pobierz
Transkrypt
pobierz
Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 3, str. 753–782 STANDARDY – Standardy ANNA DMOSZYŃSKA1, MARIA KRAJ2, ADAM WALTER-CRONECK1, JAN WALEWSKI3, JOANNA MAŃKO1, DOMINIK DYTFELD4, MIECZYSŁAW KOMARNICKI5, ANDRZEJ HELLMANN6, ALEKSANDER SKOTNICKI7 Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotyczące rozpoznawania i leczenia szpiczaka plazmocytowego Recommendations of Polish Myeloma Group concerning diagnosis and therapy of multiple myeloma 1 Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie Oddział Chorób Układu Chłonnego IHiT w Warszawie 3 Klinika Nowotworów Układu Chłonnego COI w Warszawie 4 Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego UM w Poznaniu 5 Klinika Hematologii i Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku UM we Wrocławiu 6 Klinika Hematologii i Transplantologii GUM w Gdańsku 7 Klinika Hematologii CM UJ w Krakowie 2 STRESZCZENIE W pracy przedstawiono zalecenia dotyczące rozpoznania i leczenia szpiczaka plazmocytowego proponowane przez Polską Grupą Szpiczakową SŁOWA KLUCZOWE: szpiczak plazmocytowy, rozpoznanie, nowe leki, rozwaŜania lecznicze SUMMARY In this article we described new diagnostic and therapeutic recommendations proposed by Polish Myeloma Group KEY WORDS: multiple myeloma, diagnosis, new drugs, therapeutic considerations EPIDEMIOLOGIA Szpiczak plazmocytowy (plasma cell myeloma) jest drugą pod względem częstości występowania choroba nowotworową układu limfoidalnego u dorosłych. Zachorowalność (współczynnik standaryzowany) wynosi od 1 do 8 na 105 mieszkańców i jest większa w krajach półkuli zachodniej. W Europie, wg danych projektu Surveillance of Rare Cancers In Europe, http://www.rarecare.eu/, wynosi 5,8/105. W Polsce zarejestrowano 1135 nowych zachorowań w 2006 r., jednak dane te są najprawdopodobniej zaniŜone z powodu niedorejestrowania, na co wskazuje niski wskaźnik zachorowania/zgony. Szacunkowo moŜna ocenić, iŜ aktualnie w 2009 roku będzie około 1500 nowych zachorowań na szpiczaka w Polsce (Tabela 1 i Tabela 2). 754 A. DMOSZYŃSKA i wsp. Tabela 1. Zachorowania na szpiczaka zarejestrowane w Polsce w 2006 r. Liczby Współczynnik standarybezwzględne zowanya a MęŜczyźni 533 2,0 Kobiety 602 1,6 na 100 000 mieszkańców Tabela 2. Zgony z powodu szpiczaka zarejestrowane w Polsce w 2006 r. Liczby Współczynnik standarybezwzględne zowanya MęŜczyźni 525 1,9 Kobiety a 605 1,5 na 100 000 mieszkańców Szpiczak występuje częściej u męŜczyzn niŜ u kobiet (1,4:1) oraz dwukrotnie częściej u osób rasy czarnej niŜ kaukaskiej. Nie występuje u dzieci i niezwykle rzadko poniŜej 30 r.Ŝ. Większość przypadków (90%) występuje powyŜej 50 r.Ŝ., a mediana wieku w czasie rozpoznania wynosi ok. 70 l. Zachorowania na szpiczaka mają charakter sporadyczny, jednak ryzyko zachorowania jest 3,7 krotnie większe u osób bezpośrednio spokrewnionych z chorymi. Stanem przednowotworowym szpiczaka jest gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS), którą wykrywa się u 3% osób w wieku >50 lat i u 5% osób w wieku >70 lat, częściej u męŜczyzn (1,5:1). Ryzyko progresji MGUS do szpiczaka, amyloidozy lub makroglobulinemii Waldenströma wynosi ok. 1%/rok i utrzymuje się przez całe Ŝycie. Bezobjawowa odmiana szpiczaka występuje u ok. 15% chorych, u których liczba komórek plazmatycznych w szpiku wynosi zwykle 10-20%, a mediana stęŜenia białka M w surowicy – 3 g/dl. W ponad 90% przypadków występuje hipergammaglobulinemia, a u ok. 70% chorych stwierdza się monoklonalne łańcuchy lekkie w moczu. Ryzyko progresji do postaci objawowej szpiczaka wynosi 10% w ciągu pierwszych 5 lat od rozpoznania, następnie zmniejsza się. U około 3% chorych, immunofiksacja nie wykazuje obecności białka M w surowicy i moczu, jednak u większości z nich stwierdza się podwyŜszony poziom wolnych łańcuchów lekkich lub nieprawidłową proporcję ich stęŜeń. W przypadkach szpiczaka niewydzielającego, rzadziej występuje niewydolność nerek, hiperkalcemia i hipogammaglobulinemia. Pierwotna albo wtórna białaczka plazmatyczno-komórkowa (liczba klonalnych plazmocytów we krwi obwodowej ponad 2×109/l) występuje w 2–5% przypadków rozrostów plazmocytowych. Izolowany szpiczak kości występuje u ok. 3–5% chorych, w 65% przypadków u męŜczyzn, mediana wieku wynosi 55 lat. Podobne cechy demograficzne wykazuje postać pozakostna szpiczaka. Pozaszpikowy guz plazmocytowy (3%), najczęściej jest zlokalizowany w górnych drogach oddechowych: nosogardzieli, migdałkach, zatokach Zalecenia PGSz 755 przynosowych. Nie stwierdza się rozrostu plazmocytów w szpiku, białka M i zmian osteolitycznych. Bardzo rzadko dochodzi do uogólnienia choroby, Pierwotna amyloidoza występuje najczęściej w przypadkach MGUS, ale rozwija się u ok. 10% chorych na szpiczaka. Mediana wieku wynosi 64 lata, 65–70% chorych stanowią męŜczyźni. Choroba łańcuchów lekkich lub cięŜkich towarzyszy rozpoznaniu szpiczaka – w 65% przypadków, lub MGUS. Zespół POEMS stanowi 1–2% dyskrazji plazmocytowych i charakteryzuje się występowaniem polineuropatii, organomegalii, endokrynopatii, gammapatii monoklonalnej oraz zmianami skórnymi. POEMS jest późno rozpoznawany, bo objawy nie zawsze są właściwie kojarzone i nie ma gotowości diagnostycznej. W tabeli 3 zamieszczono klasyfikację WHO dyskrazji wywodzących się z komórki plazmatycznej. Tabela 3. Klasyfikacja WHO dyskrazji wywodzących się z komórki plazmatycznej Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS) Szpiczak plazmocytowy Odmiany: Szpiczak bezobjawowy (tlący) Szpiczak niewydzielający Białaczka plazmatyczno-komórkowa Guz plazmatyczno-komórkowy Izolowany szpiczak kości Pozakostny (pozaszpikowy) guz plazmatyczno-komórkowy Choroby z odkładania immunoglobulin Amyloidoza pierwotna Choroby łańcuchów lekkich i łańcuchów cięŜkich Szpiczak z osteosklerozą (zespół POEMS) Najnowsze badania populacyjne chorych na szpiczaka, oparte o dane rejestrów europejskich i amerykańskich, wskazują na poprawę przeŜycia 5-letniego (57%) i 10-letniego (41%), którą odnotowano w drugiej połowie lat 90-tych XX wieku, i która jest szczególnie znacząca u chorych w wieku <60 r.Ŝ. KRYTERIA ROZPOZNANIA SZPICZAKA PLAZMOCYTOWEGO ORAZ RODZAJE KLASYFIKACJI PROGNOSTYCZNYCH Szpiczak plazmocytowy (syn. szpiczak mnogi) jest to zespół objawów klinicznych i laboratoryjnych związanych z klonalnym rozrostem komórek plazmatycznych, mających zdolność do produkowania immunoglobuliny lub jej fragmentów. Choroba zgodnie z klasyfikacją REAL WHO zaliczana jest do chłoniaków o małym stopniu agresywności, a ze względu na obraz kliniczny do gammapatii monoklonalnych. ZłoŜoność obrazu klinicznego, jego róŜnorodność a jednocześnie konieczność stosowania tych samych kryteriów w badaniach klinicznych implikują konieczność ujednolicenia kryteriów rozpoznania i odpowiedzi na leczenie. 756 A. DMOSZYŃSKA i wsp. Rozpoznanie W celu rozpoznania szpiczaka mnogiego, a takŜe oceny aktywności choroby oraz rokowania naleŜy wykonać następujące badania laboratoryjne: morfologię krwi obwodowej, rozmaz i/lub badanie trepanobioptyczne szpiku kostnego, immunofenotyp komórek szpiku, elektroforezę oraz immunofiksację białek surowicy i moczu z 24godzinnej zbiórki, określenie stęŜenia immunoglobulin badaniem nefelometrycznym lub turbidymetrycznym stęŜenie beta2-mikroglobuliny, albumin, kreatyniny, wapnia całkowitego, a jeśli to moŜliwe – zjonizowanego. Do niezbędnych naleŜy zaliczyć równieŜ badania obrazowe układu kostnego. Cennymi badaniami uzupełniającymi diagnozę są oznaczenie stęŜenia wolnych łańcuchów lekkich w surowicy oraz klasyczne badanie cytogenetyczne lub badanie metodą FISH. Wolne łańcuchy lekkie w surowicy StęŜenie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (Free Light Chains – FLC) jest zalecanym badaniem, zarówno w diagnostyce wstępnej, jak i podczas monitorowania oceny skuteczności leczenia przeciwnowotworowgo. Badanie to jest oparte na metodzie immunonefelometrycznej i cechuje je znacznie większa czułość w porównaniu do immunofiksacji przez co umoŜliwia dokładną i precyzyjną ocenę remisji choroby, a stosowane w gammapatii nieokreślonego znaczenia (Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance – MGUS) oraz szpiczaku nieaktywnym (Asymptomatic lub Smouldering Multiple Myeloma - SMM) określa ryzyko rozwoju objawowego szpiczaka mnogiego. Ocena klonalności wolnych łańcuchów lekkich opiera się na stosunku stęŜenia wolnych łańcuchów w surowicy (wartości referencyjne stosunku κ/λ wynoszą 0,26–1,65). U pacjentów z wyŜszym lub niŜszym od wartości referencyjnych stosunkiem FLC rozpoznaje się obecność monoklonalnych FLC, co umoŜliwia m.in. ocenę skuteczności leczenia u 86% chorych ze szpiczakiem niewydzielającym. Badania obrazowe Badania obrazowe powinny obejmować rentgenogramy czaszki, kości ramiennych, udowych, miednicy, kręgosłupa oraz okolic związanych z dolegliwościami. Konwencjonalna metoda badania radiologicznego układu kostnego charakteryzuje się małą czułością i specyficznością. Ponadto jest czasochłonna oraz uzyskuje się w jej efekcie brak całkowitej pewności odnośnie obecności zmian osteolitycznych, poniewaŜ zmiany chorobowe mogą być niewidoczne lub trudno dostrzegalne. Jeśli klasyczne obrazy radiologiczne obszarów związanych z dolegliwościami nie wykazują odchyleń naleŜy wykonać badania dokładniejsze: tomografię komputerową i/lub tomografię komputerową rezonansu magnetycznego. Badania te powinny być wykonane zwłaszcza u chorych z podejrzeniem złamań kompresyjnych kręgosłupa lub ucisku na rdzeń kręgowy celem rozwaŜenia interwencji neurochirurgicznej. Badania obrazowe oceniające cały kościec metodą tomografii rezonansu magnetycznego (MRI Whole Body STIR) lub pozytonową tomografią emisyjną w połączeniu z tomografią komputerową (PET-CT) ze względu na swoją wysoką czułość, swoistość oraz obrazowanie ewentualnych nacieków pozakostnych są – w razie ich dostępności – Zalecenia PGSz 757 badaniami zalecanymi. Badania te wykazują zmiany naciekowe u 50% chorych z prawidłowymi obrazami kośćca w klasycznych obrazach radiologicznych i stanowią o wcześniejszym rozpoczęciu terapii oraz o ryzyku ewentualnych złamań patologicznych. Metody te są szczególnie zalecane u chorych z podejrzeniem szpiczaka odosobnionego. Rola tych badań nie jest jeszcze jednoznacznie określona, chociaŜ została ujęta w unowocześnionej klasyfikacji Salmon-Durie Plus. Tabela 4. Kryteria rozpoznania wybranych gammapatii monoklinalnych Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) Szpiczak bezobjawowy (SMM) Szpiczak objawowy Szpiczak odosobniony (Solitary Plasmocytoma) Wszystkie poniŜsze kryteria muszą być spełnione: 1) obecność białka monoklonalnego w stęŜeniu niŜszym niŜ 3 g/dl w surowicy i/lub niŜszym niŜ 200 mg /24 h w dobowej zbiórce moczu 2) obecność poniŜej 10% klonalnych plazmocytów w biopsji aspiracyjnej szpiku 3) brak jakiegokolwiek objawu uszkodzenia narządowego, który moŜe wynikać z rozrostu plazmocytów (CRAB). Konieczne spełnienie kryterium obecności białka monoklonalnego i plazmocytozy w szpiku jak w szpiczaku objawowym, bez obecności Ŝadnego z objawów uszkodzenia narządowego związanego ze szpiczakiem (CRAB) Wszystkie poniŜsze kryteria muszą być spełnione: 1) obecność białka monoklonalnego w surowicy w stęŜeniu co najmniej 3 g/dl i/lub w 24-godzinnej zbiórce moczu w stęŜeniu co najmniej 200 mg/24h (za wyjątkiem szpiczaka niewydzielającego), 2) co najmniej 10% plazmocytów o potwierdzonej klonalności w biopsji aspiracyjnej szpiku 3) przynajmniej jeden z poniŜszych objawów uszkodzenia narządów związanego bezpośrednio z klonalnym rozrostem plazmocytów, tzw. „CRAB”: a. (C – Calcium) hiperkalcemii (powyŜej 11,5 g/dl) b. (R – Renal failure) niewydolności nerek i stęŜenia kreatyniny w surowicy powyŜej 2 mg/dl c. (A – Anemia) normocytarnej, normochromicznej niedokrwistości ze stęŜeniem hemoglobiny w surowicy poniŜej 10g/dl lub spadkiem co najmniej 2g/dl poniŜej wartości referencyjnej danego laboratorium, d. (B – Bones lesions) ogniska osteolitycznego lub złamania patologicznego lub uogólnionej osteopenii w obrazach radiologicznych, e. co najmniej dwóch cięŜkich infekcji w ciągu ostatnich 12 miesięcy f. zespołu lepkości g. amyloidozy Wszystkie poniŜsze kryteria muszą być spełnione: 1) potwierdzenie biopsją nacieku plazmocytarnego kości lub tkanki pozakostnej, 2) brak nacieczenia szpiku, 3) prawidłowy obraz tkanki kostnej w badaniach obrazowych (za wyjątkiem zajętej tkanki), 4) brak objawów uszkodzenia narządów w przebiegu rozrostu plazmocytarnego (CRAB). 758 A. DMOSZYŃSKA i wsp. Kryteria rozpoznania objawowego szpiczaka mnogiego, MGUS (gammapatii monoklonalnej o nieustalonym znaczeniu) i SMM (tlącej postaci szpiczaka mnogiego) W tabeli 4 przedstawiono kryteria rozpoznawania gammapatii monoklonalnych zgodnie z zaleceniami International Myeloma Working Group (IMWG). Dla ułatwienia zapamiętania pierwsze cztery objawy uszkodzenia narządowego uporządkowano wg akronimu CRAB pochodzącego od anglojęzycznych określeń opisywanych objawów. W tabeli 5 przedstawiono kryteria odpowiedzi na leczenie wg EBMT i IBMTR. Tabela 5. Ocena odpowiedzi na leczenie wg EBMT i IBMTR Rodzaj odpowiedzi sCR (ang. stringent complete response) CR (ang. complete response) VGPR (ang. very good partial response) PR (ang. partial response) Kryteria odpowiedzi Remisja całkowita „przekonująca” (ang. stringent): • kryteria CR • prawidłowy stosunek κ / λ • brak monoklonalnych plazmocytów w szpiku metodą immunohistochemiczną lub IF Remisja całkowita: • negatywna immunofiksacja białek w surowicy i moczu • <5% plazmocytów w biopsji szpiku • brak zmian pozaszpikowych Bardzo dobra częściowa odpowiedź: • ≥ 90% redukcja białka M w surowicy • białkomocz dobowy <100mg Remisja częściowa: • ≥ 50% redukcja białka M w surowicy • ≥ 90%zmniejszenie białkomoczu dobowego • ≥ 50% zmniejszenie plazmocytów w biopsji szpiku • stacjonarna faza choroby kostnej • ≥ 50% zmniejszenie rozmiarów guzów pozaszpikowych Klasyfikacje prognostyczne A) Klasyfikacja Durie-Salmona Klasyfikacja Durie-Salmona stworzona w roku 1975 jest powszechnie uŜywaną klasyfikacją prognostyczną szpiczaka mnogiego, która ocenia rokowanie zaleŜnie od liczby ognisk osteolitycznych, stęŜenia hemoglobiny, wapnia oraz kreatyniny w surowicy, a takŜe od stęŜenia immunoglobulin. Jednak posiada ona pewne ograniczenia, gdyŜ nie uwzględnia wszystkich parametrów mających znaczenie prognostyczne. Samo badanie radiologiczne jest często trudne technicznie i w duŜej mierze zaleŜne od subiektywnej oceny radiologa. Ze względu jednak na jej długoletnie stosowanie celem retrospektywnych analiz naleŜy ją nadal wykorzystywać w codziennej praktyce. Zalecenia PGSz 759 Tabela 6. Klasyfikacja stopnia zaawansowania choroby wg Durie i Salmona Stadium I (mała masa nowotworu) Wszystkie poniŜsze parametry: • stęŜenie Hb >10 g/dl (6,205 mmol/l) • stęŜenie białka monoklonalnego M: • • • • IgG < 50 g/l IgA < 30 g/l stęŜenie wapnia w surowicy ≤ 5,5 mg/dl (2,75 mmol/l) dobowe wydalanie wapnia z moczem < 150 mg (4 mmol/l) dobowe wydalanie monoklonalnych łańcuchów lekkich < 4 g bez zmian kostnych lub pojedyncze ogniska osteolityczne Stadium II (pośrednia masa nowotworu) Parametry nie odpowiadające stadium I i III Stadium III (duŜa masa nowotworu) Obecny przynajmniej jeden z następujących parametrów • stęŜenie Hb < 8,5 g/dl (5,27 mmol/l) • stęŜenie białka monoklonalnego M: IgG > 70 g/l IgA > 50 g/l • stęŜenie wapnia w surowicy > 5,5 mg/dl (2,75 mmol/l) • dobowe wydalanie wapnia z moczem > 150 mg (4 mmol/l) • dobowe wydalanie monoklonalnych łańcuchów lekkich > 12g • liczne zmiany osteolityczne Wydolność nerek A stęŜenie kreatyniny w surowicy < 2 mg/dl (176,9 µmol/l) B stęŜenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl (176,9 µmol/l) B) Klasyfikacja ISS wg Greippa Obecnie zaleca się stosowanie klasyfikacji ISS (International Staging System) opartej na analizie badań z udziałem ponad 10 000 chorych. Klasyfikacja ta, na podstawie stęŜenia albuminy i β2-mikroglobuliny w surowicy, klasyfikuje chorych do trzech grup prognostycznych, co przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7. Kryteria kwalifikacji do grup ryzyka wg ISS Stopnie ryzyka I II III StęŜenie albumin w surowicy StęŜenie ß2 mikroglobuliny w surowicy w g/dl w mg/l > 3,5 <3,5 gdy nie są spełnione kryteria stopnia I i III <3,5 >5,5 Klasyfikacja ta takŜe ma swoje ograniczenia, gdyŜ ze względu na zaleŜność stęŜenia β2-mikroglobuliny nie tylko od masy guza, ale równieŜ od wydolności nerek parametr ten nie zawsze jest miarodajny. W erze nowych leków nie zawsze potwierdza się takŜe jej siła prognostyczna. 760 A. DMOSZYŃSKA i wsp. C) Klasyfikacja genetyczna Wydaje się, iŜ największe znaczenie prognostyczne mają wyniki badań genetycznych wykonane zarówno klasycznymi metodami cytogenetycznymi jak i badaniem metodą FISH. Wyniki tych badań kwalifikują chorych do grupy wysokiego, standardowego i niskiego ryzyka, co przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8. Grupy ryzyka chorych ze szpiczakiem mnogim z uwzględnieniem wyników badań genetycznych Grupa ryzyka Cytogenetyka klasyczna FISH – t (4:14) – del 13 (monosomia 13) – t (14:16) Inne wskaźniki – wskaźnik proliferacyjny plazmocytów (ang. plasma cell labeling index – PCLI) >3% – hipodiploidia – del 17p- Ryzyko duŜe – podwyŜszona aktywność LDH w surowicy – stęŜeniem ß2mikroglobuliny > 5,5 mg/l (u chorych bez niewydolności nerek) – t (11:14) Ryzyko standardowe – hiperdiploidia Ryzyko małe – t (6:14) niespełnione kryteria ryzyka standardowego i wysokiego Ze względu na trudności techniczne badań cytogenetycznych oraz prowadzone liczne badania kliniczne oparte na starych kryteriach prognostycznych, zaleca się równoczesne stosowanie klasyfikacji Durie-Salmona oraz ISS, a w miarę moŜliwości badań cytogenetycznych. ZASADY LECZENIA CHORYCH NA SZPICZAKA PLAZMOCYTOWYEGO WG ZALECEŃ POLSKIEJ GRUPY SZPICZAKOWEJ Wprowadzenie Postęp, jaki obserwujemy w ostatnich 10–15 latach w leczeniu szpiczaka plazmocytowego zawdzięczamy zarówno wprowadzeniu nowych leków, ale takŜe lepszemu poznaniu biologii tej choroby i zidentyfikowaniu czynników rokowniczych. Mimo tych znaczących postępów choroba ta nadal pozostaje nieuleczalna, a mediana czasu przeŜycia wynosi 30–50 miesięcy. Blisko połowa chorych wykazuje oporność na leczenie pierwszoliniowe, a ci którzy odpowiedzieli na terapię, w miarę trwania choroby wykazują narastająca oporność. Poznanie mechanizmów wzrostu nowotworowych plazmocytów, ich interakcji z komórkami mikrośrodowiska oraz zrozumienie zjawiska wielolekowej oporności, spowodowały zmiany w podejściu terapeutycznym do tej choroby. Zalecenia PGSz 761 W ostatnich latach dostęp do nowych leków w terapii szpiczaka wzbogacił moŜliwości postępowania w tej chorobie, zarówno w odniesieniu do leczenia pierwszoliniowego jak i terapii ratunkowej. Stosowanie nowych leków przyczyniło się do wydłuŜenia czasu przeŜycia w niektórych podgrupach chorych na szpiczaka. Istotne znaczenie dla rozrostu komórek szpiczakowych mają dwa procesy: angiogeneza mikrośrodowiska szpiku oraz apoptoza komórek nowotworowych. Wśród nowych leków o wielokierunkowym działaniu, wprowadzonych do leczenia szpiczaka, są leki wpływające na proces apoptozy i angiogenezy. Do leków tych zalicza się talidomid (TAL) i jego analogi oraz inhibitor proteasomu – bortezomib. Te nowe leki, które do leczenia szpiczaka wprowadzono w drugiej połowie lat 90tych ubiegłego wieku i na początku obecnego stulecia wykazują inny mechanizm działania niŜ dotychczas stosowane i mogą być kojarzone zarówno między sobą jak i ze stosowanymi od dawna lekami cytostatycznymi. Talidomid Pierwszym lekiem, którego zastosowanie dokonało poprawy w leczeniu opornej/nawrotowej postaci szpiczaka był talidomid (pochodna kwasu α-Nftalimidoglutarimidonowego). Talidomid został wprowadzony do lecznictwa w połowie lat 50-tych jako lek uspokajający, ale juŜ na początku lat 60-tych przedstawiono pierwsze doniesienia o jego teratogennym działaniu, dlatego szybko wycofano go z lecznictwa. Talidomid hamuje angiogenezę mikrośrodowiska szpiku, wywołuje apoptozę komórek szpiczakowych. Poza efektem antyangiogennym talidomid moduluje molekuły adhezyjne na powierzchni komórek szpiczaka i komórek mikrośrodowiska szpiku. Zwiększa takŜe odsetek komórek NK. Wykazano, Ŝe talidomid indukuje apoptozę i zatrzymuje wzrost komórki w fazie G1. Jednak mimo wielu prac, mechanizm działania przeciwszpiczakowego talidomidu nie jest do końca poznany. W tabeli poniŜej przedstawiono opisane dotychczas mechanizmy działania. Tabela 9. Mechanizm działania talidomidu • zwiększenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych na komórkach szpiczakowych i komórkach podścieliska szpiku (CD 11a, CD 11b, CD 11c, CD 18) • immunomodulacyjny wpływ na sekrecję cytokin wydzielonych przez limfocyty T (IL-1 β, IL -6, IL -2, IFN γ) • zwiększenie wytwarzania IL -4, IL -5, IL -8 • hamowanie wytwarzania IL -12 i TNF • synergistyczne działania z CD 28 w przewodzeniu sygnałów komórkowych • hamowanie angiogenezy (obniŜa VEGF, bFGF) • zwiększenie liczby limfocytów T CD 8+ • zwiększenie ekspresji markerów aktywacji limfocytów T Pierwsza publikacja dotycząca skuteczności talidomidu w opornej/nawrotowej postaci szpiczaka była opublikowana przez Singhala i wsp. w roku 1999 i w tym samym roku rozpoczęto w Polsce badanie wieloośrodkowe, opublikowane w roku 2001 762 A. DMOSZYŃSKA i wsp. w „Haematologica”. W badaniu tym wykazano, Ŝe u 53% chorych z oporną/nawrotową postacią szpiczaka moŜna uzyskać odpowiedź na leczenie. Od ponad 10 lat w Klinice Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie oraz innych ośrodkach w Polsce prowadzone są badania nad mechanizmem działania talidomidu i jego skutecznością w szpiczaku plazmocytowym. Wykazano, Ŝe długoterminowa odpowiedź na talidomid (TAL) zaleŜy od stęŜenia albumin przed rozpoczęciem leczenia, natomiast stęŜenie β2-mikroglobuliny nie korelowało z odpowiedzią na leczenie (Hus i wsp. Br J Cancer 2004). Lepsze wyniki leczenia uzyskuje się łącząc TAL z innymi lekami. Palumbo i wsp. w badaniu III-ciej fazy porównującym talidomid+melfalan+prednizon z klasycznym układem MP (melfalan +prednizon) wykazali, Ŝe całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) w ramieniu TAL wyniósł 76%, a w układzie MP 48%, natomiast odsetek remisji całkowitych w ramieniu z TAL wyniósł odpowiednio 27,7% vs 5,4%, róŜnica ta była statystycznie istotna. Podobne wyniki przedstawiła grupa francuska IFM oraz Terpos i wsp. z greckiej grupy badawczej, którzy konkludują, Ŝe układ MP + talidomid powinien być standardem leczenia chorych w wieku powyŜej 65 lat, którzy nie kwalifikują się do wysokodawkowanej chemioterapii i HSCT. Dimopoulos i wsp. stosując układ cyklofosfamid+talidomid podawany w sposób przerywany, cyklofosfamid w dawce 300 mg/m2 w dniach 1–5 oraz TAL 400 mg/dobę i deksametazon 20 mg/m2 w dniach 1–5 oraz 14–18 uzyskali odpowiedź u 67% chorych w tym u 10% wystąpiła remisja całkowita. Na podkreślenie zasługuje fakt, Ŝe schemat ten był stosowany w grupie chorych ze świeŜo zdiagnozowaną chorobą w wieku powyŜej 75 lat (75–85, śr. 78 lat). Objawy niepoŜądane, które wystąpiły w czasie leczenia to zaparcia (30%), senność (35%), drŜenia mięśniowe (25%), bóle głowy (10%), powikłania zakrzepowe (10%), obwodowa polineuropatia (10%). Objawy te wystąpiły u znacznie mniejszego odsetka chorych niŜ w przypadku stosowania talidomidu a`la longue. Ten przerywany sposób podawania TAL skutkował takŜe mniejszym odsetkiem powikłań zakrzepowych i neurologicznych. W tabeli 10 przedstawiono najczęściej występujące objawy niepoŜądane w czasie terapii talidomidem. NaleŜy podkreślić, Ŝe nawet 1 tabletka moŜe powodować cięŜkie defekty rozwojowe u płodu. Aby uniknąć teratogennego efektu na płód, lek ten nie moŜe być przyjmowany przez kobiety w ciąŜy, a kobiety w wieku rozrodczym powinny 24 godziny przed przyjęciem leku wykonać test ciąŜowy, który naleŜy powtarzać co 4 tygodnie mimo konieczności stosowania leków antykoncepcyjnych. Jeśli kobieta deklaruje pisemnie całkowitą abstynencje seksualną, to stosowanie leków antykoncepcyjnych nie jest konieczne. Lekarz ordynujący talidomid musi stosować się do programu S.T.E.P. (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety). Z uwagi na to, Ŝe talidomid przechodzi do nasienia, męŜczyźni zaŜywający ten lek muszą uŜywać prezerwatywy, lub stosować całkowitą abstynencje seksualną. W roku 2006 amerykańska agencja FDA zarejestrowała talidomid z deksametazonem do leczenia pierwszej linii chorych na szpiczaka mnogiego. Zalecenia PGSz 763 Tabela 10. Najczęściej występujące objawy niepoŜądane występujące w czasie leczenia talidomidem w połączeniu z deksametazonem Odsetek występowania wg WHO Objawy niepoŜądane Stopień 1–4 Stopień 3–4 Układ krwiotwórczy Hg ↓ 77 30 WBC ↓ 35 1 PLT ↓ 23 4 Przewód pokarmowy zaparcia 54 8 nudności 28 5 wymioty 11 2 biegunka 11 1 Układ nerwowy neuropatia sensoryczna 53 4 splątanie 28 9 drŜenie 25 1 depresja 21 2 neuropatia motoryczna 21 8 Układ krąŜenia obrzęk 56 6 zakrzepy/ zatory 22 20 niedociśnienie/nadciśnienie 25 10 Zaburzenia elektrolitowe hiperglikemia 72 18 hipokalcemia 71 15 hiponatremia 43 12 hipokaliemia 22 5 hiperkaliemia 18 3 Inne rzadziej występujące objawy to bóle kostne, bóle głowy, bóle mięśni, wysypka skórna, uszkodzenie wątroby, zwiększenie stęŜenia kreatyniny, infekcje, zaburzenia kardiologiczne (bradykardia, migotanie przedsionków). Bortezomib Bortezomib jest silnym, selektywnym, odwracalnym inhibitorem proteasomu, który został zarejestrowany przez FDA w roku 2003 do leczenia opornych/ nawrotowych postaci szpiczaka, a na początku tego roku równieŜ do leczenia pierwszej linii. Zsyntetyzowanie tego leku było następstwem badań Aarona Ciechanovera, Avrama Hershko i Irwina Rose nad procesem ubikwitynacji białek i roli proteasomu w komórkach eukariotycznych, za co w roku 2004 badacze ci otrzymali nagrodę Nobla w dziedzinie chemii. Proteasom jest kompleksem białkowym, w którym białka znakowane ubikwityną podlegają hydrolizie. Zahamowanie proteasomu prowadzi do śmierci komórki (apoptozy). Bortezomib wśród innych inhibitorów proteasomu wyróŜnia się wysoką selektywnością i jak wykazano w badaniach klinicznych I fazy wykazuje silne działanie przeciwszpiczakowe. 764 A. DMOSZYŃSKA i wsp. Bortezomib jest stosowany zarówno u chorych młodszych przed planowana chemioterapią wysokodawkowaną wspomaganą auto HSCT, jak i u starszych chorych niekwalifikujących się do tej procedury. W przeciwieństwie do talidomidu i lenalidomidu stosowanie bortezomibu nie jest związane z ryzykiem powikłań zakrzepowych. Polineuropatia obwodowa, które jest jednym z najczęstszych powikłań po zastosowaniu leku jest zwykle odwracalna i ustępuje po zaprzestaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. W badaniu APEX trzeciej fazy uzyskano odpowiedź na leczenie bortezomibem jako pojedynczym lekiem (CR+VGPR+PR) u 43% chorych z nawrotową postacią szpiczaka, których mediana przezycia po tym leczeniu wyniosła 29,8 miesięcy. Wykazano takŜe, Ŝe dodanie do bortezomibu deksametazonu i liposomalnej doksorubicyny skutkuje jeszcze większym odsetkiem odpowiedzi (badania VISTA). Zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi bortezomib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z wcześniej nie leczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii duŜymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem szpiku kostnego. W monoterapii, bortezomib jest wskazany do leczenia pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden program leczenia oraz u których zastosowano juŜ transplantację szpiku, lub się do takiego leczenia nie kwalifikują. W Polsce leczenie bortezomibem jest finansowane w ramach programu lekowego NFZ dla chorych opornych na 1–2 linii leczenia, którzy są kandydatami do wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej HSCT. Lenalidomid Lenalidomid jest nowym analogiem talidomidu, który wykazuje silniejsze działanie od leku macierzystego, ale wykazuje znacznie mniejsze działanie toksyczne niŜ TAL. Lenalidomid w odróŜnieniu od talidomidu nie wykazuje przede wszystkim działania teratogennego i nie wywołuje polineuropatii. Lenalidomid wywołuje apoptozę komórek szpiczaka i przełamuje zaleŜną od cytokin oporność na leczenie. Hamuje takŜe angiogenezę podścieliska szpiku i stymuluje przeciwszpiczakową odpowiedź limfocytów T i komórek NK. Lenalidomid wykazuje aktywność o 43% chorych opornych na talidomid. Wykazano nadto, Ŝe jest aktywny u chorych z obecnością niekorzystnych rokowniczo czynników cytogenetycznych takich jak t(4:14) i delecje chromosomu 13. Skojarzenie lenalidomidu z chemioterapią daje bardzo duŜy odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) i bardzo dobrych odpowiedzi częściowych (VGPR), ale połączone jest to z duŜą toksycznością. Chorzy otrzymujący to leczenie powinni być wspomagani czynnikiem wzrostu (G-CSF) i mieć wdroŜoną profilaktykę przeciwzakrzepową. W badaniu włoskiej grupy GIMEMA wykazano, Ŝe w populacji chorych powyŜej 65 roku Ŝycia, stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z prednisonem i melfalanem daje odpowiedź na leczenie u 81% chorych, w tym CR+VGPR u 72%. Podobnie jak w przypadku bortezomibu, lek ten był początkowo testowany jako monoterapia u chorych z nawrotową/oporną postacią szpiczaka. Dimopoulos i wsp. Zalecenia PGSz 765 w wieloośrodkowym badaniu III fazy wykazali, Ŝe lenalidomid w połączeniu z deksametazonem daje u 60% chorych odpowiedź leczniczą i Ŝe jest skuteczniejszy niŜ sam deksametazon. Zastosowanie tego układu w pierwszej linii leczenia daje u ponad 90% chorych odpowiedź terapeutyczną. W roku 2006 FDA dopuściła lenalidomid do leczenia nawrotowych/opornych na wcześniejsze leczenie postaci szpiczaka. Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem został zarejestrowany do leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia. Lek nie posiada jeszcze rejestracji do leczenia chorych na szpiczaka w pierwszej linii. LECZENIE PIERWSZOLINIOWE (INDUKUJĄCE) CHORYCH KWALIFIKUJĄCYCH SIĘ DO WYSOKODAWKOWEJ CHEMIOTERAPII Celem leczenia pierwszej linii, zwanego teŜ indukującym, jest uzyskanie całkowitej remisji choroby, a jeŜeli nie jest to moŜliwe, uzyskanie przynajmniej remisji częściowej (PR – partial remission), tj. stabilnego zmniejszenia odsetka plazmocytów w szpiku oraz redukcji białka monoklonalnego (białko M) w surowicy krwi i w moczu o co najmniej 50%, przy jednoczesnym braku progresji zmian kostnych. W planowaniu leczenia pierwszej linii, naleŜy grupę młodszych chorych rozwaŜyć jako kandydatów do wysokodawkowanej chemioterapii (HDT – high dose therapy) wspomaganej przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT – hematopoietic stem cell transplantation). W tabeli 11 zestawiono przykłady szeroko stosowanych na świecie układów leczenia indukcyjnego. Tabela 11. Leczenie indukcyjne dla chorych na szpiczaka kwalifikujących się do wysokodawkowej chemioterapii + HSCT wg danych z literatury Autor Lek Liczba chorych CR + VGPR (%) PR (%) ORR (%) Goldschmit TAD 406 7 73 80 Oakervee PAD 21 24 71 95 Barlogie TT3 +THAL 345 19 41 60 Dmoszyńska CTD 132 36 37,5 73,5 Mangles i wsp. CTD 23 31 39 70 Odmienne podejście stosuje się do chorych starszych lub w złej kondycji biologicznej, niekwalifikujących się do wysokodawkowanej chemioterapii, którym proponuje się w pierwszej linii 12-miesięczną terapię standardowymi dawkami leków. W przypadku kaŜdego chorego warto sprawdzić dostępność nowych metod leczenia w ramach badań klinicznych. Algorytm leczenia chorych na szpiczaka zamieszczono na rycinie 1. 766 A. DMOSZYŃSKA i wsp. diagnoza rozwaŜyć leczenie w badaniach klinicznych wysokodawkowana chemioterapia nie tak leczenie indukujące remisję 4-6 x CTD (ew. VAD) MPT, MP lub MPV 8–12 x brak odpowiedzi CR, PR CR, PR schematy skojarzone z bortezomibem, lenalidomidem, talidomidem lub bendamustyną* CR, PR brak odpowiedzi HDT + HSCT leczenie paliatywne, objawowe CR, PR obserwacja * w trakcie prób klinicznych Ryc. 1. Algorytm leczenia szpiczaka W wielu ośrodkach na świecie zajmujących się leczeniem szpiczaka, w stratyfikacji leczenia uwzględnia się ryzyko cytogenetyczne. W grupie chorych standardowego ryzyka cytogenetycznego (75% chorych), którzy są kandydatami do HDT, zalecanym schematem jest układ CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametazon). W Polsce niestety, badania cytogenetyczne wykonywane są tylko w kilku ośrodkach, dlatego w chwili obecnej w wyborze terapii nie opieramy się na klasyfikacji cytogenetycznej. Obecnie dla wszystkich chorych zalecamy podanie 4 cykli CTD, Zalecenia PGSz 767 a w razie nie uzyskania co najmniej VGPR kontynuację leczenia do 6 cykli. Chorzy, którzy uzyskali przynajmniej odpowiedź częściową są kierowani do HDT+HSCT, natomiast oporni na leczenie (<PR) do leczenia drugiego rzutu. Tabela 12. Schemat wysokodawkowy CTD wg Mangles’a i wsp. Lek Dawkowanie i droga podania Dzień podania Uwagi Cykle powtarzane co 4 tygodnie Cyklofosfamid 500 mg/d p.o. 1, 8, 15 Talidomid* 100–200 mg/d p.o. a la longue Deksametazon 40 mg/d p.o. 1−4 15–18 * zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: ASA w dawce 75-150 mg/ d p.o., lub drobnocząsteczkowej heparyny w dawce profilaktycznej s.c. W przypadku przeciwwskazań do intensywniejszego leczenia (leukopenia, małopłytkowość, cukrzyca, starszy wiek pacjenta), proponujemy stosowanie protokołu CTD z niŜszymi dawkami leków (tabela 13). Tabela 13. Schemat niskodawkowy CTD wg Polskiej Grupy Szpiczakowej Dawkowanie i droga podania 500 mg/m2/d i.v. lub 625 mg/m2/d p.o. 1 Talidomid* 100 mg/d p.o. a la longue Deksametazon 20 mg/d p.o. 1−4 9 – 12 Lek Cyklofosfamid Dzień podania 1–4 Uwagi Cykle powtarzane co 3 tygodnie * zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: ASA w dawce 75-150mg/ d p.o., lub drobnocząsteczkowej heparyny w dawce profilaktycznej s.c. U chorych ze stwierdzoną przed rozpoczęciem leczenia polineuropatią obwodową w przebiegu MM lub cukrzycy, czy nietolerancją na talidomidu, proponuje się rozwaŜyć zastosowanie protokołu VAD (winkrystyna, adriamycyna, deksametazon; tabela 14). Obecnie, oryginalny protokół Alexaniana został zmodyfikowany, gdyŜ nie stwierdzono większej efektywności podawania leków w 24-godzinnej, ciągłej infuzji w porównaniu do wlewów doŜylnych tylko w pierwszym dniu terapii. W przyszłości, w grupie chorych duŜego ryzyka, którzy stanowią 25–30% wszystkich chorych, naleŜy rozwaŜyć schematy lecznicze skojarzone z bortezomibem. Często proponowanym na świecie układem indukującym, jest schemat PAD przedstawiony w tabeli 15. 768 A. DMOSZYŃSKA i wsp. Tabela 14. Schemat VAD wg Alexaniana Lek Dawkowanie i droga podania Dzień stosowania Uwagi ciągła infuzja 24-godzinna lub doŜylnie * Winkrystyna 0,5 mg/d iv 1–4 Doksorubicyna 9 mg/m2/d iv 1–4 1–4 9 – 12 17 – 20 *− nie stwierdzono większej efektywności podawania leków w 24 godz. ciągłej infuzji (wymagane jest wkłucie do Ŝyły centralnej); moŜna skracać czas podawania do 12–18 godz. lub stosować 15–30 min. wlewy doŜylne (wkłucie obwodowe) Deksametazon 40 mg/d po lub iv Tabela 15. Schemat PAD w leczeniu pierwszej linii (Oakervee i wsp.: ORR 95,6%; CR 26%; VGPR 13%) Lek Bortezomib Dawkowanie i droga podania 1,3 mg/m2/d i.v. Deksametazon 20 mg/m2/d i.v. Doksorubicyna 4,5∗ –9mg/m2/d i.v. Dzień stosowania 1, 4, 8, 11 1−4 8 – 11 15 – 18 Uwagi Następne cykle 1-4 dni w miesiącu 1–4 ∗ u chorych obciąŜonych kardiologicznie (ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory) moŜna dawkę zredukować bądź zastosować doksorubicynę liposomalną Wysokodawkowana chemioterapia (HDT) połączona z transplantacją autologicznych komórek macierzystych (HSCT) Zasady ogólne: 1. Kwalifikacja chorych: • <70 rŜ (kryterium naleŜy modyfikować uwzględniając tzw. „wiek biologiczny”) • wraŜliwość na chemioterapię (osiągnięto co najmniej odpowiedź częściową) • I lub maksymalnie II linie chemioterapii przed transplantacją • obecne niekorzystne czynniki prognostyczne • dobry stan biologiczny. 2. Transplantacja „tandemowa” − powtórzenie procedury przeszczepowej w ciągu 6 miesięcy − wpływa na wydłuŜenie czasu przeŜycia, ale korzyść odnoszą tylko chorzy, u których po pierwszym HSCT nie uzyskano CR. 3. W niektórych ośrodkach zaleca się podtrzymujące podawanie interferonu-α 3 MU sc 3 x w tygodniu do nawrotu choroby lub do wystąpienia działań niepoŜądanych (hematologiczne: WBC < 2 G/l i/lub PLT 50 G/l), nie stwierdzono jednak wpływu takiego leczenia na wydłuŜenie czasu przeŜycia. Zalecenia PGSz 769 W tabelach 16, 17 i 18 przedstawiono schematy stosowane w mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzystych, a w tabeli 19 schemat kondycjonowanie i przeszczepienia autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych Tabela 16. Schemat mobilizacyjny HD CPA Lek Dawkowanie i droga podania Dzień stosowania Uwagi wlew 60min, 500ml 5% Cyklofosfamid 1,5 – 4g/m2/d wlew iv 1 glukozy podzielony na 4 dawki 0, 4, Anti-Uron 1,2 – 3,2g/m2/d wlew iv 1 8, 12 godz. po cyklofosfamidzie wlew iv od 5 dnia po CPA aŜ do kolekcjonowania komórek G-CSF 10µ/kg/d lub sc CD34+ z krwi Aferezy komórek macierzystych (naleŜy uzyskać preparat przeszczepowy zawierający przynajmniej 2x106CD34(+)/kg mc. + preparat ratunkowy) Tabela 17. Schemat mobilizacyjny HD Etopozyd + Metylprednizolon Lek Etopozyd Metylprednizolon Dawkowanie i droga podania Dzień stosowania Uwagi 0,8 g/m2/d wlew iv 1–2 40 mg/m2/d iv 1–2 iv od 3 dnia po ETOPOZYD aŜ do kolekcjonowania G-CSF 10 µ/kg/d lub sc komórek CD34+ z krwi mobilizacja 2-ej linii, u chorych bez efektu mobilizacyjnego CD34 po HDCPA Tabela 18. Schemat mobilizacyjny HD Arabinozyd cytozyny + mała dawka G-CSF (wg Steward 2009) Lek Ara-C Dawkowanie i droga podania Dzień stosowania Uwagi 400 mg/m2 co 12 h iv 1–3 łącznie 2,4 g/m2 iv od 4 dnia po AraC aŜ do kolekcjonowania komórek G-CSF 5 µg/kg/d lub sc CD34+ z krwi mobilizacja 2-ej linii, u chorych bez efektu mobilizacyjnego CD34 po HDCPA Tabela 19. Schemat kondycjonowania przed auto HSCT (HD Melfalan) Lek Melfalan Reinfuzja komórek hematopoetycznych Dawkowanie 140 − 200 mg/m2/d G-CSF 5 µ/kg/d Droga podania iv Dzień stosowania –2 iv 0 iv lub sc 2+ 770 A. DMOSZYŃSKA i wsp. LECZENIE INDUKUJĄCE CHORYCH NA SZPICZAKA NIE KWALIFIKUJĄCYCH SIĘ DO PROCEDURY HDT + AUTO HSCT W tabelach 20 i 21 przedstawiono wybrane układy leczenia indukującego dla chorych, którzy nie są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej HSCT wg danych z literatury. Tabela 20. Leczenie indukujące u chorych, którzy nie są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii i HSCT Autor Facon /IFM 99-01/ Facon /IFM 99-06/ Lek DEX Liczba chorych 127 CR+VGPR 1 PR % 41 ORR % 42 MPT 125 51 33 84 Ludwig Palumbo Offidani Thal+DEX MPT Thal+DEX 125 129 50 37 37 58 15 40 30 52 76 88 Hussein Thal Dvd 53 49 34 83 Tabela 21. Leczenie pierwszoliniowe dla chorych niekwalifikujących się do HDT + auto SCT/ powyŜej 65–70 roku Ŝycia Postać choroby Polecany schemat leczniczy Brak niekorzystnych czynników genetycznych (~70% chorych) Niekorzystna genetycznie (~25% chorych) Z niewydolnością nerek (20% chorych) MPT1, MP MPV2 w próbach klinicznych Vel + DEX3 w próbach klinicznych 1. melfalan + prednizon + talidomid 2. melfalan + prednizon + bortezomib (Velcade) 3. bortezomib + deksametazon Najczęściej zalecanym schematem leczniczym jest schemat MPT (melfalan, prednizon, talidomid), stosowany 8 do 12 cykli, z dawką talidomidu 100 mg/d, który przedstawiono w tabelach 22 i 23. U chorych z przeciwwskazaniami do talidomidu naleŜy stosować schemat MP bądź VMB(L)CP (Tabela 24, 25). U chorych w zaawansowanym wieku naleŜy zredukować dawki leków w celu ograniczenia toksyczności narzadowej i zapewnienia systematyczności leczenia – zalecenia podano w tabeli 26. Zalecenia PGSz 771 Tabela 22. MPT wg Palumbo i wsp. dla nowozdiagnozowanych chorych powyŜej 65 roku Ŝycia Melfalan Dawkowanie i droga podania 4 mg/m2 p.o. Prednizon 40 mg/m2 p.o. 1–7 100 mg p.o. a` la longue Talidomid (TAL) Dzień stosowania Uwagi Cykle powtarzane co 4 tygodnie (do 6) 1–7 Porównanie z klasycznym układem MP (melfalan + prednizon): • OR 76% vs 48% w MP • CR 28% vs 7% w MP • PFS 33 miesiące vs 14 miesięcy w MP Tabela 23. Schemat MPT (wersja 4-dniowa) Lek Dawkowanie i droga podania Dzień podania Talidomid* 50–100 mg/d p.o. a la longue Melfalan 0,2 mg/kg/d p.o. 1–4 Prednizon 2 mg/kg/d p.o. 1–4 Uwagi Cykle co 4-6 tygodni * zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: ASA w dawce 75–150 mg/ d p.o., lub drobnocząsteczkowej heparyny w dawce profilaktycznej s.c. Tabela 24. Schemat MP (M-1)* Lek Dawkowanie i droga podania Dzień podania Melfalan 0,15 mg/kg/d p.o. 1–7 Prednizon 1 mg/kg/d p.o. 1–7 Uwagi Cykle co 4-6 tygodni * - w wersji 4-dniowej stosuje się dawki melfalanu i prednizonu jak w tab. 23 Tabela 25. Schemat VMB(L)CP (M-2) Lek Winkrystyna Dawkowanie i droga podania 2 mg/d i.v. Karmustyna (BCNU) lub Lomustyna (CCNU) 1 mg/kg/d i.v. 1 75 mg/m2/d p.o. 1 Cyklofosfamid 10 mg/kg/d i.v. 1 Melfalan Prednizon 0,1 mg/kg/d p.o. 1 md/kg/d p.o. 1− (5) 7 dni 1− (5) 7 dni Anti-Uron 2 250 mg/m /d i.v. * Cykle powtarzane co 4 tygodnie Dzień stosowania 1 1 Uwagi * wlew 30 min, 250 ml 0,9% NaCl 3 tabl. a 40 mg jednorazowo wlew 60 min, 500 ml 5% glukozy rano i w południe zwykle 2x1 amp. przed i po cyklofosfamidzie 772 A. DMOSZYŃSKA i wsp. Tabela 26. Zalecane dawki leków w zaleŜności od wieku pacjenta wg Palumbo i wsp. Deksametazon (dawka tygodniowa) Melfalan (1-4 dzień) Talidomid (dawka dobowa) Lenalidomid (dawka dobowa) Bortezomib Chorzy w wieku 65-70 lat 40 mg Chorzy > 75 r.Ŝ. 20 mg Dalsza redukcja dawki* /maksymalna 10 mg 0,25 mg/ kg 200 mg 25 mg 1,3 mg/m2 2 x w tygodniu 0,18 mg/kg 100 mg 15 mg 1,3 mg/m2 1 x w tygodniu 0,13 mg/kg 50 mg 10 mg 1,0 mg/m2 1 x w tygodniu * Nie zaleca się mniejszych dawek. Chorzy z towarzyszącą MM niewydolnością nerek Nefropatia szpiczakowa występuje u ok. 20–30% chorych ze szpiczakiem plazmocytowym. Właściwe postępowanie z pacjentami z uszkodzeniem nerek powinno obejmować: leczenie hiperkalcemii, obfite nawadnianie, alkalizację moczu, stosowanie allopurinolu, unikanie/odstawienie leków nefrotoksycznych (NLPZ, furosemid, środki kontrastowe do stosowania doŜylnego). Część z tych chorych wymaga leczenia nerkozastępczego do czasu poprawy parametrów nerkowych lub do końca Ŝycia. Chorzy ci są teŜ najlepszymi kandydatami do leczenia białkami stymulującymi erytropoezę. śadna postać nerkowa szpiczaka oraz stopień jej zaawansowania nie stanowią przeciwwskazania do leczenia, w tym do HDT + auto HSCT. Jednak zajęcie nerek stanowi niezaleŜny niekorzystny czynnik wysokiego ryzyka, istotnie pogarsza rokowanie oraz zwiększa śmiertelność okołoprzeszczepową i odległą (proporcjonalnie do stopnia ich niewydolności). Rutynowo u chorych z niewydolnością nerek stosuje się kortykosteroidy i cyklofosfamid. Spośród nowych leków mogących mieć zastosowanie do leczenia chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek szczególną wartość ma bortezomib, którego farmakokinetyka nie zaleŜy od klirensu kreatyniny i moŜe być stosowany nawet u chorych dializowanych, w standardowej dawce podawanej po hemodializie. Tabela 27. Zalecane dawki lenalidomidu w zaleŜności od klirensu kreatyniny Stopień niewydolności nerek i klirens kreatyniny (CrCl) Dakowanie lenalidomidu Łagodna niewydolność nerek 25 mg 1 x dziennie (pełna dawka) CrCl ≥ 50 ml/min Umiarkowana niewydolność nerek 10 mg 1 x dziennie * CrCl 30 – 50 ml/min CięŜka niewydolność nerek 15 mg co 2-gi dzień CrCl < 30 ml/min, bez konieczności dializoterapii Terminalna niewydolność nerek 15 mg 3 x w tygodniu po dializie CrCl < 30 ml/min, konieczność dializoterapii * Dawka moŜe być zwiększona do 15 mg/dz po 2 cyklach, jeŜeli chory nie odpowiada na leczenie i toleruje lek. Zalecenia PGSz 773 W przypadku lenalidomidu zaleca się stosowanie z ostroŜnością i dostosowując dawkę leku do klirensu kreatyniny (tabela 27). Talidomid moŜe być stosowany w tej grupie chorych z zachowanie duŜej ostroŜności. Prospektywne randomizowane badania kliniczne wykazały, Ŝe plazmafereza terapeutyczna stosowana z konwencjonalną terapią nie zwiększa częstości poprawy funkcji nerek, powrotu czynności nerek (dialysis independence), czy czasu przeŜycia pacjentów. Jak wykazały badania ostatnich lat w przypadku choroby łańcuchów lekkich zastosowanie plazmaferezy z wykorzystaniem filtra GAMBRO 1100 (High cut-off permeable-membrane) skutecznie usuwa białko monoklonalne i poprawia rokowanie u chorych z nefropatią szpiczakową. Leczenie podtrzymujące remisję Badanie angielskie (Medical Research Council (MRC) Myeloma IX trial), w którym stosowano leczenie podtrzymujące talidomidem wykazało wydłuŜenie PFS, ale bez efektu na całkowity czas przeŜycia. Autorzy podkreślają takŜe, Ŝe u chorych z delecją krótszego ramienia chromosomu 17 obserwuje się niekorzystny efekt przy stosowaniu talidomidu. Inne grupy badawcze takie jak Hovon czy CALGB stosowały podtrzymywanie bortezomibem (np. 1,3 mg/m2 co 2 tygodnie) bądź lenalidomidem 10 mg do czasu nawrotu choroby jednak wpływ tego leczenia na OS jest niepewny i przedwcześnie byłoby mówić o zaleceniach. Nasze wcześniejsze doświadczenia ze stosowaniem interferonu wykazuje, Ŝe takie postępowanie jest skuteczne zarówno w przedłuŜeniu EFS jak i OS. U pacjentów, u których uzyskano mniej niŜ VGPR po leczeniu indukującym lub auto HSCT moŜna rozwaŜyć zastosowanie terapii podtrzymującej remisję w postaci jednego z poniŜszych schematów: • talidomid 50–100 mg/d a la longue p.o. • interferon alfa 3 x 3 mln IU/ tydzień s.c. • bortezomib 1,3 mg/m2/d 1x co 2–4 tygodnie i.v. • prednizon 50 mg/d co drugi dzień p.o. Jakkolwiek w niektórych przeprowadzonych badaniach wykazano wydłuŜenie czasu przeŜycia chorych, u których stosowano leczenie podtrzymujące, ale dotychczas nie ustalono znaczenia tego typu terapii w MM. LECZENIE POSTACI OPORNYCH/ NAWROTOWYCH SZPICZAKA Właściwy sposób postępowania w przypadku nawrotu choroby to nie tylko wybór odpowiedniego schematu ratunkowego, ale takŜe właściwa profilaktyka i leczenie powikłań takich jak polineuropatia i zakrzepica Ŝył głębokich. WaŜna jest równieŜ optymalizacja leczenia wspomagającego, a więc podawanie dwufosfonianów, leczenie powikłań infekcyjnych oraz stosowanie erytropoetyny zgodnie ze wskazaniami. Bardzo waŜnym problemem jest właściwe leczenie chorych z niewydolnością nerek. Szczegółowy opis objawów stanowiących podstawę do rozpoznania nawrotu/ oporności szpiczaka plazmocytowego i rozpoczęcia leczenia zawarto w tabeli 28. 774 A. DMOSZYŃSKA i wsp. Tabela 28. Objawy stanowiące podstawę do rozpoznania nawrotu/oporności szpiczaka plazmocytowego i rozpoczęcia leczenia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Rozwój nowych guzów plazmocytowych w tkankach miękkich lub ognisk osteolizy w badaniach układu kostnego, TK lub MRI Oczywiste powiększenie się (np. o >50%, lub co najmniej o 1 cm) istniejących guzów plazmocytowych lub ognisk lizy kości Hiperkalcemia (>11,5 mg/dl) ObniŜenie się stęŜenia Hb o więcej niŜ 2 g/dl lub <10 g/dl Wzrost stęŜenia kreatyniny w surowicy ≥2 mg/dl Zespół nadlepkości Podwojenie stęŜenia białka monoklonalnego w ciągu ≤ 2 miesięcy Wybór terapii ratunkowej zaleŜy od wielu czynników m.in. od tego, jaka była terapia pierwszoliniowa, jak długo utrzymywała się remisja, jakie były powikłania. Chorzy, u których odpowiedź lecznicza utrzymywała się dłuŜej niŜ 2 lata mogą odnieść korzyść z powtórzenia tej samej terapii. Pacjenci w gorszym stanie ogólnym ze współistniejącymi chorobami powinni otrzymywać mniej intensywne leczenie. Chorzy w dobrym stanie ogólnym, którzy zachowują wraŜliwość na chemioterapię mogą być rozwaŜani jako kandydaci do wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej autotransplantacją ze zredukowanym kondycjonowaniem (RIC). Leczenie opornych/nawrotowych postaci szpiczaka talidomidem w monoterapii daje odpowiedź leczniczą u 30–45% chorych. Dodanie deksametazonu zwiększyło odsetek całkowitych odpowiedzi do 65%. Wykazano ponadto, iŜ pozakostna postać szpiczaka jest oporna na leczenie talidomidem. Jeśli chory otrzymal talidomid jako pierwszy wybór, to w leczeniu opornej postaci naleŜy rozwaŜyć zastosowanie leczenia skojarzonego z bortezomibem, ewentualnie takŜe z lenalidomidem, prowadzonego w ramach prób klinicznych. Zalecane postępowanie: 1) włączenie do badania klinicznego 2) układy zawierające nie stosowane wcześniej u chorego leki o nowym mechanizmie działania: a) bortezomib b) lenalidomid c) talidomid d) doksorubicyna pegylowana liposomalna – zalecana dla chorych o podwyŜszonym ryzyku kardiotoksyczności; moŜliwa mniejsza skuteczność w porównaniu do standardowej doksorubicyny, e) bendamustyna (zarejestrowana do leczenia MM w RFN; w badaniach klinicznych); 3) układy zawierające nie stosowane wcześniej u chorego standardowe cytostatyki: a) doksorubicyna b) melfalan c) winkrystyna d) karmustyna (BCNU) Zalecenia PGSz 775 e) lomustyna (CCNU) f) cyklofosfamid g) etopozyd h) cisplatyna i) arabinozyd cytozyny Skojarzenie leków o róŜnym mechanizmie działania skutkuje zwiększeniem odsetka odpowiedzi na leczenie. W tabelach 29, 30, 31, 32, 33, 34 i 35 zestawiono schematy lecznicze stosowane w leczeniu nawrotowych/ opornych postaci szpiczaka plazmocytowego. Tabela 29. Bortezomib + DEX Lek Bortezomib Dawkowanie i droga podania 1-1,3 mg/m2/d iv Dzień stosowania 1, 4, 8, 11 Uwagi cykle 21-dniowe do 8 cykli w dniu poprzedzającym i następującym po podaniu VELCADE Leczenie bortezomibem powinno być wstrzymane u chorych z toksycznością niehematologiczną 3 stopnia lub toksycznością hematologiczną 4 st., na okres pozwalający na zmniejszenie nasilenia objawów przynajmniej o jeden stopień. Po wznowieniu leczenia dawka leku powinna być zmniejszona o 25% dawki początkowej. U chorych z małopłytkowością 4st. redukcja dawki do 1 mg/m2/d. Deksametazon 20 mg/d po 4 x w tyg. Tabela 30. Melfalan + Bortezomib + DEX Lek Melfalan Dawkowanie i droga podania 9mg/m2/d po Dzień stosowania 1–4 Uwagi w cyklach 1 – 4 Bortezomib 1,3 mg/m2/d iv 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 Bortezomib 1,3 mg/m2/d iv 1, 8, 22, 29 po 1–4 Deksametazon 40 mg/d w cyklach 5 – 9 Leczenie trwa do progresji choroby lub objawów niepoŜądanych Tabela 31. Bendamustyna + Talidomid + PDN Lek Bendamustyna Dawkowanie i droga podania 70 mg/ m2/d Iv Dzień stosowania Uwagi 1, 2 do 10 cykli 28 dniowych Talidomid 100 mg/d po a'la longue Prednizon 100 mg/d po 1, 8, 15, 22 776 A. DMOSZYŃSKA i wsp. Tabela 32. Bendamustyna + Bortezomib + DEX Lek Dawkowanie i droga podania 2 Dzień stosowania Bendamustyna 70 mg/ m /d Iv 1, 8 Bortezomib 1,3 mg/m2/d Iv 1, 4, 8, 11 Deksametazon 20 mg/d po 1–4 8 – 11 Uwagi 3-4 cykle 28 dniowe, kwalifikacja do autoHSCT Tabela 33. Lenalidomid + DEX Lek Dawkowanie i droga podania Dzień stosowania Lenalidomid 25 mg/d po 1 – 21 Deksametazon 40 mg/d po 1–4 9 – 12 17 – 20 Deksametazon 40 mg/d po 1–4 Uwagi cykle 28 dniowe w pierwszych 4 cyklach w pozostałych cyklach Leczenie trwa do progresji choroby lub objawów niepoŜądanych Tabela 34. Lenalidomid + Bortezomib + DEX Lek Dawkowanie i droga podania Dzień stosowania Lenalidomid 25 mg/d po 1 – 21 Velcade 1 mg/m2/d iv 1, 4, 8, 11 Uwagi cykle 28 dniowe 1–4 9 – 12 17 – 20 Leczenie trwa do progresji choroby lub objawów niepoŜądanych Deksametazon 40 mg/d po Tabela 35. Schemat „Bird” [33] Lek Dawkowanie i droga podania Dzień stosowania Klarytromycyna 2 x 500 mg/d po 2 – 21 Lenalidomid 25 mg/d po 1 – 21 Deksametazon 40 mg/d po 1, 2, 3, 8, 15, 22 w pierwszym cyklu, w następnych cyklach 1 – 4 dzień; cykle 28 dniowe Zalecenia PGSz 777 LECZENIE PALIATYWNE Chorzy z tlącą się bądź asymptomatyczną postacią szpiczaka (~ 15%) mogą być obserwowani do czasu progresji choroby, która moŜe nastąpić po miesiącach lub latach. Nie rozpoczynanie leczenia pozwoli uniknąć przez pewien czas objawów toksycznych związanych z terapią. W ostatnich latach rozwaŜa się dla tej grupy chorych rozwaŜenie mniej toksycznego leczenia np. dwufosfoniany, klarytromycyna czy małe dawki talidomidu, ale nie moŜna jeszcze polecać któregoś z tych leków jako standardu postępowania. Identyfikacja niekorzystnych czynników rokowniczych jest istotna dla czasu przeŜycia chorych na szpiczaka. Chorzy, którzy nie kwalifikują się do intensywniejszej chemioterapii z uwagi na leukopenię, małopłytkowość, hipoplazję szpiku, czy cięŜką niewydolność nerek, mogą być leczeni pulsami sterydowymi z cyklofosfamidem, bądź małymi dawkami innych leków. Zalecane dawki wybranych leków w zaleŜności od wieku pacjenta przedstawiono w tabeli 26 . LECZENIE WSPOMAGAJĄCE W SZPICZAKU PLAZMOCYTOWYM Zapobieganie niewydolności nerek • leczenie hiperkalcemii • uzyskanie 2-2,5 l moczu na dobę przez odpowiednie nawodnienie chorego i forsowanie diurezy • alkalizacja moczu • unikanie leków nefrotoksycznych np.: NLPZ, aminoglikozydy, środki kontrastowe • zmniejszenie stęŜenie kwasu moczowego w surowicy − inhibitory oksydazy ksantynowej − allopurinol 300-600 mg/d • w przypadku zespołu ostrego rozpadu guza leczenie razburykazą. Leczenie choroby kostnej • pamidronian 30–90 mg/d co 3–4 tygodnie i.v. • kwas zoledronowy 4 mg/d co 3–4 tygodnie i.v. • klodronian 1600 mg/d (2 x 800mg) p.o. a`la longue, zalecany u pacjentów, którzy z róŜnych powodów nie mogą przyjmować bifosfonianów doŜylnie • leczenie bisfosfonianami zalecane jest przez 2 lata od rozpoznania choroby • wskazana kontrola funkcji nerek w trakcie leczenia bisfosfonianami oraz stęŜenia wapnia w surowicy • powrót do leczenia bisfosfonianami zaleca się w przypadku progresji choroby lub wystąpienia nowego zdarzenia kostnego • w przypadku złamań kompresyjnych kręgosłupa zaleca się rozwaŜenie leczenia metodą wertebro- lub kyfoplastyki. 778 A. DMOSZYŃSKA i wsp. Leczenie niedokrwistości Białka stymulujące erytropoezę (ang. erythropoiesis stimulating protein’s, ESP’s) powinny być podawane wg zaleceń danego ośrodka i po konsultacji nefrologicznej. Wydaje się, Ŝe największą korzyść ze stosowania ESP’s mogą odnieść pacjenci ze szpiczakiem plazmocytowym i niewydolnością nerek. Stosowane są następujące preparaty ESP’s: • epoetin beta: dawka początkowa: 30 000 IU 1 x w tygodniu s.c. • darbepoetin alfa: dawka początkowa 2,25 ug/kg m.c. 1 x w 3 tygodnie s.c. Leczenie hiperkalcemii • wymuszanie diurezy (odpowiednie nawodnienie); diuretyki pętlowe nie powinny być stosowane z uwagi na ich kalciuretyczne właściwości, które mogą przyczyniać się do tworzenia wałeczków i pogorszenia funkcji nerek • podawanie preparatów glikokortykoidów: deksametazon 8-16 mg/d i.v. • podawanie bisfosfonianów: klodronian 300 mg/d i.v. w 1h wlewie (1−5 dni) albo 1500 mg w 4-godzinnym wlewie, lub kwas zoledronowy 4 mg w 15 min. wlewie, albo pamidronian 60 do 90 mg i.v. w 4 h wlewie Radioterapia • miejscowa – w celu zmniejszenia masy nowotworowej lub bólów opornych na leczenie farmakologiczne: 20–30 Gy • napromienianie 1/3–1/2 ciała − zaawansowana choroba nowotworowa − leczenie paliatywne: 6–8 Gy co 4–6 tyg. Polineuropatia obwodowa Polineuropatia obwodowa stanowi częste powikłanie stosowanej chemioterapii, jak teŜ jest stwierdzana u części chorych przy rozpoznaniu szpiczaka. Szczegółowe zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej zamieszczono w publikacji Bilińskiej i wsp. 2008. ZASADY LECZENIA – PODSUMOWANIE • W postaciach objawowych leczenie przeciwnowotworowe rozpoczynamy bezpośrednio po ustaleniu rozpoznania. • W postaciach bezobjawowych moŜliwe jest opóźnienie wprowadzenia leczenia o ok. 2–3 miesiące lub do czasu progresji choroby. • U chorych < 70 rŜ. naleŜy rozwaŜyć moŜliwość wysokodawkowanej chemioterapii połączonej z auto-SCT. • W zaleŜności od doświadczeń ośrodka do rozwaŜenia druga transplantacja w przypadku nie uzyskania całkowitej remisji (dot. zarówno VGPR jak i PR). • W leczeniu podtrzymującym u chorych z PR – talidomid, interferon-α, ewentualnie małe dawki lenalidomidu bądź bortezomibu, chociaŜ do chwili obecnej nie ma potwierdzenia skuteczności w przekonujących badaniach klinicznych. Zalecenia PGSz 779 • U osób niekwalifikujących się do wysokodawkowanej chemioterapii, lub powyŜej 70 roku Ŝycia zastosować schemat skojarzony melfalan + prednizon + talidomid. • Schematy ratunkowe zawierające nowe leki tj. bortezomib, lenalidomid, talidomid, czy bendamustynę w skojarzeniu z deksametazonem. • „Wczesna odpowiedź” na chemioterapię − redukcja białka M przynajmniej o 50% w 28 − 49 dniu od rozpoczęcia chemioterapii jest niezaleŜnym czynnikiem lepszego rokowania. • Pozyskiwanie autologicznych komórek macierzystych do auto HSCT powinno odbyć się przed podawaniem alkilujących leków cytostatycznych (melfalan !). • Uznaje się przewagę transplantacji komórek macierzystych izolowanych z krwi nad pochodzącymi ze szpiku (szybsza regeneracja szpiku i mniejsze zanieczyszczenie komórkami nowotworowymi). • Alogeniczna transplantacja szpiku jest metodą leczniczą zalecaną w szczególnych przypadkach z uwagi na duŜą śmiertelność okołoprzeszczepową sięgającą 15–30%. Podziękowania WyraŜamy podziękowanie niŜej wymienionym członkom Polskiej Grupy Szpiczakowej, którzy wzięli aktywny udział w dyskusji i nadesłali uwagi do ostatecznej wersji niniejszych zaleceń: Lidia Usnarska-Zubkiewicz, Beata Stella-Hołowiecka, Wanda Knopińska-Posłuszny, Jan Maciej Zaucha, Artur Jurczyszyn oraz Grzegorz Charliński. PIŚMIENNICTWO 1. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S i wsp. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood. 2006; 108: 3289-94. 2. Baur A., Stabler A., Nagel D. i wsp Magnetic resonance imaging as a supplement for the clinical staging system of Durie and Salmon? Cancer. 2002 15; 95(6):1334-45. 3. Baur-Melnyk A., Buhmann S., Durr H. i wsp Role of MRI for the diagnosis and prognosis of multiple myeloma. Eur J Radiol. 2005; 55(1):56-63. 4. Bilińska M, Usnarska-Zubkiewicz L, Dmoszyńska A. Polineuropatia wywołana talidomidem i bortezomibem u chorych na szpiczaka mnogiego, moŜliwości leczenia bólu neuropatycznego. Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej. (Thalidomide- and bortezomib-induced neuropathy in multiple myeloma, possibility of treatment of neuropathic pain. Recommendations of the Polish Meyloma Study Group.) Współczesna Onkologia 2008; 12: 441-446 5. Bladé J, Samson D, Reece D, i wsp Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol. 1998; 102(5): 1115-23. 6. Blade J. Rosinol I.: Advances in therapy of multiple myeloma. Curr. Opin. Oncol. 2008; 20: 697-704 7. Blade J. Rosinol L.: Changing paradigms in the teratment of multiple myeloma. Haematologica 2009; 94:163-166. 8. Brenner H., Gondos A., Pulte D.: Expected long – term survival of patients diagnosed with multiple myeloma. Haematologica 2009; 94:270-275 9. Brenner H., Gondos A., Pulte D.: Recent major improvement in long –term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood 2008; 111: 2521-6 10. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, Zatoński W: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2005 roku. Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2007. 780 A. DMOSZYŃSKA i wsp. 11. Dimopoulos M., Moulopoulos A., Smith T. i wsp. Risk of disease progression in asymptomatic multiple myeloma. Am J Med. 1993; 94(1):57-61. 12. Dimopoulos M., Spencer A., Attal M., i wsp. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N. Eng. J. Med 2007; 357: 2123-32 13. Dispenzieri A, Kyle RA, Katzmann JA i wsp. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood. 2008; 111(2):785-9. 14. Dispenzieri A, Lacy MQ, Greipp R.: Multiple Myeloma. “Wintrobe's Clinical Hematology”. 12th ed. Wolter Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins 2009, 2372-2438. 15. Walter-Croneck A, Dmoszyńska A, Piszcz J. i wsp. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania schematu CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametazon) u chorych na szpiczaka mnogiego - raport Polskiej Grupy Szpiczakowej). Acta Haematologica Polonica. 2009; 38: 149-150. 16. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, i wsp. International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006; 20(9):1467-73. Epub 2006 Jul 20. Erratum in: Leukemia. 2006; 20(12):2220. Leukemia. 2007; 21(5):1134. 17. Durie BG, Kyle R., Belch A. i wsp. (Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation): Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. Hematol J. 2003; 4(6): 379-98. Review. Erratum in: Hematol J. 2004; 5(3):285. 18. Durie BG, Salmon SE.: A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer 1975; 36(3):842-54. 19. Dytfeld D, Sosnowski P, Czyz A i wsp. The role of the magnetic resonance in diagnosis of multiple myeloma, Pol Merkur Lekarski. 2007;23(134):85-8. 20. Facon T, Mary JY, Hulin C, i wsp. Intergroupe Francophone du Myélome. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet. 2007; 370(9594):1209-18 21. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R i wsp. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report. Cancer Res. 2004; 64(4):1546-58. 22. Fonseca R, Blood E, Rue M i wsp. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood. 2003; 101(11): 4569-75. 23. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG i wsp. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005; 23(15): 3412-20. 24. Harousseau Jl.: Role of stem cell transplantation in multiple myeloma. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2007; 21: 1157-74 25. Hus I, Dmoszynska A, Manko J, i wsp. An evaluation of factors predicting long-term response to thalidomide in 234 patients with relapsed or resistant multiple myeloma. Br J Cancer. 2004; 91(11):1873-9. 26. Kastritis E, Mitsiades CS, Dimopoulos MA i wsp. Management of relapsed and relapsed refractory myeloma. Hematol Oncol Clin North Am. 2007; 21: 1175-215. 27. Kristinsson SY, Landgren O, Dickman PW, i wsp. Patterns of survival in multiple myeloma: a population – based study of patients diagnosed in Sweden from 1973-2003. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 19939 28. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, i wsp. Improved survival in multiple mueloma and the impact of novel therapies. Blood 2008; 111: 2516-20 29. Kyle RA, Rajkumar SV: Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia. 2009; 23: 3-9. 30. Kyle RA.: Monoclonal Gammopathies of Undetermined Significance and Smoldering Multiple Myeloma. “Wintrobe's Clinical Hematology”. 12th ed. Wolter Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins 2009, 2352-2371. Zalecenia PGSz 781 31. Mangles SE, Abdalla SH. CTD treatment of myeloma - a single institution’s experience. Haematologica suppl 2 2007; 92: PO-654 (abstr.). 32. McKenna RW, Kyle RA, Kuehl WM, i wsp. (Eds.): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, str. 200-213. 33. Niesvizky R, Jayabalan DS, Christos PJ i wsp. BiRD (Biaxin/Revlimid /dexamethasone) combination therapy results in high complete- and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma. Blood. 2008; 111: 1101-9. 34. Oakervee HE, Popat R, Curry N, i wsp. PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol. 2005; 129(6): 755-62. 35. Offidani M, Corvatta L, Marconi M i wsp. Low-dose thalidomide with pegylated liposomal doxorubicin and high dose dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma: a prospective, multicenter, phase II study. Haematologica. 2006; 91: 133-6. 36. Palumbo A, Ambrosini MT, Benevolo G i wsp. Bortezomib, melphalan, prednisone, and thalidomide for relapsed multiple myeloma. Blood. 2007; 109: 2767-72. 37. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, i wsp. Italian Multiple Myeloma Network, GIMEMA. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367(9513): 825-31. Comment in: Lancet. 2006; 367(9527):1977; author reply 1977-8. Lancet. 2006; 367(9513): 791-2. 38. Palumbo A, Bringhen S, Liberati AM, i wsp. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood. 2008; 112(8): 3107-14 39. Palumbo A, Falco P, Corradini P i wsp. Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the GIMEMA-Italian Multiple Myeloma Network. J Clin Oncol. 2007; 25: 4459-65. 40. Palumbo A, Facon T, Sonnenveld P, i wsp. Thalidomide for the treatment of multiple myeloma: 10 years later. Blood 2008; 11: 3968-72 41. Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM i wsp. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood. 2005; 106(3): 812-7. 42. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR. ECOG Phase III trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed myeloma: a clinical trial coordinated by the ECOG. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 431-6. 43. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, i wsp. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood. 2007; 110(10): 3557-60 44. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, i wsp. Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions (APEX) Investigators. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2005; 352(24): 2487-98. 45. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, i wsp.: VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med. 2008; 359: 906-17. 46. San-Miguel JF, Richardson PG, Sonneveld P i wsp. Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment: results from the APEX phase 3 study. Leukemia. 2008; 22: 842-849. 47. Smith A, Wisloff F, Samson D; UK Myeloma Forum; Nordic Myeloma Study Group; British Committee for Standards in Haematology: Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Haematol. 2006; 132(4):410-51. 48. Snozek CL, Katzmann JA, Kyle RA i wsp. Prognostic value of the serum free light chain ratio in newly diagnosed myeloma: proposed incorporation into the international staging system. Leukemia. 2008; 22(10):1933-7. 49. Terpos E, Delimpasis S, Anargyrou K i wsp. The combination of bortezomib, doxorubicin and dexamethasone is an effective regimen for high risk, newly diagnosed patients with multiple myeloma, re- 782 A. DMOSZYŃSKA i wsp. duces bone resorption and normalizes angiopoetin 1 to angiopoetin 2 ratio. ASH annual meeting. Blood 2007; 110: 3596 (abstr.) 50. Warzocha K, Kraj M, Pogłód R, Kwaśniak B. Bortezomib in multiple myeloma: treatment and retreatment. A single center experience. Acta Pol Pharm. 2008; 65(6):753-6 51. Warzocha K, Kraj M, Pogłód R, i wsp. Efficacy and safety of thalidomide in the treatment of multiple myeloma. Acta Pol Pharm. 2008; 65(6): 771-4. 52. Baur A., Stabler A., Nagel D. i wsp. Magnetic resonance imaging as a supplement for the clinical staging system of Durie and Salmon. Cancer. 2002 15; 95(6):1334-45. Praca wpłynęła do Redakcji 4.06.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 25.08.2009 r.