MorphiDex® (połączenie siarczanu morfiny z bromowodorkiem
Transkrypt
MorphiDex® (połączenie siarczanu morfiny z bromowodorkiem
MorphiDex® (połączenie siarczanu morfiny z bromowodorkiem dekstrometorfanu) w leczeniu bólu przewlekłego – w trzech wieloośrodkowych badaniach z randomizacją i z grupą kontrolną, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, nie wykazano lepszego działania przeciwbólowego ani zmniejszonej tolerancji P R A C E O R Y G I N A L N E MorphiDex® (morphine sulfate/dextromethorphan hydrobromide combination) in the treatment of chronic pain: Three multicenter, randomized, double-blind, controlled clinical trials fail to demonstrate enhanced opioid analgesia or reduction in tolerance Pain 2005; 115: 284–295 Bradley S. Galer, David Lee, Tina Ma, Barbara Nagle, Thomas G. Schlagheck Endo Pharmaceuticals, Inc., Clinical Development, 100 Endo Blvd., Chadds Ford, PA 19317, USA Abstract: While many pre-clinical and clinical studies have suggested that the addition of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists, such as dextromethorphan (DM), to opioid analgesics, such as morphine (MS), may enhance the analgesic effects and prevent the tolerance that may result from chronic opioid administration, others have not. The potential for reduced doses, enhanced opioid analgesia, and decreased analgesic tolerance associated with the MS/DM combination were evaluated in a series of three large, randomized, double-blind, parallel group, Ból 2005, Tom 6, Nr 4 23 phase 3, multicenter trials each of 3 months duration in patients with chronic, non-malignant, non-neuropathic pain. To evaluate these unique endpoints, novel study designs were employed. In Study A, patients received fixed doses of MS or MS/DM, based on the stable dose of MS/DM attained during a Run-in period; changes from baseline in average daily pain intensity were compared. In Studies B and C, patients self-titrated doses of MS or MS/DM, based on stable doses of MS or other opioids attained during Run-in periods, to maintain pain relief; percentage changes from baseline in MS (or MS-equivalent) doses were compared. No statistically significant differences between treatment groups in any primary or secondary efficacy variables were demonstrated in any trial. These results suggest that adding the NMDA antagonist, dextromethorphan, to opioids does not add any clinical benefit. Key words: Morphine; Dextromethorphan; N-methyl-D-aspartate receptor antagonist; Opioid tolerance Streszczenie: W wielu przedklinicznych i klinicznych badaniach wskazywano, że dodatek antagonisty receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), takiego jak dekstrometorfan (DM), do leku opioidowego, takiego jak morfina (MS), może zwiększyć działanie przeciwbólowe i zapobiec tolerancji, która może wynikać z przewlekłego stosowania opioidów. W innych badaniach tego nie potwierdzono. Możliwość zmniejszania dawki leku, zwiększania przeciwbólowego działania opioidu i zmniejszania tolerancji na działanie przeciwbólowe, związana z połączeniem MS/DM była oceniona w trzech dużych wieloośrodkowych badaniach fazy 3 z randomizacją, w układzie równoległym, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Każde z badań trwało 3 miesiące i było prowadzone u pacjentów z innym niż neuropatyczny bólem przewlekłym niezwiązanym z chorobą nowotworową. Aby ocenić wspomniane wyjątkowe punkty końcowe, wykorzystano nowatorskie protokoły badawcze. W badaniu A pacjenci otrzymywali ustalone dawki MS lub MS/DM w oparciu o stabilną dawkę MS/DM osiągniętą w fazie wprowadzania leku; porównywano zmiany średniego nasilenia bólu w porównaniu ze stanem wyjściowym. W badaniach B i C pacjenci samodzielnie zwiększali dawki MS lub MS/DM, w oparciu o stabilne dawki MS lub innych opioidów, ustalone podczas fazy wprowadzania leku, tak aby utrzymać ulgę w bólu; porównano wyrażone w procentach zmiany dawek MS (lub jej równoważnika) w odniesieniu do wartości wyjściowych. W żadnym z badań nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami leczenia w zakresie żadnej głównej ani drugorzędnej miary skuteczności. Wyniki wskazują, że dodanie antagonisty receptora NMDA, dekstrometorfanu, do opioidu nie daje dodatkowej klinicznej korzyści. Słowa klucze: Morfina; Dekstrometorfan; Antagonista receptora N-metylo-D-asparaginianu; Tolerancja na działanie opioidu P R A C E O R Y G I N A L N E WSTĘP W badaniach przedklinicznych wskazywano, że dodanie antagonistów receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) do przeciwbólowego leku opioidowego może zwiększyć działanie przeciwbólowe i zapobiec występowaniu tolerancji, która może wiązać się z przewlekłym podawaniem opioidu [Grass i wsp., 1996; Mao i wsp., 1996]. Zaproponowano mechanizmy oparte na receptorach NMDA, które tłumaczyłyby te spostrzeżenia [Mao i wsp., 1995; Price i wsp., 2000]. Wskazuje to, że połączenie opioidów z antagonistami NMDA pozwoliłoby na stosowanie mniejszych dawek opioidów. Wyniki badań z zakresu farmakologii klinicznej wskazywały ponadto, że antagonista NMDA, dekstrometorfan (DM) nie nasila działania wywołującego euforię, zależność fizyczną lub depresję oddychania związane z morfiną, co sugeruje brak zwiększania potencjału uzależniającego [Jansinski, 2000]. W oparciu o wspomniane dane przedkliniczne, zapoczątkowano opracowywanie platformy dla preparatu złożonego, łączącego siarczan morfiny (MS) z DM w stosunku 1:1 (MorphiDex® [MS/DM]). Połączenie to zbadano uprzed- 24 nio w kilku próbach klinicznych. W badaniu dotyczącym zastosowania jednej dawki preparatu w leczeniu ostrego bólu, ulga w bólu związana z zastosowaniem MS/DM była większa niż po użyciu równoważnej dawki samej morfiny [Caruso, 2000]. W badaniu z randomizacją w układzie naprzemiennym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podczas dwóch dwutygodniowych okresów leczenia pacjenci z bólem przewlekłym zwiększali samodzielnie dawki morfiny lub MS/DM aby uzyskać zadowalającą kontrolę bólu. Preparat MS/DM dawał zadowalającą kontrolę bólu przy dawce morfiny stanowiącej połowę dawki morfiny stosowanej jako pojedynczy lek [Katz, 2000]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu z randomizacją, w układzie równoległym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci z bólem przewlekłym samodzielnie dobierali dawki MS/DM lub morfiny tak, aby osiągnąć zadowalającą kontrolę bólu w okresie leczenia wynoszącego 4 tygodnie [Katz, 2000]. Ponadto chorzy otrzymujący morfinę zwiększali średnie dawki dobowe leku o znacznie więcej niż pacjenci leczeni MS/DM aby utrzymać „zadowalającą ulgę w bólu” [Katz, 2000]. W prowadzonym metodą otwartą badaniu MS/DM, w którym pacjenci z bólem prze-