czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 6/2007 Nr 1(18)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Układ kortykoliberyny – rola w regulacji łaknienia
Corticoliberin System – the Role in Appetite Control
Alicja Karlik, Marek Niedziela, Eugeniusz Korman
Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, II Katedra Pediatrii Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Adres do korespondencji:
dr Alicja Karlik, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań,
tel.: (061) 8491481, fax (061) 8480291, e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: kortykoliberyna (CRH), regulacja łaknienia, oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa, receptory CRH
Key words: corticotropin releasing hormone (CRH), appetite control, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, CRH receptors
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
W regulacji łaknienia udział biorą liczne hormony przewodu pokarmowego, tkanki tłuszczowej, gruczołów
dokrewnych oraz wiele peptydów ośrodkowego układu nerwowego, wydzielanych zwłaszcza przez podwzgórze. Układ
kortykoliberyny (CRH) obejmuje zasadniczo: a) dwa typy receptorów CRH (CRHR 1 i CRHR 2), b) białko wiążące
CRH i urokortynę 1 oraz c) CRH i inne ligandy wykazujące powinowactwo do receptorów CRH, należące do rodziny
peptydów CRH. Kortykoliberyna stanowi jedną z wielu substancji wpływających na regulację łaknienia. Podanie CRH
do ośrodkowego układu nerwowego hamuje łaknienie. Efekt działania CRH na łaknienie oraz zachowania związane ze
stresem może zostać odwrócony poprzez zastosowanie antagonistów receptorów CRH. Znane są dwa typy receptora
dla CRH: receptor typu 1 (CRHR 1) oraz receptor typu 2 (CRHR 2). Ze względu na odmienne rozmieszczenie w
tkankach ośrodkowego układu nerwowego oraz różne właściwości farmakologiczne, różne są ich role fizjologiczne.
Hamowanie łaknienia indukowane przez CRH jest wynikiem oddziaływania tego liganda na CRHR 2, a nie na CRHR
1. Agoniści receptora CRH typu 2 mogą umożliwiać leczenie otyłości bez wpływu na ujawnianie się niepożądanych
reakcji związanych ze stresem, natomiast antagoniści tego typu receptora mogą mieć znaczenie w leczeniu zaburzeń
odżywiania związanych z lękiem, na przykład jadłowstrętu psychicznego. Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):45-51
A number of hormones and neurotransmitters are involved in the appetite regulation. Appetite control is regulated by
gut, adipocyte and endocrine hormones and many central, especially hypothalamic peptides. Corticoliberin (CRH)
system consists mainly of: a) two types of CRH receptors, b) CRH and urocortin binding protein, c) CRH and other
CRH - related peptides, which are CRH receptor ligands. CRH is one of many substances involved in the appetite
control. Intracerebral administration of CRH suppresses appetite. The effects of CRH on food intake and stress – like
behaviours can be reversed with CRH receptor antagonists. There are known two different CRH receptors – CRHR
type 1 and CRHR type 2. CRH receptors have distinct central nervous system distribution and distinct pharmacological
characteristics. Induced by CRH appetite suppression is the result of CRHR 2, and not CRHR 1 activation. CRHR 2
agonists could have potential as antiobesity therapeutics without “stress – like” effects, and CRHR 2 antagonist may
have utility as therapeutics for anxiety – related disorders, such as anorexia nervosa. Pediatr. Endocrinol., 6/2007;1(18):45-51
45
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):45-51
Wstęp
Kortykoliberyna
Regulacja łaknienia związana jest z działaniem
wielu czynników, takich jak: stres, nawyki kulturowe, bodźce wzrokowe czy walory smakowe spożywanego pokarmu. Jednak kluczową rolę w utrzymywaniu prawidłowego bilansu energetycznego w
organizmie odgrywają liczne hormony oraz neuroprzekaźniki modulujące łaknienie.
W neurohormonalnej regulacji łaknienia udział
biorą liczne hormony przewodu pokarmowego,
tkanki tłuszczowej, gruczołów dokrewnych oraz
wiele peptydów ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza podwzgórza, a także liczne neuroprzekaźniki. Znanych jest wiele substancji pobudzających apetyt (substancje oreksygeniczne) oraz
zmniejszających apetyt (substancje anoreksygeniczne) (Tab. I).
Kortykoliberyna (CRH, ang. corticotropin releasing hormone, hormon uwalniający kortykotropinę) jest jedną z wielu substancji wpływających na
regulację łaknienia. Podanie CRH do ośrodkowego
układu nerwowego hamuje łaknienie [1, 2]. Stwierdzono, że wpływ CRH na zachowania prowadzące
do zmniejszania przyjmowania pokarmu wiąże się
z oddziaływaniem na organizm czynników stresowych [3].
Kortykoliberyna stanowi składową osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (p-p-n).
Na oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową
(p-p-n) składają się odpowiednie struktury anatomiczne (podwzgórze, przedni płat przysadki, kora
gruczołów nadnerczowych) oraz wydzielane przez
nie hormony. Na sekrecję tych hormonów wpływają zarówno mechanizmy sprzężenia zwrotnego po-
Tabela I. Podstawowe substancje oreksygeniczne i anoreksygeniczne
Table I. Basic orexigenic and anorexigenic substances
SUBSTANCJE OREKSYGENICZNE
SUBSTANCJE ANOREKSYGENICZNE
Grelina
Insulina
Neuropeptyd Y
Leptyna
AgRP
Peptyd YY
Oreksyna A i B
GLP-1
MCH
Cholecystokinina
Galanina
POMC/αMSH
β-endorfina
CART
Dynorfina
CRH
Norepinefryna
Serotonina
Dopamina
Estrogeny
Polipeptyd trzustkowy
Glukagon
Bombezyna
(AgRP – ang. agouti related protein, białko z rodziny Agouti, MCH – ang. melanin concentrating hormone, hormon
zwiększający stężenie melaniny, GLP-1 – ang. glucagon-like peptide 1, glukagono-podobny peptyd 1, POMC – ang.
proopiomelanocortin, proopiomelanokortyna, α-MSH – ang. α-melanocyte-stimulating hormone, hormon stymulujący
melanocyty, CART – ang. cocaine and amphetamine regulated transcript, transkrypt kokaina/amfetamina, CRH – ang.
corticotropin releasing hormone, hormon uwalniający kortykotropinę, kortykoliberyna)
46
Karlik A. i inni – Układ kortykoliberyny – rola w regulacji łaknienia
między poszczególnymi piętrami, jak i inne ponadpodwzgórzowe struktury anatomiczne, jak hipokamp i jądro migdałowate. Anatomiczne połączenia pomiędzy jądrem migdałowatym, hipokampem
i podwzgórzem ułatwiają aktywację osi p-p-n. Impulsy związane ze stresem aktywują na poziomie
podwzgórza współczulny układ nerwowy i wpływają modulująco na układ p-p-n.
Aktywacja osi p-p-n powoduje wydzielanie z
okolicy wyniosłości pośrodkowej podwzgórza kortykoliberyny, która za pośrednictwem wrotnego
krążenia przysadkowego trafia do przysadki. CRH
oddziałując na receptory przysadki, powoduje aktywację genu proopiomelanokortyny, co przyczynia się do wydzielania produktów tego genu, między innymi ACTH (ACTH – ang. adrenocorticotropic hormone, hormon adrenokortykotropowy, kortykotropina). ACTH jest z kolei transportowany we
krwi do kory gruczołów nadnerczowych, stymulując biosyntezę kortykosteroidów z cholesterolu,
które wykazują szeroki zakres odpowiedzi biologicznych.
Układ p-p-n podlega ciągłej regulacji. Występują w nim spontaniczne i rytmiczne fluktuacje
oraz zmiany w odpowiedzi na działanie czynnika stresowego. Podstawowym zadaniem osi p-p-n
jest utrzymanie homeostazy zarówno w warunkach
podstawowych, jak i po działaniu czynnika stresowego [4].
Odkrycie w 1981 roku kortykoliberyny, głównego mediatora stresu, przyczyniło się do nowego
rozumienia roli CRH w odpowiedzi organizmu na
zadziałanie czynnika stresowego. Kortykoliberyna,
41-aminokwasowy peptyd syntetyzowany w podwzgórzu [5], odgrywa główną rolę w integrowaniu
neuroendokrynnej, behawioralnej, autonomicznej i
immunologicznej odpowiedzi na stres [6].
Kortykoliberyna wpływa na układ sercowo-naczyniowy, rozszerzając naczynia wieńcowe i wykazując działanie inotropowo dodatnie [7, 8], zaburza proces snu [9], pobudza termogenezę [10], wyzwala różne reakcje behawioralne, między innymi
reakcje lękowe [11], wpływa na proces uczenia się,
odgrywa rolę w czynnościach motorycznych, w reprodukcji [12], wpływa również na procesy prozapalne, jak i przeciwzapalne [13, 14], a także reguluje proces łaknienia.
Podanie CRH do ośrodkowego układu nerwowego powoduje zahamowanie łaknienia [1, 2] oraz
wyzwala reakcje związane ze stresem, stymulując
współczulny układ nerwowy (zwiększenie wydzielania adrenaliny, noradrenaliny, glukozy, przyspie-
szenie czynności serca, podwyższenie ciśnienia tętniczego) [15, 16, 17]. Ponadto aktywuje zachowania związane z lękiem [2] oraz hamuje aktywność
lokomotoryczną, nasilając zachowania perseweracyjne, polegające na bezcelowym powtarzaniu
czynności ruchowych (stereotypy ruchowe, sztywność działania) [18].
Receptory CRH
Odkrycie receptorów CRH przyczyniło się do
nowego spojrzenia na funkcjonowanie osi p-p-n.
Stwierdzono, że efekt działania CRH na łaknienie
oraz zachowania związane ze stresem może zostać
odwrócony poprzez zastosowanie antagonistów receptorów CRH [19].
Znane są dwa typy receptora dla CRH: receptor
typu 1 oraz receptor typu 2 [21, 22, 23, 24]. Należą
one do rodziny receptorów związanych z białkiem
G, a w transmisji sygnału pośredniczy cAMP [25].
Do rodziny tej należą również receptory dla kalcytoniny, wazoaktywnego peptydu jelitowego, parathormonu, hormonu uwalniającego hormon wzrostu. Receptory dla CRH charakteryzują się obecnością siedmiu przezbłonowych pętli i wykazują homologię w zakresie 70% aminokwasów. Oba typy
receptorów posiadają odmienne strukturalnie izoformy.
Ze względu na odmienne rozmieszczenie w
tkankach ośrodkowego układu nerwowego oraz
różne właściwości farmakologiczne, różne są ich
zadania fizjologiczne, które jak dotąd poznane zostały tylko częściowo.
Receptor CRH typu 1 (CRHR 1) bierze udział
w indukowaniu prawidłowej reakcji organizmu na
stres za pośrednictwem ACTH [27]. Wpływa również na nasilanie reakcji lękowych (rola anksjogeniczna) [26]. W badaniach przeprowadzonych
na zwierzętach, którym usunięto ten typ receptora, stwierdzono upośledzoną reakcję na stres oraz
zmniejszenie lęku [26, 27, 28]. Podobny efekt uzyskano po podaniu antagonisty CRHR 1 [29], co nie
zostało zaobserwowane po podaniu antagonisty
CRHR 2 [30]. Receptory CRH typu 1 zlokalizowane są w przysadce oraz w obszarach mózgu związanych z emocjami – w korze nowej oraz w częściach
układu limbicznego, takich jak ciało migdałowate i hipokamp [21]. Nieznacznej ekspresji CRHR 1
podlega w nadnerczach, jądrach, jajnikach, skórze,
śledzionie [31, 32]. Znane są cztery podtypy receptora CRH typu 1: 1α, 1β, 1c i 1d [22, 33, 34]. Podtypy te powstają przez alternatywne składanie eg47
Praca przeglądowa
zonów 3, 6 oraz 13. Gen dla tego receptora znajduje się na chromosomie 17 [35].
Receptor CRH typu 2 (CRHR 2) wpływa na
łaknienie oraz zachowania związane z lękiem. Stymulacja CRHR 2 hamuje łaknienie [36]. Stwierdzono, że antagonista CRHR 2 osłabia efekt działania CRH na łaknienie, co nie zostało zaobserwowane po podaniu antagonisty CRHR 1 [36, 38].
Myszy zmodyfikowane genetycznie, u których
usunięto CRHR 2 charakteryzowały się nasileniem
zachowań lękowych oraz wykazywały zwiększoną podatność na stres [39, 40, 41]. Podanie agonisty i antagonisty CRHR 2 do specyficznych obszarów mózgu wywołało odpowiednio efekty anksjolityczne (zmniejszenie zachowań lękowych) i anksjogeniczne (nasilenie zachowań lękowych) tego
receptora [40, 42].
Receptor CRH typu 2 występuje w postaci
trzech izoform: α, β i γ [43, 44]. Izoformy te powstają w wyniku alternatywnego składania końca
5’ mRNA i charakteryzują się odmiennymi N-końcowymi domenami zewnątrzkomórkowymi. Izoformy α i β wykazują ekspresję zarówno w mózgu,
jak i w tkankach obwodowych [23]. Receptor CRH
typu 2α najsilniejszą ekspresję wykazuje w strukturach podkorowych – w podwzgórzu, hipokampie,
części bocznej przegrody oraz w obrębie kory [21,
43]. Izoforma ta występuje również w tkankach obwodowych: w sercu, mięśniach szkieletowych, płucach [45]. Receptor CRH typu 2β podlega ekspresji w komórkach nieneuronalnych w ośrodkowym
układzie nerwowym, między innymi w tętniczkach
mózgowych, w splocie naczyniówkowym, a także
w tkankach obwodowych – mięśniach szkieletowych, sercu, jelitach [45, 46, 47]. Izoforma γ występuje głównie w obrębie przegrody oraz w hipokampie. Słabszej ekspresji ulega w jądrze migdałowatym, jądrze półleżącym, w śródmózgowiu i w korze
czołowej [43].
Ligandy receptorów CRH
Jak dotąd znanych jest kilka ligandów receptorów CRH należących do rodziny peptydów CRH
(ang. CRH like peptides). Początkowo wyizolowano u płazów 40-aminokwasowy peptyd – sauvagine
[48] oraz 44-aminokwasowy peptyd u ryb – urotensynę 1 [49]. U ssaków zidentyfikowano urokortynę
1 (Ucn1) [50] wykazującą 63% homologię z urotensyną 1 i 45% homologię z CRH, a następnie dwie
dodatkowe formy – urokortynę 2 (Ucn 2, in. peptyd
związany ze streskopiną – ang. stresscopin – related
48
Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):45-51
peptide) [51] i urokortynę 3 (Ucn 3, in. streskopina
– ang. stresscopin) [52, 53].
Stwierdzono, że z receptorem typu 1 wiąże się CRH
oraz Ucn 1 (urotensyna, sauvagine – odpowiednio
u ryb i płazów). Natomiast CRHR 2 silniej niż z
CRH wiąże się z Ucn 1, wykazując powinowactwo
również do Ucn 2 i Ucn 3 [50, 52]. Ucn 2 i Ucn 3
nie wiążą się z białkiem wiążącym CRH [53]. Białko wiążące CRH (CRH-BP, ang. CRH-binding protein) jest glikoproteiną o ciężarze 37-kDa. Peptydy związane z CRH-BP są biologicznie nieaktywne [54]. CRH-BP występuje w podobnych jak CRH
i receptory CRH obszarach mózgu, takich jak: kora,
jądro migdałowate, podwzgórze [55].
Rola układu CRH w regulacji łaknienia
Układ CRH obejmuje zasadniczo: a) dwa typy
receptorów CRH (CRHR 1 i CRHR 2), b) białko wiążące CRH i Ucn 1 oraz c) CRH i inne ligandy wykazujące powinowactwo do receptorów
CRH, należące do rodziny peptydów CRH. W badaniu na modelu zwierzęcym stwierdzono, że podanie CRH oraz innych ligandów należących do
rodziny CRH powoduje zahamowanie łaknienia
[56], czy nawet ostry stan anorektyczny [20]. Indukowane przez CRH zahamowanie łaknienia zostaje zniesione w wyniku zastosowania selektywnego antagonisty CRHR 2. Efektu takiego nie obserwuje się po zastosowaniu selektywnego antagonisty CRHR 1 [36]. Ponadto podanie CRH do
ośrodkowego układu nerwowego zmniejsza łaknienie zarówno u myszy, u których usunięto receptor CRH typu 1, jak również u myszy o typie dzikim [57]. Powyższa obserwacja sugeruje, że hamowanie łaknienia indukowane przez CRH jest wynikiem oddziaływania tego liganda na CRHR 2, a
nie na CRHR 1. Wydaje się, że agoniści receptora CRH typu 2 mogą umożliwiać leczenie otyłości
bez wpływu na ujawnianie się niepożądanych reakcji związanych ze stresem, natomiast antagoniści tego typu receptora mogą mieć znaczenie w leczeniu zaburzeń odżywiania związanych z lękiem,
na przykład jadłowstrętu psychicznego [36]. U pacjentów z JP stwierdza się nieprawidłowe funkcjonowanie osi p-p-n. Wiele badań wskazuje, że przyczyną dysfunkcji tej osi (pierwotną lub wtórną do
zaburzeń w obrębie wyższych pięter ośrodkowego
układu nerwowego) jest hipersekrecja kortykoliberyny (u pacjentów z JP stwierdza się podwyższone
stężenia kortykoliberyny w płynie mózgowo-rdzeniowym) [37].
Karlik A. i inni – Układ kortykoliberyny – rola w regulacji łaknienia
CRH stanowi główny mediator stresu w organizmie. Czynnik stresowy wpływa hamująco na łaknienie, jak również powoduje zwiększone uwalnianie kortykoliberyny (CRH). Zmniejszenie łaknienia
związane jest z działaniem CRH. Aktywacja układu
CRH przez czynnik stresowy powoduje oddziaływanie CRH na łaknienie poprzez wpływ na CRHR
2 [58]. Stwierdzono, że podanie urokortyny do
OUN powoduje zahamowanie łaknienia [59], jednak endogenne peptydy należące do rodziny CRH
nie wpływają na regulację łaknienia w warunkach
nieobciążonych czynnikami stresowymi [58].
Podsumowanie
Powyższe informacje mogą stanowić wytłumaczenie zmniejszenia apetytu u osób poddanych sytuacjom stresowym. Pozornie występujące wzmożenie apetytu w warunkach stresowych u niektórych osób wydaje się nie być związane z rzeczywistym uczuciem głodu, a raczej ze swoistego rodzaju zachowaniami perseweracyjnymi (bezcelowo powtarzane czynności), które również wynikają z oddziaływania kortykoliberyny. Ponadto przed-
stawione powyżej dane mogą także przyczyniać się
do wyjaśnienia obserwowanego często zmniejszonego apetytu w godzinach rannych i nasilenia łaknienia w godzinach wieczornych, co wydaje się być
związane z rytmem dobowym osi p-p-n.
Wiedza dotycząca złożonej regulacji działania
CRH, obejmująca nowe kierunki funkcjonowania
tego neuropeptydu w organizmie człowieka, uległa
w ostatnich latach znacznemu poszerzeniu. CRH
pierwotnie znany był jako peptyd występujący w
układzie podwzgórzowo-przysadkowym. Poznanie
jego rozmieszczenia w OUN umożliwiło określenie jego funkcji jako neuroprzekaźnik i neuromodulator. Zidentyfikowanie dwóch receptorów CRH, a
także różnych ligandów przyczyniło się do wytworzenia nowego spojrzenia na neuroendokrynną odpowiedź na stres z towarzyszącymi temu zachowaniami. Te odkrycia oraz tworzenie modeli genetycznych charakteryzujących się niewłaściwą ekspresją lub brakiem poszczególnych składowych układu
CRH ujawniły istotne nowe aspekty szlaków działania CRH, które wcześniej nie były znane lub nie
w pełni rozumiane.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
Arase K., York D.A., Shimizu H. et al.: Effects of corticotropin-releasing factor on food intake and brown adipose tissue
thermogenesis in rats. Am. J. Physiol., 1988:255, 255-259.
Britton D.R., Koob G.F., Rivier J. et al.: Intraventricular corticotropin-releasing factor enhances behavioral effects of novelty.
Life Sci., 1982:26, 363-367.
Krahn D.D., Gosnell B.A., Grace M. et al.: CRF antagonist partially reverses CRF- and stress-induced effects on feeding.
Brain Res. Bull., 1986:17, 285-289.
Chrousos G.P.: Regulation and dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. The corticotropin-releasing hormone
perspective. Endocrinol Metab. Clin. North. Am., 1992:21, 833-858.
Vale W., Spiess J., Rivier C. et al.: Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of
corticotropin and beta-endorphin. Science, 1981:18, 1394-1397.
Orth D.N.: Corticotropin-releasing hormone in humans. Endocr. Rev., 1992:13, 164-191.
Fisher L.A.: Corticotropin-releasing factor: endocrine and autonomic integration of responses to stress. Trends Pharmacol.
Sci., 1989:10, 189-193.
Grunt M., Glaser J., Schmidhuber H. et al.: Effects of corticotropin-releasing factor on isolated rat heart activity. Am.
J. Physiol., 1993:264, 1124-1129.
Ehlers C.L., Reed T.K., Henriksen S.J.: Effects of corticotropin-releasing factor and growth hormone-releasing factor on sleep
and activity in rats. Neuroendocrinology, 1986:42, 467-74.
Strijbos P.J., Hardwick A.J., Relton J.K. et al.: Inhibition of central actions of cytokines on fever and thermogenesis by
lipocortin-1 involves CRF. Am. J. Physiol., 1992:263, 632-636.
Dunn A.J., Berridge C.W.: Physiological and behavioral responses to corticotropin-releasing factor administration: is CRF a
mediator of anxiety or stress responses? Brain Res. Rev., 1990:15, 71-100.
Rivier C., Vale W.: Influence of corticotropin-releasing factor on reproductive functions in the rat. Endocrinology, 1984:114,
914-921.
De Souza E.B.: Corticotropin-releasing factor receptors: physiology, pharmacology, biochemistry and role in central nervous
system and immune disorders. Psychoneuroendocrinology, 1995:20, 789-819.
Owens M.J., Nemeroff C.B.: Physiology and pharmacology of corticotropin-releasing factor. Pharmacol. Rev., 1991:43, 425473.
49
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):45-51
[15] Dunn A.J., Berridge C.W.: Corticotropin-releasing factor administration elicits a stress-like activation of cerebral
catecholaminergic systems. Pharmacol. Biochem. Behav., 1987:27, 685-691.
[16] Emoto H., Tanaka M., Koga C. et al.: Corticotropin-releasing factor activates the noradrenergic neuron system in the rat brain.
Pharmacol. Biochem. Behav., 1993:45, 419-422.
[17] Lavicky J., Dunn A.J.: Corticotropin-releasing factor stimulates catecholamine release in hypothalamus and prefrontal cortex
in freely moving rats as assessed by microdialysis. J. Neurochem., 1993:60, 602-612.
[18] Matsuzaki I., Takamatsu Y., Moroji T.: The effects of intracerebroventricularly injected corticotropin-releasing factor (CRF) on
the central nervous system: behavioural and biochemical studies. Neuropeptides, 1989:13, 147-155.
[19] Britton K.T., Lee G., Vale W. et al.: Corticotropin releasing factor (CRF) receptor antagonist blocks activating and ‘anxiogenic’
actions of CRF in the rat. Brain Res., 1986:26, 303-306.
[20] Krahn D.D., Gosnell B.A., Majchrzak M.J.: The anorectic effects of CRH and restraint stress decrease with repeated
exposures. Biol. Psychiatry, 1990:15, 1094-1102.
[21] Chalmers D.T., Lovenberg T.W., De Souza E.B.: Localization of novel corticotropin-releasing factor receptor (CRF2) mRNA
expression to specific subcortical nuclei in rat brain: comparison with CRF1 receptor mRNA expression. J. Neurosci., 1995:
15, 6340-6350.
[22] Chen R., Lewis K.A., Perrin M.H. et al.: Expression cloning of a human corticotropin-releasing-factor receptor. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A., 1993:1, 8967-8971.
[23] Lovenberg T.W., Liaw C.W., Grigoriadis D.E. et al.: Cloning and characterization of a functionally distinct corticotropinreleasing factor receptor subtype from rat brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995:31, 836-840.
[24] Perrin M.H., Donaldson C.J., Chen R. et al.: Cloning and functional expression of a rat brain corticotropin releasing factor
(CRF) receptor. Endocrinology, 1993:133, 3058-3061.
[25] Battaglia G., Webster E.L., De Souza E.B.: Characterization of corticotropin-releasing factor receptor-mediated adenylate
cyclase activity in the rat central nervous system. Synapse, 1987:1, 572-581.
[26] Smith G.W., Aubry J.M., Dellu F. et al.: Corticotropin releasing factor receptor 1 – deficient mice display decreased anxiety,
impaired stress response, and aberrant neuroendocrine development. Neuron, 1998:20, 1093-1102.
[27] Timpl P., Spanagel R., Sillaber I. et al.: Impaired stress response and reduced anxiety in mice lacking a functional
corticotropin-releasing hormone receptor 1. Nat. Genet., 1998:19, 162-166.
[28] Steckler T., Holsboer F.: Corticotropin-releasing hormone receptor subtypes and emotion. Biol. Psychiatry, 1999:1, 14801508.
[29] Skutella T., Probst J.C., Renner U. et al.: Corticotropin-releasing hormone receptor (type I) antisense targeting reduces
anxiety. Neuroscience, 1998:85, 795-805.
[30] Heinrichs S.C., Lapsansky J., Lovenberg T.W. et al.: Corticotropin-releasing factor CRF1, but not CRF2, receptors mediate
anxiogenic-like behavior. Regul Pept., 1997:23, 15-21.
[31] Nappi R.E., Rivest S.: Stress-induced genetic expression of a selective corticotropin-releasing factor-receptor subtype within
the rat ovaries: an effect dependent on the ovulatory cycle. Biol. Reprod., 1995:53, 1417-1428.
[32] Vita N., Laurent P., Lefort S. et al.: Primary structure and functional expression of mouse pituitary and human brain
corticotrophin releasing factor receptors. FEBS Lett., 1993:29, 1-5.
[33] Grammatopoulos D.K., Dai Y., Randeva H.S. et al.: A novel spliced variant of the type 1 corticotropin-releasing hormone
receptor with a deletion in the seventh transmembrane domain present in the human pregnant term myometrium and fetal
membranes. Mol. Endocrinol., 1999:13, 2189-2202.
[34] Ross P.C., Kostas C.M., Ramabhadran T.V.: A variant of the human corticotropin-releasing factor (CRF) receptor: cloning,
expression and pharmacology. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994:30, 1836-1842.
[35] Polymeropoulos M.H., Torres R., Yanovski J.A.: The human corticotropin-releasing factor receptor (CRHR) gene maps to
chromosome 17q12-q22. Genomics, 1995:1, 123-124.
[36] Pelleymounter M.A., Joppa M., Carmouche M. et al.: Role of corticotropin-releasing factor (CRF) receptors in the anorexic
syndrome induced by CRF. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000:293, 799-806.
[37] Kaye W.H., Gwirtsman H.E., George D.T. et al.: Elevated cerebrospinal fluid levels of immunoreactive corticotropin-releasing
hormone in anorexia nervosa: relation to state of nutrition, adrenal function, and intensity of depression. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 1987:64, 203-208.
[38] Smagin G.N., Howell L.A., Ryan D.H. et al.: The role of CRF2 receptors in corticotropin-releasing factor- and urocortininduced anorexia. Neuroreport., 1998:11, 1601-1606.
[39] Bale T.L., Contarino A., Smith G.W. et al.: Mice deficient for corticotropin-releasing hormone receptor-2 display anxiety-like
behaviour and are hypersensitive to stress. Nat. Genet., 2000:24, 410-414.
[40] Kishimoto T., Radulovic J., Radulovic M. et al.: Deletion of Crhr2 reveals an anxiolytic role for corticotropin-releasing hormone
receptor-2. Nat. Genet., 2000:24, 415-419.
[41] Coste S.C., Kesterson R.A., Heldwein K.A. et al.: Abnormal adaptations to stress and impaired cardiovascular function in
mice lacking corticotropin-releasing hormone receptor-2. Nat. Genet., 2000:24, 403-409.
50
Karlik A. i inni – Układ kortykoliberyny – rola w regulacji łaknienia
[42] Pelleymounter M.A., Joppa M., Ling N. et al.: Pharmacological evidence supporting a role for central corticotropin-releasing
factor(2) receptors in behavioral, but not endocrine, response to environmental stress. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002:302,
145-152.
[43] Kostich W.A., Chen A., Sperle K. et al.: Molecular identification and analysis of a novel human corticotropin-releasing factor
(CRF) receptor: the CRF2gamma receptor. Mol. Endocrinol., 1998:12, 1077-1085.
[44] Valdenaire O., Giller T., Breu V. et al.: A new functional isoform of the human CRF2 receptor for corticotropin-releasing factor.
Biochim. Biophys. Acta, 1997:30, 129-132.
[45] Kishimoto T., Pearse R.V., 2nd, Lin C.R. et al.: A sauvagine/corticotropin-releasing factor receptor expressed in heart and
skeletal muscle. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995:14, 1108-12.
[46] Perrin M., Donaldson C., Chen R. et al.: Identification of a second corticotropin-releasing factor receptor gene and
characterization of a cDNA expressed in heart. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995:28, 2969-2973.
[47] Stenzel P., Kesterson R., Yeung W. et al.: Identification of a novel murine receptor for corticotropin-releasing hormone
expressed in the heart. Mol. Endocrinol., 1995:9, 637-645.
[48] Montecucchi P.C., Anastasi A., de Castiglione R. et al.: Isolation and amino acid composition of sauvagine. An active
polypeptide from methanol extracts of the skin of the South American frog Phyllomedusa sauvagei. Int. J. Pept. Protein Res.,
1980:16, 191-199.
[49] Lederis K., Vale W., Rivier J. et al.: Urotensin I – a novel CRF-like peptide in Catostomus commersoni urophysis. Proc. West.
Pharmacol. Soc., 1982:25, 223-227.
[50] Vaughan J., Donaldson C., Bittencourt J. et al.: Urocortin, a mammalian neuropeptide related to fish urotensin I and to
corticotropin-releasing factor. Nature, 1995:16, 287-292.
[51] Reyes T.M., Lewis K., Perrin M.H. et al.: Urocortin II: a member of the corticotropin-releasing factor (CRF) neuropeptide family
that is selectively bound by type 2 CRF receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2001:27, 2843-2848.
[52] Hsu S.Y., Hsueh A.J.: Human stresscopin and stresscopin-related peptide are selective ligands for the type 2 corticotropinreleasing hormone receptor. Nat. Med., 2001:7, 605-611.
[53] Lewis K., Li C., Perrin M.H. et al.: Identification of urocortin III, an additional member of the corticotropin-releasing factor
(CRF) family with high affinity for the CRF2 receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2001:19, 7570-7575.
[54] Suda T., Iwashita M., Tozawa F. et al.: Characterization of corticotropin-releasing hormone binding protein in human plasma
by chemical cross-linking and its binding during pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988:67, 1278-1283.
[55] Potter E., Behan D.P., Fischer W.H. et al.: Cloning and characterization of the cDNAs for human and rat corticotropin
releasing factor-binding proteins. Nature, 1991:31, 423-426.
[56] Glowa J.R., Barrett J.E., Russell J. et al.: Effects of corticotropin releasing hormone on appetitive behaviors. Peptides, 1992:
13, 609-621.
[57] Contarino A., Dellu F., Koob G.F. et al.: Dissociation of locomotor activation and suppression of food intake induced by CRF
in CRFR1-deficient mice. Endocrinology, 2000:141, 2698-2702.
[58] Sekino A., Ohata H., Mano-Otagiri A. et al.: Both corticotropin-releasing factor receptor type 1 and type 2 are involved in
stress-induced inhibition of food intake in rats. Psychopharmacology (Berl), 2004:176, 30-38.
[59] Spina M., Merlo-Pich E., Chan R.K. et al.: Appetite-suppressing effects of urocortin, a CRF-related neuropeptide. Science,
1996:13, 1561-1564.
51