marzec ok ok.indd - Farmaceutyczny Przegląd Naukowy

#)%+|%+293:4!|97.!5+!#(&!2-!#%549#:.9#(
,)15)$#2934!,3).0(!2-!#%54)#!,3#)%.#%3
DRNFARM*USTYNA:ALEWSKA†2EJDAK
MGRFARM)ZABELA7INIAREK
DRHABNFIZ-ARIA*ASTRZÃBSKA
+ATEDRAI:AKŒAD"IOFIZYKI
gL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNY
3OSNOWIEC
+IEROWNIKDRHABNFIZ"ARBARA0ILAWAPROFNADZWg5-
STRESZCZENIE
SUMMARY
W ostatnich latach wzrosło zainteresowanie możliwością wykorzystania ciekłokrystalicznego stanu mezomorficznego w przemyśle farmaceutycznym. Dotyczy
to zarówno ciekłokrystalicznych substancji czynnych,
jak i substancji pomocniczych, które można wykorzystać do opracowania systemów kontrolowanego
uwalniania leków. W pracy opisano substancje lecznicze zdolne do generowania stanu ciekłokrystalicznego
z uwzględnieniem typu tworzonej mezofazy. Mezomorfizm liotropowy leków ma znaczenie ze względu na
silne interakcje tych składników z ciekłokrystalicznymi
elementami błon biologicznych. Mezomorfizm termotropowy pozwala natomiast zwiększyć rozpuszczalność
aktywnego składnika, jeśli tylko możliwa jest stabilizacja stanu mezomorficznego w temperaturze pokojowej.
Z kolei możliwości rozwoju systemów kontrolowanego
uwalniania leków z wykorzystaniem liotropowych systemów ciekłokrystalicznych zawdzięcza się ich stabilności i strukturze przyjaznej dla skóry.
Recently the idea has developed for application of liquid crystal mesomorphic state in pharmaceutical industry. This applies to both liquid crystal active substances
as well as excipients which can be used for development
of controlled release of medicines. In the paper, medical
substances have been described which are capable of
generating liquid crystal state with attention paid to type
of generated mesophase. Lyotropic mesomorphism of
medicines is of great importance due to strong interaction of those components with liquid crystal elements
of biological membranes. Thermotropic mesomorphism
allows for increasing solubility of the active component,
provided that mesomorphic state can be stabilised in
room temperature.
Possibilities of development of controlled release systems with the application of lyotropic liquid crystal
systems can be owed to their stability and skin-friendly
structure.
Keywords: pharmacy, liquid crystals
Słowa kluczowe: farmacja, ciekłe kryształy
' "Õ
Ciekłe kryształy to stan skupienia istniejący pomiędzy
fazą ciekłą i krystaliczną, charakteryzujący się właściwościami strukturalnymi, mechanicznymi i optycznymi pośrednimi pomiędzy izotropowymi cieczami a krystalicznymi ciałami stałymi.
W ostatnich latach wzrosło zainteresowanie możliwością
wykorzystania ciekłokrystalicznego stanu mezomorficznego w przemyśle farmaceutycznym. Dotyczy to zarówno
ciekłokrystalicznych substancji czynnych, jak i substancji
pomocniczych.
COPYRIGHT‚'RUPA$R!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
Ÿ) +")ŸXŸ+'))Ÿ "Ÿ
"
Krystaliczne ciała stałe są charakteryzowane przez dalekosiężne uporządkowanie pozycyjne i orientacyjne w trzech
wymiarach, podczas gdy ciecze amorficzne cechuje brak dalekosiężnego uporządkowania w każdym wymiarze. Ciekłe
kryształy wykazują właściwości strukturalne, mechaniczne
i optyczne pośrednie pomiędzy nimi. Nie są jednakże mieszaniną ciał stałych i cieczy, lecz oddzielnym stanem materii. Ciekłe kryształy to stan skupienia istniejący pomiędzy
fazą ciekłą i krystaliczną, charakteryzowany przez częścio-
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
–Ÿ¡ŸžŸ¤°°U
wy lub całkowity brak uporządkowania pozycyjnego, przy
zachowaniu porządku orientacyjnego składowych cząstek.
Takie uporządkowanie orientacyjne może utrzymywać się
w stanie stałym, stąd LC mogą wykazywać stabilność mechaniczną jak ciała stałe i płynąć jak ciecze. Z uwagi na
sposób otrzymywania, ciekłe kryształy dzieli się na termotropowe (TLC z ang. Thermotropic Liquid Crystals) – powstające w wyniku ogrzewania krystalicznego ciała stałego
albo w wyniku ochłodzenia izotropowego roztopu mezogenu oraz liotropowe (LLC z ang. Lyotropic Liquid Crystals)
– powstające po rozpuszczeniu substancji mezogennej
(w postaci stałej lub ciekłej) w odpowiednim rozpuszczalniku (głównie w wodzie i innych organicznych rozpuszczalnikach polarnych).
Nematyczne ciekłe kryształy są to najprostsze struktury
mezomorficzne, formowane przez wydłużone molekuły,
gdzie poza równoległością elementów żadne inne uporządkowanie nie występuje. W cholesterolowych ciekłych kryształach równoległe względem siebie cząsteczki leżą płasko
w warstwach, a warstwy te są względem siebie skręcone, co
daje w efekcie układy spiralne o nadzwyczaj interesujących
właściwościach optycznych. Cechą charakterystyczną struktur smektycznych jest to, że równolegle ułożone względem
siebie molekuły są dodatkowo rozmieszczone w warstwach
tak, że długie osie molekuł są prostopadłe lub ukośne względem płaszczyzn tych warstw. W ciekłych kryształach dyskotycznych oprócz równoległego uporządkowania osi cząsteczek, cząsteczki układają się dodatkowo w kolumny [1,2].
)Ÿ+ŸŸ#)Ÿ
) "+
Znaczna część substancji, z których zbudowane są organizmy żywe, posiada strukturę ciekłokrystaliczną. Zalicza
się do nich amfifilowe lipidy błon komórkowych, chromosomowe DNA, białka, szczególnie białka cytoszkieletu, mięśniowe, kolagen oraz proteoglikany. Mnogość tych mezofaz
wskazuje, że mogą one mieć duże znaczenie dla biologicznych struktur i funkcji na wszystkich poziomach organizacji. Występujące w organizmach żywych ciekłe kryształy
mają charakter liotropowy Budowę ciekłokrystaliczną typu
liotropowego posiadają błony komórkowe, w których cząstki lipidów pod działaniem wody tworzą struktury lamelarne
[3].
) "+Ÿ # "Ÿ
++
Najwięcej uwagi w literaturze poświęca się lekom tworzącym mezofazy liotropowe po rozcieńczeniu w rozpuszczalniku polarnym, głównie w wodzie. Wiedza na temat
liotropowego mezomorfizmu leków ma istotne znaczenie
dla rozwoju form dozowania ze względu na silnie interakcje
tych składników z fosfolipidami. Mezomorfizm termotropowy jest raczej rzadko spotykany wśród farmaceutyków.
Niektóre leki, jak np. chlorowodorek nafoksydyny czy sól
sodowa fenoprofenu, mogą generować zarówno termotropowe mezofazy smektyczne, jak i mezofazy liotropowe.
Każdy z tych składników ma charakter amfifilowy oraz wykazuje właściwości substancji powierzchniowo czynnej, co
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
zaspokaja wymagania strukturalne dla tworzenia mezofaz
liotropowych, a także zawiera w swojej strukturze układ
pierścieniowy – typowy element strukturalny mezofaz termotropowych. Ustalono, że 5% wszystkich substancji organicznych wykazuje mezomorfizm termotropowy. W związku
z tym, iż przekazywanie energii cieplnej jest nieuniknionym
zjawiskiem w wielu procesach produkcji farmaceutycznej,
wydaje się możliwe, że mezofazy tworzą się właśnie podczas procesu technologicznego czy przenoszenia substancji.
Możliwe jest również, że powstałe mezofazy (jak metastabilne polimorficzne formy leku) nie przekształcają się ponownie do stanu krystalicznego, kiedy energia cieplna przestaje
działać. Jeśli mezofaza nie ulega ponownej transformacji do
trwałego termodynamicznie stanu krystalicznego, to wzrastająca energia swobodna leku może powodować wzrost
szybkości rozpuszczania się i zwiększenie rozpuszczalności
leku. Formowanie termotropowych i liotropowych LC jest
uzależnione rodzaju procesów technologicznych (suszenie
rozpyłowe, topnienie, liofilizacja), a także od przynależności leku do określonej rodziny strukturalnej [1,2].
W pracy dokonano zestawienia substancji leczniczych
i pomocniczych zdolnych do generowania stanu ciekłokrystalicznego z uwzględnieniem typu tworzonej mezofazy
(Tabela 1). Mezomorfizm liotropowy leków ma znaczenie
ze względu na silne interakcje tych składników z ciekłokrystalicznymi elementami błon biologicznych. Mezomorfizm
termotropowy pozwala natomiast zwiększyć rozpuszczalność aktywnego składnika, jeśli tylko możliwa jest stabilizacja stanu mezomorficznego w temperaturze pokojowej.
Z kolei liotropowe systemy ciekłokrystaliczne dzięki swej
stabilności i strukturze przyjaznej dla skóry stwarzają możliwości rozwoju nowoczesnych systemów kontrolowanego
uwalniania leków.
)Ÿ) "+Ÿ'Ÿ"k
Ÿ "Ÿ'
Oprócz cząstek leków o właściwościach amfifilowych,
tendencję do tworzenia liotropowych ciekłych kryształów
przejawiają również amfifilowe substancje pomocnicze
obecne w preparatach leczniczych. W szczególności dotyczy to substancji powierzchniowo czynnych, powszechnie
stosowanych jako emulgatory w preparatach transdermalnych, które po rozpuszczeniu w określonym rozpuszczalniku asocjują tworząc micele. Wraz ze wzrostem ich stężenia
rośnie prawdopodobieństwo interakcji pomiędzy micelami,
które prowadzą do utworzenia ciekłego kryształu [5].
Liotropowe ciekłe kryształy (LLC) znajdują zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym, kosmetycznym i chemicznym. Występują w żelach powierzchniowo czynnych,
maściach, kremach, rozproszeniach liposomalnych i koloidalnych, systemach transdermalnych oraz w preparatach
o przedłużonym uwalnianiu. Przyczyną tak szerokiego
wykorzystania tych koloidalnych struktur jest ich podobieństwo do tych w żywych organizmach oraz korzystne
właściwości w porównaniu z tradycyjnymi półstałymi formami dozowania leku na skórę. Ich powstawanie tłumaczy
się przez przestrzenną organizację niejonowych cząstek
surfaktantów, w niższych i wyższych stężeniach. Mezofazy
liotropowe powstają z wody i jednego bądź dwóch surfakCOPYRIGHT‚'RUPA$R!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
–Ÿ¡ŸžŸ¤°°U
tantów, w ściśle określonych proporcjach, przy niewielkim
nakładzie energii albo w wyniku spontanicznej strukturalnej
organizacji, dlatego też ich produkcja jest prosta i energooszczędna. Są termodynamicznie stabilne i mogą być przechowywane przez długi czas w formie niezmienionej, bez
rozdziału faz. [6].
Podłoże ciekłokrystaliczne wykazuje interakcje z substancją rozpuszczoną i może wpływać na właściwości jej
rozpuszczania, a tym samym na jej gradient w podłożu i w
warstwie rogowej naskórka oraz na tempo dyfuzji z podłoża. [Brinon 1999]. Preparaty o strukturze ciekłokrystalicznej wykazują dobrą penetrację, wynikającą z niskiego napięcia powierzchniowego na granicy faz olej/woda i mogą
ułatwiać dyfuzję substancji aktywnych biologicznie w głąb
skóry albo do krążenia ogólnoustrojowego. Mogą zwiększać rozpuszczalność leków nierozpuszczalnych lub słabo
rozpuszczalnych w wodzie. Ponadto stosowanie systemów
liotropowych daje możliwość ominięcia tzw. efektu pierwszego przejścia, a co za tym idzie eliminacji działań niepożądanych leku ze strony przewodu pokarmowego i aplikacji
farmaceutyków o niskim indeksie terapeutycznym czy krótkim okresie biologicznego półtrwania. Ponieważ lamelarne
systemy ciekłokrystaliczne zawierają dużą ilość inkorporowanej wody, skoncentrowanej w warstwach pomiędzy domenami hydrofilowymi, jej parowanie zachodzi w mniejszym stopniu niż w przypadku tradycyjnych kremów w/o.
Zawartość wilgoci utrzymuje się przez długi czas, więc
transepidermalna utrata wody jest zastępowana przez długotrwającą hydratację, zgodnie z potrzebami skóry. Dodatkowo posiadają atrakcyjny wygląd, idealną konsystencję, a ich
aplikacja wywołuje przyjemne dla skóry uczucie [6].
Pierwsze próby wykorzystania układu ciekłokrystalicznego o strukturze liotropowej jako podłoża podjął Wahlgren
i wsp. [7]. Badano wówczas właściwości układu lecytyna woda, stanowiącego ciekły kryształ o strukturze lamelarnej,
jako podstawowego podłoża dla maści z hydrokortyzonem.
Wyniki przeprowadzonych analiz wykazały dwie cechy
istotne dla zastosowania ciekłego kryształu jako podłoża maści. Pierwsza z nich to wysoka rozpuszczalność substancji
aktywnej w fazie ciekłokrystalicznej, czterokrotnie wyższa
niż w przypadku rozpuszczalności hydrokortyzonu w powszechnie używanym glikolu etylenowym. Druga istotna
cecha to duża wartość współczynnika dyfuzji (wyższa niż
w przypadku zawiesiny stałego hydrokortyzonu) wynikająca z zastosowania struktury ciekłokrystalicznej jako nośnika.. Preparat okazał się termodynamicznie stabilny [7].
Żele o ciekłokrystalicznej mikrostrukturze sześciennej
znalazły zastosowanie w preparatach leczniczych. Dotyczy
to zwłaszcza preparatów przeznaczonych do stosowania
miejscowego, zawierających substancje lecznicze z grupy
niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Na rynku niemieckim dostępne są obecnie: Contrheuma Gel Forte N®,
Trauma-Dolgit Gel® i Dolgit Mikrogel®. Wysokie stężenie
surfaktantu w tych preparatach wpływa na mikrostrukturę
lipidów warstwy rogowej naskórka, zwiększając przenikalność aktywnego składnika.. Testy przenikalności przeprowadzone na ludzkim wycinku warstwy rogowej wykazały,
że ilość ibuprofenu przenikająca przez strukturę w jednostce
czasu jest znacznie wyższa dla komercyjnego preparatu Dolgit Mikrogel®, niż dla wodnych i micelarnych roztworów
COPYRIGHT‚'RUPA$R!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
leku. Na rynek niemiecki wprowadzono Bifomyk Gel®. Jest
to żel powierzchniowo czynny o mikrostrukturze ciekłokrystalicznej zawierający bikonazol – substancję o działaniu przeciwgrzybiczym. W terapii przeciwgrzybiczej skóry
udoskonalona penetracja substancji czynnej jest wysoce pożądana, ponieważ strzępki grzybni mogą docierać do warstw
epidermalnych. To samo dotyczy leków z grupy NLPZ,
gdyż muszą one przenikać przez kilka warstw epidermalnych, aby dotrzeć do mięśni i tkanki łącznej i wywołać efekt
terapeutyczny.
#'
Strukturalna różnorodność wśród substancji farmaceutycznych sugeruje, że tworzenie ciekłych kryształów może
być bardziej rozpowszechnione niż wcześniej uważano. Na
podstawie przeanalizowanego piśmiennictwa można sugerować konieczność rozszerzenia badań fizykochemicznych
w kierunku występowania stanów ciekłokrystalicznych farmaceutyków. Dodanie tego typu informacji do standardowej
charakterystyki substancji farmaceutycznej może być wykorzystane do poprawy niektórych cech preparatu takich jak
rozpuszczalność czy biodostępność oraz wzrostu trwałości
leku.
1. Bunjes R., Rades T. „Thermotropic liquid crystalline drugs”.
J. Pharm. Pharmacol., 2005; 57(7): 807-816
2. Stevenson C.L., Bennet D.B., Lechuga-Ballesteros D. “Pharmaceutical Liquid Crystals : The Relevance of Partially Ordered Systems”. J. Pharm. Sci. 2005; 94(9): 1861-1880
3. Mae-Wan Ho, Haffegee J., Newton R., Yu-ming Zhou, Bolton
J.S., Ross S. “Organisms as polyphasic liquid crystals”. Bioelectrochem. Bioenerg., 1996; 41: 81-91
4. Zhou Ch., Yi Z. “Blood-compatibility of polyurethane/liquid
crystal composite membranes”. Biomaterials 1999; 20(22):
2093-2099
5. Müller-Goymann C.C. “Physicochemical characterization of
colloidal drug delivery systems such as reverse micelles, vesicles, liquid crystals and nanoparticles for topical administration”. Eur. J. Pharm Biopharm. 2004; 58(2): 343-356
6. Makai M., Csányi E., Németh Zs., Pálinkás J., Erős I. “Structure and drug release of lamellar liquid crystals containing glycerol”. Int. J. Pharm. 2003b; 256: 95-107
7. Wahlgren S., Lindstrom A.L., Fraberg S.E. “Liquid crystals
as potential ointment vehicle”. J. Pharm. Sci. 1984; 73(10):
1484-1486
8. Nii T., Ishii F. “Properties of various phosphatydylocholines as
emulsifiers or dispersing agents in microparticle preparations
for drug carriers”. Colloids. Surf. B. Biointerfaces 2004; 39:
57-63
9. Geraghty P.B., Attwood D., Collet J.H., Dandiker Y. “The in vitro release of some antimuscarinic drugs from monoolein/water lyotropic liquid crystalline gels”. Pharm. Res. 1996; 13(8):
1265-1271
10. Helledi L.S., Schubert L. “Release kinetics of acyclovir from
suspension of acyclovir incorporated in a cubic phase delivery
system”. Drug Dev. Ind. Pharm. 2001; 27(10): 1073-1081
11. Shah J.C., Sadhale Y., Chilukuri D.M. “Cubic phase gels as
drug delivery systems”. Adv. Drug Deliv. Rev. 2001 Apr
25;47(2-3):229-50
12. Farkas E., Zelkó R., Török Gy., Rácz I. “Influence of chlorhexidine species on the liquid crystalline structure of vehicle”.
Int. J. Pharm. 2001; 213(1-2): 1-5
→
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
–Ÿ¡ŸžŸ¤°°U
")Ÿ++)
# "
lRptRŸp–¬˜® -t¬Ÿ R–u| –|‚|ªR
yRu- ¬A®y-
+ " '
±–}Jt|
uR | –Rp˜- qRpŸ‚–®RAlªy|ª| ª|–|ª¬
<G¤=
|7–-u¬A¬y-
-y ¬7l| ¬p
<¤=
˜¬˜ Ru¬Ÿp|y –|q|ª-yRa|Ÿ¥ª-qyl-yl-
<=
7l|u- R–l-t¬
<`=
R˜ –¬ŸAi|qR˜ R–|q¥
Ai|qR˜ R–¬A®y-
˜uRp ¬A®y-
J¬˜p| ¬A®y-
l –-p|y-®|q
qRpŸ‚–®RAlªa–®¬7lA®¬
<G¤=
R˜ –¬ŸAi|qR˜ R–|q¥
˜¬˜ Ru¬Ÿp|y –|q|ª-yRa|Ÿ¥ª-qyl-yl-
<=
\Ry|‚–|\Ry
+
<G¤=
p-qA¬ |yly-
qRpŸª‚t¬ª-oÔA¬Ÿy-Ÿ¥pt-JŸp|˜ y¬
p–|u|aqlp-yŸJl˜|J|ª¬
qRpŸ‚–®RAlª-˜ u- ¬A®y¬
y-\|p˜¬J¬y-
-y ¬R˜ –|aRy
‚–|‚–-y|q|q
bk7q|pR–
pª-˜Ÿ\|ql|ª¬
ªl -uly-
JR l–Rql«
qRpŸ‚–®RAlªy|ª| ª|–|ª¬
p–|u|aqlp-yŸJl˜|J|ª¬
qRpŸ‚–®RAlª-˜ u- ¬A®y¬
qR¥‚–|–Rqly-
yRu- ¬A®y-
y-\-–RqlyyR|˜-qª-–˜-y
lRptRŸp–¬˜® -t¬Ÿql| –|‚|ªR
˜-qª-–˜-y
<¤=
<=
<¤=
<¤=
qRpŸ‚–®RAlªy|ª| ª|–|ª¬
AiRul| R–-‚R¥ ¬p
\Ry|‚–|\Ry
<=
<G¤=
Jlpq|\Ry-p
_¥–7l‚–|\Ry
l7¥‚–|\Ry
+
<^=
pR |‚–|\Ry
q-uRq-–y-
‚l–‚–|\Ry
R R–Ÿ‚|ql|p˜¬R ¬qRy|k°k|qRlq|ª¬Ÿ
„–loŸz…
\|˜\- ¬J¬q|Ai|qly-
<=
˜¬˜ Ru¬Ÿp|y –|q|ª-yRa|Ÿ¥ª-qyl-yl-
u|y||qRlyl-yŸaqlAR–|q¥Ÿ„…
<zG°G=
¬y‚R–|ylAŸœ
y-\|p˜¬J¬yiRp˜-a|y-qy-
u|y||qRlyl-yŸaqlAR–|q¥Ÿ„…
¬y‚R–|ylAŸœ
<œGU=
<¤=
-y ¬R˜ –|aRy
˜¬˜ Ru¬Ÿp|y –|q|ª-yRa|Ÿ¥ª-qyl-yl-
<=
<zG°G=
<¤=
"Ÿ
lRptRŸp–¬˜® -t¬ŸªŸ\-–u-Aol
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
COPYRIGHT‚'RUPA$R!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†