SYNTEZA ASYMETRYCZNA - Zakład Chemii Organicznej

SYNTEZA ASYMETRYCZNA
Dr inż. Tomasz Rowicki
ZAKŁAD CHEMII ORGANICZNEJ
Konsultacje: ???, pok. 135, G.Ch.
Literatura:
1.
Principles of Asymmetric Synthesis, Praca zbiorowa, red. R. E. Gawley, J.
Aubé, Elsevier Science & Technology Books, 1996. BG – dostęp on-line.
2.
Stereochemia w syntezie organicznej, J. Gawroński, K. Gawrońska; PWN,
Warszawa 1988
3.
Stereochemia, D. G. Morris, tłum. z ang. A. Jurkiewicz, PWN 2008
3.
Nomenklatura związków organicznych, część E: Stereochemia, Praca
zbiorowa, PWN, Warszawa-Łódź 1979
4.
WSPÓŁCZESNA SYNTEZA ORGANICZNA, J. Gawroński, K. Gawrońska, K.
Kacprzak, M. Kwit; PWN, Warszawa 2004
5.
Catalytic Asymmetric Synthesis, I. Ojima, Wiley, Hoboken NJ 2010
(oraz wydania wcześniejsze)
6.
Literatura źródłowa do poszczególnych zagadnień, podawana na bieżąco.
Przedmiotowe efekty kształcenia wg KRK
Po zaliczeniu wykładu Synteza asymetryczna student:
WIEDZA
•
zna stosowane w praktyce metody otrzymywania związków optycznie
czynnych
•
wymienia najważniejsze typy reakcji i rodzaje katalizatorów stosowanych w
syntezie ważnych farmakologicznie związków chiralnych
•
rozumie znaczenie zastępowania używanych w praktyce medycznej
mieszanin racemicznych czystymi stereiozomerami
UMIEJĘTNOŚCI
•
potrafi zaproponować odpowiednie metody syntezy wybranych optycznie
czystych związków organicznych
•
efektywnie korzysta ze źródeł literaturowych oraz zasobów internetowych
dotyczących opracowywanego zagadnienia
KOMPETENCJE SPOŁECZNE
•
rozumie potrzebę dokształcania się i podnoszenia swoich kompetencji
zawodowych i osobistych; ma umiejętności pozwalające na prowadzenie
efektywnego procesu samokształcenia
Zaliczenie
Opracowanie wybranego zagadnienia z zakresu syntezy
asymetrycznej.
Wybór optymalnej metody syntezy oraz jego uzasadnienie.
Dane będą chiralne związki (do 3 listopada).
Należy:
Opracować w formie pisemnej co najmniej trzy metody
otrzymywania optycznie czynnego produktu z achiralnych
substratów, w tym jedną opartą na rozdziale racematu.
Ustnie porównać wybrane drogi syntezy i uzasadnić wybór
optymalnej.
Przykład – synteza (S)-migdalanu metylu
OH
O
O
CHO
+
1) CH3ONa, CH3OH
,
COOCH3 2) NaOH H2O
COOCH3
O
O
3) H2SO4, ∆T
4) CH2N2
O
Oxone, AlCl3
.
.
O H2O, t pok
O
O
H2
- RuI(η6 p cymen)L
P
L =
P
OH
O
O
. .
99%, 99%e e
Przykład – synteza (S)-migdalanu etylu
-o s n r aza
S
( ) k y it yl
z H evea brasil ensi s
buf or cytrynianowy pH=5,5
OH
OH
CHO HO CN
O
MeOH
CN
HCl
O
. .
65%, 99%e e
OH
OH
O
OH CH3OH
SOCl2
O
O
. .
90%, 67%e e
CHO 1) NaCN,
H2O/MeOH
2) H2O, HCl
OH
NH2
O
COOH
O
rozdzial racematu
OH
OH
O
. .
99%, 32%e e
Treści wykładu
1.
Podstawowe zagadnienia stereochemii związków organicznych
2.
Metody otrzymywania związków chiralnych
3.
Podstawy syntezy asymetrycznej
4.
Wybrane reakcje syntezy asymetrycznej
5.
Katalizatory syntezy asymetrycznej
6.
„Green” asymmetric synthesis – perspektywy rozwoju
O czym dziś będzie …
1. Do czego w Chemii Medycznej potrzebna jest Synteza Asymetryczna?
… no, właśnie ! ! !
2. Chiralność …
… we wszelkich jej odmianach …
3. Jak to się robi ... ? ? ?
… czyli reguły Cahna–Ingolda–Preloga.
4. Przykładów kilka …
… na rozgrzewkę.
Najczęstsze przyczyny zgonów w Polsce.*
Choroby układu
krążenia
336,9
Choroby
nowotworowe
Choroby układu
oddechowego
196,5
* liczba zgonów na 100 000 mieszkańców, 2010, Eurostat
38,2
Wypadki
komunikacyjne
11,0
Chiralne i achiralne leki …
OH OH O
O
O
N
O
OH
OH
OH
OH
NH
Atorwastatyna
O
O
F
OH O
H
NH2
O
OH
Doksorubicyna
OH
HO
OH
HO
O
OH
N
OH
O
Miglitol
O
COOH
HOOC
NH2
N
NH
O
N
N
H2N
H
N
O
HN
Kwas acetylosalicylowy
N
Metotreksat
OH
Paracetamol
… i nie tylko leki.
Br
O
O
Cl
N
O
Br
O
O
CN
Deltametryna
(S) metolachlor
O
O
Pralletryna
O
O
HN
F
OH
P OH
H2N
F
Cl
O
Cl
O
Transflutryna
F
F
COOH
O
N
Chiralność centrowa
I
Br
Cl
obrót 180°
H
I
Br
Cl
H
Br
I
Cl
H
Chiralność osiowa
Cl
C
Cl
Cl
C
Cl
Cl
Cl
C
Chiralność osiowa
O
OH
OH
O
HO
HO
O
(S)
S
( )
R
( )
COOH
Br
HOOC
Br
(R)
b
a
O 2N
H
R
( )
Atropoizomery
O
NO2
H
S
( )
b
a
Chiralność planarna
O
O
I
O
O
I
I
O
O
Chiralność planarna
H
H
H
H
R
( )
S
( )
P
P
Fe
Fe
S
( )
b
a
R
( )
Reguły Cahna–Ingolda–Preloga
1. O pierwszeństwie decyduje liczba atomowa podstawnika
I > Br > Cl > S > P > F > O > N > C > H
(wolna para elektronowa, l.a. = 0)
2. Dla izotopów decyduje liczba masowa.
13C > 12C,
18O > 17O > 15O,
3H > 2H > 1H, itd..
3. Atomy tego samego pierwiastka?
Rozważamy kolejne atomy przyłączone bezpośrednio, następnie
kolejne…. i kolejne… , aż do skutku.
4. Wiązania wielokrotne w dalszej części podstawnika liczymy
wielokrotnie (jak wiele wiązań pojedynczych).
5. Jeżeli kolejne podstawniki różnią się jedynie konfiguracją
absolutną na centrach stereogenicznych pierwszeństwo ma
podstawnik o konfiguracji R.
Określanie konfiguracji absolutnej
1. Znajdujemy element chiralności (centrum, oś, płaszczyzna).
2. Szeregujemy podstawniki według Reguł Pierwszeństwa C-I-P.
3. Określamy konfigurację absolutną zgodnie z zasadami dla
danego elementu chiralności.
Związek konfiguracji absolutnej (R,S)
ze znakiem skręcalności optycznej (+/-)
jest zupełnie przypadkowy.
Chiralność centrowa
a>b>c>d
b
c
b
a
c
a
d
Konfiguracja (R)-
a
a>b>c>d
a
b
c
d
c
b
Konfiguracja (S)-
Konfiguracja – chiralność centrowa
COOH
Metotreksat
HOOC
NH2
H2N
N
NH
O
N
N
N
N
O
C
C
3
HH
2
OH
H4
N
1
1. Pierwsza sfera podstawników: N > C ~ C > H
2. Druga sfera podstawników: O, O, [O] > C, H, H
3. Pierwszeństwo N > COOH > CH2– > H
4. Wodór jest za tablicą, czyli dobrze patrzymy!
5. Konfiguracja (S)-
2
1
3
Konfiguracja – chiralność osiowa
1. Odnajdujemy oś chiralności …
… i spoglądamy wzdłuż niej
z dowolnie wybranej strony
2. Określamy
pierwszeństwo wg reguł C-I-P
HO
Podstawniki
bliżej obserwatora mają
HO
BEZWZGĘDNE PIERWSZEŃSTWO
OH
OH
3. Obrót w kierunku zgodnym
z ruchem wskazówek zegara
OH
b
c
OH
d
a
Konfiguracja (Ra)
Konfiguracja – chiralność planarna
1. Wybieramy atom pilotujący
(na podstawie reguł C-I-P)
HO
Br
2. Patrzymy na płaszczyznę
OH
od strony atomu pilotującego
3. Obrót w kierunku przeciwnym
do ruchu wskazówek
zegara
Br
Konfiguracja (Sp)
Centra chiralności inne niż węgiel
R1
R2
R1
R2
Si
R4
R3
R2
R4
R3
N
R3
R3
R1
P
R3
R1
R2
R2
S
R1
P
R3
R2
O
R3
R1
R2
O
R1
R2
R3
R1
R2
R3
P
R4
N
R4
R5
S
Centra chiralności inne niż węgiel
N
R1
N
Zasada Trögera
(5S, 11S)-
R1
R2
R3
N
R2
R3
R1
R2
N
R4
R1
N
R2
R3
R3
N
O
Szybka inwersja
azotu czyni aminy
achiralnymi
Centra chiralności inne niż węgiel
O
P O
P
BH3
O
S
BH3
P
O NH
S
Konfiguracja – chiralność centrowa
3-(2-bromoetylo)-1-chloro-7-fluoro-4-hydroksy-5-(2-jodoetylo)heptano-2,6-dion
I
Br
3
4H
F
1
O
H
H
OH2 O
Cl
1. Pierwsza sfera podstawników: C ~ C ~ C > H
2. Druga sfera podstawników: O, [O], C > O, C, H > C, H, H
3. Pierwszeństwo C(O)CH2F > CH(OH)R > CH2I > H
4. Wodór jest za tablicą, czyli dobrze patrzymy!
5. Konfiguracja (5S)-
Konfiguracja – chiralność centrowa
3-(2-bromoetylo)-1-chloro-7-fluoro-4-hydroksy-5-(2-jodoetylo)heptano-2,6-dion
I
3
H4
H
F
O
Br
H
Cl
OH O 1
2
1. Pierwsza sfera podstawników: C ~ C ~ C > H
2. Druga sfera podstawników: O, [O], C > O, C, H > C, H, H
3. Pierwszeństwo C(O)CH2Cl > CH(OH)R > CH2Br > H
4. Wodór jest za tablicą, czyli dobrze patrzymy!
5. Konfiguracja (3R, 5S)-
Konfiguracja – chiralność centrowa
3-(2-bromoetylo)-1-chloro-7-fluoro-4-hydroksy-5-(2-jodoetylo)heptano-2,6-dion
F
3
I
Br
H
H
Cl
2
1. Pierwsza sfera podstawników:
O>C~C>H
2. Druga sfera podstawników:
C, C, H = C, C, H  brak decyzji
H
3. Trzecia sfera podstawników:
O 4 OH O
1
(O, [O], C) > (C, H, H) = (O, [O], C) > (C, H, H) 
wciąż brak decyzji, ale wybieramy dwie preferowane gałęzie
3. Czwarta sfera podstawników: Cl, H, H > F, H, H
4. Pierwszeństwo OH > CH(C2H4Br)C(O)CH2Cl > CH(C2H4I)C(O)CH2F > H
Nie ma znaczenia, że w drugiej gałęzi (I, H, H) > (Br, H, H),
gdyż wybór został już dokonany na podstawie ważniejszej gałęzi !!!
5. Wodór jest za tablicą, czyli dobrze patrzymy!
6. Konfiguracja (3R, 4S, 5S)-
Konfiguracja – chiralność centrowa
O
OH
O
OH
(S)
OH
(S)
O
O
OH O
H
Doksorubicyna
H
(S)
(R)
NH2
(S)
O
(S)
OH
(8S,10S)-10-(((2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroksy-6-metylotetrahydro-2H-piran-2ylo)oxy)-6,8,11-trihydroksy-8-(2-hydroksyacetylo)-1-metoksy-7,8,9,10tetrahydrotetracen-5,12-dion
Literatura do dzisiejszych zagadnień
1.
B. Testa, J. Caldwell, M. V. Kisakürek, Helv. Chim. Acta, 2013, 96, 1-3
2.
B. Testa, G. Vistoli, A. Pedretti, Helv. Chim. Acta, 2013, 96, 4-30
3.
B. Testa, Helv. Chim. Acta, 2013, 96, 159-188
4.
B. Testa, Helv. Chim. Acta, 2013, 96, 351-374
5.
B. Testa, G. Vistoli, A. Pedretti, Helv. Chim. Acta, 2013, 96, 564-623
6.
B. Testa, G. Vistoli, A. Pedretti, J. Caldwell, Helv. Chim. Acta, 2013, 96,
747-798
7.
G. Vistoli, B. Testa, A. Pedretti, Helv. Chim. Acta, 2013, 96, 1005-1030
8.
B. Testa, Helv. Chim. Acta, 2013, 96, 1203-1234
9.
B. Testa, Helv. Chim. Acta, 2013, 96, 1409-1451
SYNTEZA ASYMETRYCZNA
Dziękuję za uwagę
Konsultacje: ???, pok. 135, G.Ch.