotrzebnego ataku na niewinne alergeny, powoduj¹c zmiany patologiczne w drogach oddechowych. Leczenie miejscowymi kortykosteroidami prowadzi do zmniejszenia eozynofilii oraz liczby eozynofilów i poziomu bia³ka kationowego w wydzielinie nosowej [1, 10, 36]. Limfocyty przyci¹gane s¹ do miejsc zapalenia alergicznego. Ocena odsetka subpopulacji limfocytów w b³onie luzowej nosa u osób z alergicznym nie¿ytem nosa w porównaniu z osobami z przewlek³ym infekcyjnym nie¿ytem nosa wykaza³a wzrost komórek CD4+, zarówno podczas jak i poza sezonem [47-49]. Wykazano ponadto wzrost CD4+ CD45 Ro+ komórek T pamiêci, co sugeruje ich proliferacjê w b³onie luzowej nosa u osób z nie¿ytem alergicznym. Równie¿ odsetek CD8+ pozytywnych cytotoksycznych komórek T, oraz CD3+-CD4- CD8- z dominuj¹cym receptorem limfocytowym γ wydaj¹ siê wzrastaæ w alergicznym nie¿ycie nosa. Liczba limfocytów B (CD20+) jest wy¿sza w alergicznym nie¿ycie nosa w porównaniu z przewlek³ym nie¿ytem infekcyjnym nosa, podczas gdy liczba komórek natural killer (NK;CD16+) jest mniejsza. Liczba limfocytów w prawid³owej b³onie luzowej nosa jest jednak zbyt ma³a, aby móc je oceniæ przy pomocy techniki cytofluorymetrii przep³ywowej. Nie jest jasnym, czy komórki B syntetyzuj¹ IgE w b³onie luzowej nosa. Komórki B produkuj¹ce IgA gromadz¹ siê w gronach wokó³ gruczo³ów podluzowych [50]. Igarashi i wsp. [51] nie stwierdzili zmian w ca³kowitej liczbie komórek T, subpopulacjach komórek T, komórkach B ani liczbie makrofagów u osób z alergi¹ w porównaniu ze zdrowymi. Jednak¿e wykazali istotny wzrost liczby komórek posiadaj¹cych aktywowany receptor dla IL-2 (CD25) oraz liczby eozynofilów u osób z alergi¹. Komórki nab³onkowe w alergicznym nie¿ycie nosa Nap³yw komórek zapalnych i wzrost aktywnoci komórek ródb³onka nie s¹ jedynymi zmianami w nie¿ycie alergicznym nosa. Wydaje siê, ¿e dochodzi równie¿ do aktywacji komórek nab³onka, poniewa¿ wzrasta w nich ekspresja GM-CSF, IL-1α, IL-8, receptorów dla IL-1, receptorów dla TNF-α oraz antygenów II klasy HLA (HLA-DR)[52,53]. Cytokiny i ECP zwiêkszaj¹ równie¿ ekspresjê ICAM-1 [54]. Baraniuk J.N. Alergiczny nie¿yt nosa wspó³czesne pogl¹dy na patofizjologiê W przewlek³ym zapaleniu b³ony luzowej nosa wzrasta ponadto poziom endoteliny-1, której ekspresja wykazywana jest przez komórki nab³onka i komórki gruczo³ów podluzowych, jak równie¿ enzymu odpowiedzialnego za syntezê endoteliny-1 (konwertazy endoteliny-1)[56]. Tlenek azotu jest obecny w przep³ywaj¹cym przez nos powietrzu a jego poziom w wydychanym powietrzu jest podwy¿szony w alergicznym nie¿ycie nosa. Poziom ten wzrasta od 24.7 +2.2 ppb do 35.4+2.9 ppb (p<0.001)[57]. Trwaj¹ aktualnie badania nad ustaleniem róde³ tego wzrostu. Mog¹ one obejmowaæ komórki ródb³onka, w których obecna jest syntaza NO typu III (konstytutywna), neurony parasympatyczne, wykazuj¹ce obecnoæ syntazy NO typu I i towarzysz¹cego naczynioaktywnego peptydu jelitowego lub w koñcu makrofagi, neutrofile, komórki tuczne, miênie g³adkie naczyñ i fibroblasty, w których wystêpuje syntaza NO typu II [58]. Tlenek azotu mo¿e promowaæ rozkurcz naczyñ, wzrost wydzielania gruczo³owego i immunomodulacjê, a poniewa¿ jest on wolnym rodnikiem, mo¿e mieæ dzia³anie przeciwbakteryjne. Gruboæ warstwy gruczo³ów podluzowych w ca³orocznym alergicznym nie¿ycie nosa wzrasta w porównaniu ze stanem normalnym, a tak¿e w porównaniu z przerostowym zapaleniem b³ony luzowej nosa. U osób zdrowych gruczo³y podluzowe zajmuj¹ ok. 15% gruboci b³ony podstawnej. Jednak¿e w ca³orocznym alergicznym nie¿ycie nosa i przewlek³ym zapaleniu zatok warstwa gruczo³owa wzrasta do ok. 25% [59]. Pozostaje to w zgodzie z hypersekrecj¹ luzu, która wystêpuje w alergicznych chorobach dróg oddechowych. Nadreaktywnoæ luzówkowa Nadreaktywnoæ jest charakterystyczn¹ cech¹ powierzchni b³ony luzowej w czasie zapalenia. Na nadreaktywnoæ wskazuje wzrost odpowiedzi luzówki na nieswoiste substancje dra¿ni¹ce, takie, jak histamina, metacholina, bradykinina, hypertoniczny 9 roztwór soli i inne czynniki prowokacyjne [60-62]. U osób z alergicznym nie¿ytem nosa dochodzi do zwiêkszenia wydzielania gruczo³owego po stymulacji endotelin¹-1, bradykinin¹ i histamin¹. Postulowanym mechanizmem dla wyjanienia tej hypersekrecji jest mechanizm odruchów parasympatycznych w odpowiedzi na stymulacjê nerwów czuciowych b³ony luzowej. Dodatkowo stwierdzany jest równie¿ wzrost nadreaktywnoci na metacholinê [63]. Jednak¿e dok³adne mechanizmy dotycz¹ce stymulacji nerwowej i odpowiedzi gruczo³owej nie s¹ jak dot¹d znane. Podanie miejscowych kortykosteroidów zmniejsza nadreaktywnoæ b³ony luzowej nosa na alergeny, co sugeruje, ¿e mechanizm ten mo¿e byæ odpowiedzialny za korzystne efekty steroidów w alergicznym nie¿ycie nosa [61, 64]. W przeciwieñstwie do nadmiernego wydzielania gruczo³owego, które mo¿e zale¿eæ od odruchów nerwowych, stymulowana histamin¹ przepuszczalnoæ naczyniowa i odpowied wysiêkowa wydaje siê nie byæ zwi¹zana z pobudzeniem aksonów czuciowych ani z innymi odpowiedziami neurogennymi [26]. Podsumowuj¹c mo¿na stwierdziæ, ¿e w ostatnich latach dokonano znacz¹cego postêpu na drodze poznania patofizjologicznych procesów le¿¹cych u podstaw alergicznego nie¿ytu nosa. Nowe koncepcje w zakresie procesu uczulenia na alergen, dojrzewania i ró¿nicowania komórek Th2 i produkuj¹cych IgE komórek B, komórek tucznych, produkcji cytokin, adhezji komórkowej i chemoatrakcji, poznanie kompleksu (jednak¿e w kombinacji specyficznej dla choroby), mediatorów, markerów adhezji, chemoatraktantów i komórek zapalenia charakterystycznych dla atopii, pozwalaj¹ na rozwiniêcie nowych strategii diagnostycznych i leczniczych. Pozwoli to na bardziej skuteczn¹ modulacjê osi Th2-IgE-komórka tuczna - eozynofil w uk³adzie immunologicznym, zwi¹zanej z chorob¹ atopow¹. Pimiennictwo 1. Holm A.F., Fokkens W.J., Godthelp T., Mulder P.G., Vroom T.M., Rjintejes E.: Effect of 3 months nasal steroid therapy on nasal T cells and Langerhans cells in patients suffering from allergic rhinitis. Allergy 1995, 50: 204-9. 2. Schou C.: Allergens in rhinitis: B- and T-cell epitopes of allergen molecules. Clin.Exp.Allergy 1995, 25: 10-4. 3. Borish L., Rosenwasser L.: Update on cytokines. J.Allergy Clin.Immunol. 1996, 97: 719-34. 4. James D.C., Kay A.B.: Are you TH-1 or TH-2? Clin. Exp.Allergy 1995, 25: 389-90. 5. Takenaka H., Zhang K., Diaz-Sanchez D., et al.: Enhanced human IgE production results from exposure to the aromatic hydrocarbons from diesel exhaust: direct effects on B cell IgE production. J.Allergy Clin.Immunol. 1995, 95: 103-15. 6. Diaz-Sanchez D., Casillas A., Dotson A.R., et al.: Enhanced nasal cytokine production in human beings after in vivo challenge with diesel exhaust particles. J.Allergy Clin.Immunol. 1996, 98: 114-23. 7. Bradding P., Okayama Y., Howarth P.H., Church M.K., Holgate S.T.: Heterogeneity of human mast cells based on cytokines content. J.Immunol. 1995, 155: 297-307. 10 Alergia Astma Immunologia, 1998, 3(1), 3-11 8. Bradding P., Mediwake R., Feather I.H., et al.: TNF-a is localized to nasal mucosal mast cells and is released in acute allergic rhinitis. Clin.Exp.Allergy 1995, 25: 406-15. 9. Pawankar R.U., Okuda M., Hasegawa S., et al.: Interleukin13 expression in the nasal mucosa of perennial allergic rhinitis. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1995, 152: 2059-67. 10. Juluisson S., Aldenborg F., Enerback L.: Protease content of mast cells of nasal mucosa: effects of natural allergen exposure and of local corticosteroid treatment. Allergy 1995, 50: 15-22. 11. Kawabori Y., Kanai N., Tosho T.: Proliferative activity of mast cells in allergic nasal mucosa. Clin.Exp.Allergy 1995, 25: 1738. 12. Galli S.J.: New concepts about the mast cell. N.Engl.J. Med. 1993, 328: 257-65. 13. Sim T.C., Reece L.M., Hilsmeier K.A., Grant J.A., Alam R.: Secretion of chemokines and other cytokines in allergen-induced nasal responses: inhibition by topical steroid treatment. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1995, 152: 927-33. 14. Terada N., Kono A., Togawa K.: Biochemical properties of eosinophils and their preferential accumulation mechanism in nasal allergy. J.Allergy Clin.Immunol. 1994, 94: 629-42. 15. Naclerio R.M., Baroody F.M., Kagey-Sobotka A., Lichtenstein L.M.: Basophils and eosinophils in allergic rhinitis. J.Allergy Clin.Imunol. 1994, 94: 1303-9. 16. Sommerhof C.P., Caughey G.H., Finkbeiner W.E., Lazarus S.C., Basbaum C.B., Nadel J.A.: Mast cell chymase: a potent secretgogue for airway gland serous cells. J.Immunol. 1989, 142: 2450-6. 17. Holgate S.T., Bradding B.M., Sampson A.P.: Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy. J.Allergy Clin.Immunol. 1996, 98: 1-13. 18. Erjefalt I., Persson C.G.A.: Allergen, bradykinin, and capsaicin increase outward but not inward macromolecular permeability of guinea-pig tracheobronchial mucus. Clin. Exp.Allergy 1991, 21: 217-24. 19. Simons E., Simons K., editors: Histamine and H1-antagonists in allergic disease. New York: Marcel Dekker, 1996. 20. Iriyoshi N., Takeuchi K., Yuta A., Ukai K., Sakakura Y.: Increased pathology of allergic rhinitis: expression of histamine H1 receptor mRNA in allergic rhinitis. Clin.Exp.Allergy 1996, 26: 379-85. 21. Okayama M., Baraniuk J.N., Hausfeld J.M., Merida M., Kaliner M.A.: Characterization and autoradiographic localization of histamine H1 receptors in human nasal turbinates. J.Allergy Clin.Immunol. 1992, 89: 1144-50. 22. Okayama M., Yamauchi K., Sekizawa K., et al.: Localization of histamine N-methyltransferase messenger RNA in human nasal mucosa. J.Allergy Clin.Immunol. 1995, 95: 96-102. 23. Raphael G.D., Meredith S.D., Baraniuk J.N., Druce H.M., Banks S.M., Kaliner M.A.: The pathophysiology of rhinitis. II. Assessment of the sources of protein in histamine-induced nasal secretions. Am.Rev.Respir.Dis. 1989, 139: 791-800. 24. Baraniuk J.N.: Neuropeptide pharmacology. In: Townley RG, Agarwal DK, editors. Immunopharmacology of the respiratory tract: clinical allergy and immunology. New York: Marcel Dekker, 1996: 575-603. 25. McDonald D.M.: Neurogenic inflammationin the respiratory tract: actions of sensory nerve mediators on blood vessels and ephitelium of the airway mucosa. Am. Rev.Respir.Dis. 1987, 136: S65-72. 26. Svensson C., Andersson M., Greiff L., Alkner U., Persson C.G.A.: Exudative hyperresponsiveness of the airway microcirculation in seasonal allergic rhinitis. Clin.Exp. Allergy 1995, 25: 942-50. 27. Stjarne P., Lacroix J.S., Anggard A., Lundberg J.M.: Compartment analysis of vascular effects of neuropeptides and capsaicin in the pig nasal mucosa. Acta Physiol.Scand. 1991, 141: 335-42. 28. Joos G.F., Germonpre P.R., Pauwels R.A.: Neurogenic inflammation in human airways: is it important? Thorax 1995, 50: 217-19. 29. Mossiman B.L., White M.V., Hohman R.J., Goldrich M.S., Kaulbach H.C., Kaliner M.A.: Substance P, calcitonin-gene related peptide, and vasoactive intestinal peptide increase in nasal secretions after allergen challenge in atopic patients. J.Allergy Clin.Immunol. 1993, 92: 95-104. 30. Fajac I., Braunstein G., Ickovic M.R., Lacronique J., Frossard N.: Selective recruitment of eosinophils by substance P after repeated allergen exposure in allergic rhinitis. Allergy 1995, 50: 970-5. 31. Okamoto Y., Shirotori K., Kudo K., et al.: Cytokine expression after the topical administration of substance P to human nasal mucosa: the role of substance P in nasal allergy. J.Immunol. 1993, 151: 4391-8. 32. Sanico A.M., Atsuta S., Togias A.: Leukocyte influx after capsaicin nasal challenge is a dose dependent phenomenon. J.Allergy Clin.Immunol. 1996, 97: 430. 33. Baraniuk J.N., Silver P.B., Kaliner M.A., Barnes P.J.: Effects of ipratropium bromide on bradykinin nasal provocation in humans. Clin.Exp.Allergy 1994, 14: 724-9. 34. Mullol J., Baraniuk J.N., Logun C., et al.: M1 and M3 muscarinic antagonists inhibit human nasal glandular secretion in vitro. J.Appl.Physiol. 1992, 73: 2069-73. 35. Baraniuk J.N., Kaliner M.A., Barnes P.J.: Localization of M3 muscarinic receptor mRNA in human nasal mucosa. Am.J.Rhinol. 1992, 6: 145-8. 36. Togias A., Naclerio R.M., Proud D., et al.: Studies on allergic and nonallergic nasal inflammation. J.Allergy Clin.Immunol. 1988, 81: 782-90. 37. Gosset P., Malaquin F., Delnest Y., et al.: Interleukin 6 and interleukin-1a production is associated with antigen induced late nasal response. J.Allergy Clin.Immunol. 1993, 92: 87890. 38. Bochner B.S., Schleimer R.P.: The role of adhesion molecules in human eosinophil and basophil recruitment. J.Allergy Clin.Immunol. 1994, 94: 427-38. 39. Valent P.: The phenotype of human eosinophils, basophils and mast cells. J.Allergy Clin.Immunol. 1994, 94: 1177-83. 40. Lee B.J., Naclerio R.M., Bochner B.S., Taylor R.M., Lim M.C., Baroody F.M.: Nasal challenge with allergen upregulates the local expression of vascular endothelial adhesion molecules. J.Allergy Clin.Immunol. 1994, 94: 1006-16. 41. Feather I.H., Wilson S.J.: Eosinophils in rhinitis. In: Busse W.W., Holgate S.T., Editors. Asthma and rhinitis. Oxford, England: Blackwell Scientific, 1995: 347-66. 42. Moqbel R., Levi-Shaffer F., Kay A.B.: Cytokine generation by eosinophils. J.Allergy Clin.Immunol. 1994, 94: 1183-9. 43. Wardlaw A.J., Symon F.S., Walsh G.M.: Eosinophil adhesion in allergic inflammation. J.Allergy Clin.Immunol. 1994, 94: 1163-7. Baraniuk J.N. Alergiczny nie¿yt nosa wspó³czesne pogl¹dy na patofizjologiê 44. Ponath P.D., Qin S., Ringler D.J., et al.: Cloning of the human eosinophil chemoattractant, eotaxin: expression, receptor binding, and functional properties suggest a mechanism for the selective recruitment of eosinophils. J. Clin.Invest. 1996, 97: 604-12. 45. Ohno I., Lea R.G., Flanders K.C., et al.: Eosinophils in chronically inflammed human upper airway tissues express transforming growth factor b1 gene (TGF b1). J.Clin. Invest. 1992, 89: 1662-8. 46. Pawankar R.U., Okuda M., Okubo K., Ra C.: Lymphocyte subsets in the nasal mucosa in perennial allergic rhinitis. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1995, 152: 2049-58. 47. Calderon M.A., Lozewicz S., Prior A., Jordan S., Trigg C.J., Davies R.J.: Lymphocyte infiltration and thickness of the nasal mucous membrane in perennial and allergic seasonal rhinitis. J.Allergy Clin.Immunol. 1994, 93: 635-43. 48. Kuna P., Lazarowich M., Kaplan A.P.: Chemokines in seasonal allergic rhinitis. J.Allergy Clin.Immunol. 1996, 97: 104-12. 49. Pawankar R.U., Okuda M., Suzuki K., Okumura K., Ra C.: Phenotypic and molecular characteristics of nasal mucosal gamma delta T cells in allergic and infectious rhinitis. Am.J.Respir.Crit. Care Med. 1996, 153: 1655-65. 50. Meredith S.D., Raphael G.D., Baraniuk J.N., Banks S.M., Kaliner M.A.: The pathophysiology of rhinitis. III. The control of IgG secretion. J.Allergy Clin.Immunol. 1989, 84: 92030. 51. Igarashi Y., Goldrich M.S., Kaliner M.A., Irania A.M.A., Schwartz L.B., White M.V.: Quantitation of inflammatory cells in the nasal mucosa of patients with allergic rhinitis and normal subjects. J.Allergy Clin. Immunol. 1995, 95: 716-25. 52. Nonaka M., Nonaka R., Jordana M., Dolovich J.: GM-CSF, IL-8, IL-1R, TNF-aR, and HLA-DR in nasal epithelial cells in allergic rhinitis. Am.J.Respir.Crit. Care Med. 1996, 153: 167581. 53. Kenney J.S., Baker C., Welch M.R., Altman L.C.: Synthesis of interleukin-1a, interleukin-6, and interleukin-8 by cultured human nasal epithelial cells. J.Allergy Clin. Immunol. 1994, 93: 1060-7. 11 54. Altman L.C., Ayars G.H., Baker C., Luchtel D.L.: Cytokines and eosinophil derived cationic proteins up-regulate intercellular adhesion molecule 1 on human nasal epithelial cells. J.Allergy Clin.Immunol. 1993, 92: 527-36. 55. Mullol J., Chowdoury B.A., White M.V., et al.: Endothelin in human nasal mucosa.Am.J.Respir.Cell.Mol. Biol. 1993, 8: 393402. 56. Furukawa K., Saleh D., Bayan F., et al.: Coexpression of endothelin 1 and endothelin converting enzyme 1 in patients with chronic rhinitis. Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol. 1996, 14: 148-53. 57. Martin U., Bryden K., Devoy M., Howarth P.: Increased levels of exhaled nitric oxide during nasal and oral breathing in subjects with seasonal rhinitis. J.Allergy Clin. Immunol. 1996, 97: 768-72. 58. Fischer A., Hoffman B.: Nitric oxide synthase in neurons and nerve fibres of lower airways and in vagal sensory ganglia of man. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1996, 154: 209-16. 59. Masuda S.: Quantitative histichemistry of mucus-secreting cells in human nasal mucosa. Pract.Otol. (Kyoto) 1990, 83: 185563. 60. White M.V.: Nasal cholinergic hyperresponsiveness in atopic subjects studied out of season. J.Allergy Clin. Immunol. 1993, 92: 278-87. 61. Baroody F.M., Cruz A.A., Lichtenstein L.M., Kagey-Sobotka A., Proud D., Naclerio R.M.: Intranasal beclomethasone inhibits antigen induced nasal hyperresponsiveness to histamine. J.Allergy Clin.Immunol. 1992, 90: 373-6. 62. Riccio M.M., Proud D.: Evidence that enhanced nasal reactivity to bradykinin in patients with symptomatic allergy is mediated by neural reflexes. J.Allergy Clin. Immunol. 1996, 97: 1252-63. 63. Druce H.M., Wright R.H., Kossoff D., Kaliner M.A.: Cholinergic nasal hyperreactivity in atopic subjects. J. Allergy Clin.Immunol. 1985, 76: 445-52. 64. de Graaf-int Veld C., Garrelds I.M., Jansen A.P.H., et al.: Effect intranasal fluticasone propionate on the immediate and late allergic reaction and nasal hyperreactivity in patients with house dust mite allergy. Clin.Exp.Allergy 1995, 25: 966-73. Pathogenetic mechanisms in allergic rhinitis - un update JAMES N. BARANIUK Summary The latest concepts of pathogenesis of allergic rhinitis are presented in this article. Activation of Th2 lymphocytes by allergen results in the release of their characteristic combination of cytokines which promote mast cell proliferation and IgE production. Mast cell derived mediators and cytokines are responsible for cellular recruitment and developement of the late-phase response. Activation of eosinophils and release of their madiators contribute to development of mucosal hyperreactivity contributing to pathophysiology of allergic rhinitis.
