full pdf version

Majak
Alergia
P,
Astma
Stelmach
Immunologia
P, Brzozowska
2006, 11(4):
A, Stelmach
155-161I. Ocena bezpieczeñstwa skrócenia fazy wstêpnej ...
ARTYKU£Y
ORYGINALNE
207
Ocena bezpieczeñstwa skrócenia fazy wstêpnej
immunoterapii alergenowej preparatem Phostal u dzieci
uczulonych na roztocze kurzu domowego, chorych na
astmê oskrzelow¹
Safety of accelerated immunotherapy build-up schedule with Phostal
in asthmatic children allergic to house dust mite
PAWE£ MAJAK 1/, PIOTR STELMACH 2/, AGNIESZKA BRZOZOWSKA 1/, IWONA STELMACH 1/
1/
2/
Oddzia³ Kliniczny Interny Dzieciêcej i Alergologii III Katedry Pediatrii UM w £odzi
Uniwersytet Medyczny w £odzi
Streszczenie
Summary
Wprowadzenie. Skrócenie fazy wstêpnej immunoterapii umo¿liwia
zmniejszenie liczby wizyt oraz sprzyja wiêkszej akceptacji immunoterapii
przez pacjentów i ich opiekunów.
Introduction. Accelerated immunotherapy build-up schedules offer
the advantage of reduced number of office visits and cause that the
procedure is better tolerated by patients and their carers.
Cel pracy. Celem badania by³a ocena bezpieczeñstwa skrócenia
fazy wstêpnej podskórnej immunoterapii alergenowej preparatem
Phostal u dzieci uczulonych na alergeny roztoczy kurzu domowego,
chorych na astmê oskrzelow¹.
Aim of the study. The aim of this study was to investigate the safety
of accelerated immunotherapy build-up schedule with Phostal in
children with asthma, allergic to house dust mite
Materia³ i metody. By³o to badanie randomizowane, kontrolowane
porównuj¹ce bezpieczeñstwo pe³nej (14 tygodni) i przyspieszonej
(9 tygodni) fazy wstêpnej immunoterapii u 100 dzieci uczulonych na
roztocze kurzu domowego, chorych na astmê oskrzelow¹.
Wyniki. Badanie ukoñczy³o 99 dzieci (u jednego pacjenta przerwano
immunoterapiê ze wzglêdu na zaostrzenie astmy wymagaj¹ce
intensyfikacji leczenia). Nie wykazano istotnych ró¿nic w czêstoœci
objawów miejscowych i niepo¿¹danych objawów ogólnoustrojowych
pomiêdzy grup¹ dzieci odczulanych zgodnie ze skróconym (n=50)
i pe³nym schematem immunoterapii podskórnej.
Wnioski. W przedstawionym badaniu skrócenie fazy wstêpnej
immunoterapii alergenowej z 14 do 9 tygodni nie zwiêkszy³o czêstoœci
wystêpowania objawów niepo¿¹danych.
S³owa kluczowe: przyspieszony schemat odczulania, dzieci, astma
oskrzelowa
© Alergia Astma Immunologia, 2006, 11(4): 207-210
www.mediton.pl/aai
Nades³ano: 19.07.2006
Zakwalifikowano do druku: 19.07.2006
Immunoterapia alergenowa jest obecnie jedynym przyczynowym sposobem leczenia chorób atopowych. Podstawowym celem immunoterapii jest zmniejszenie nasilenia objawów choroby atopowej poprzez indukcjê i utrwalenie alergenowo-swoistej tolerancji. Skutecznoœæ immunoterapii alergenowej zarówno w alergicznym nie¿ycie
nosa, jak równie¿ w astmie oskrzelowej mieœci siê w naj-
Material and methods. In the randomized control study we compared
safety of standard (14 week) and accelerated (9 week) build-up
schedule of immunotherapy in 100 asthmatic children allergic to house
dust mite.
Results. Ninety nine children were finally enlisted in the study (one
child was excluded due to asthma exacerbation). Subcutaneus
immunotherapy administered using an accelerated (n=50) and
a standard (n=49) protocol was equally safe. There were no differences
in local or serious adverse reactions between the study groups.
Conclusion. Accelerated (9-week) schedule used instead of the
standard (14-week) build-up schedule of immunotherapy with Phostal
did not increase the frequency of adverse effects in asthmatic children
allergic to house dust mite.
Key words: accelerated immunotherapy, children, bronchial asthma
Adres do korespondencji / Address for correspondence
Pawe³ Majak
Oddzia³ Kliniczny Interny Dzieciêcej i Alergologii III Katedry Pediatrii
UM w £odzi, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika
ul. Pabianicka 62, 93-513 £ódŸ
tel. (42) 689-59-72, fax: (42) 689-59-73
e-mail: [email protected]
wy¿szej kategorii dowodów [1,2]. Uzasadnieniem dla powszechnego zastosowania immunoterapii alergenowej jest
potwierdzone bezpieczeñstwo, równie¿ u dzieci. Jednak
wiêkszoœæ pacjentów chorych na alergiczny nie¿yt nosa
lub IgE-zale¿n¹ astmê oskrzelow¹ nie jest odczulana. Jednym z powodów tej sytuacji jest brak akceptacji tej formy
leczenia przez pacjentów lub ich opiekunów. Podstawowym
208
powodem niewyra¿ania zgody na immunoterapiê jest
uci¹¿liwoœæ dostosowania siê do jej wymogów [3]. Czêste i d³ugie wizyty u lekarza, absencja szkolna czy koszt
dojazdów niejednokrotnie s¹ przyczyn¹ zaniechania immunoterapii alergenowej [4]. Skrócenie fazy wstêpnej
umo¿liwia zmniejszenie liczby wizyt oraz sprzyja wiêkszej akceptacji immunoterapii przez pacjentów i ich opiekunów. Niezbêdna jest jednak pe³na ocena bezpieczeñstwa ka¿dej zmiany schematu prowadzenia immunoterapii, szczególnie u dzieci.
Celem badania by³a ocena bezpieczeñstwa skrócenia
fazy wstêpnej podskórnej immunoterapii alergenowej
u dzieci uczulonych na alergeny roztoczy kurzu domowego, chorych na astmê oskrzelow¹.
MATERIA£ I METODY
Pacjenci
Kryteria w³¹czenia
Do badania w³¹czonych zosta³o 100 dzieci od 7 do 10
roku ¿ycia, bêd¹cych pod opiek¹ Poradni Alergologicznej
przy Oddziale Klinicznym Interny Dzieciêcej i Alergologii
III Katedry Pediatrii UM w £odzi z powodu astmy oskrzelowej umiarkowanej z uczulenia na roztocze kurzu domowego. Astma musia³a byæ rozpoznana minimum 12 miesiêcy przed rozpoczêciem badania. W okresie 6 miesiêcy
poprzedzaj¹cych badanie pacjenci byli leczeni sta³ymi
dawkami leków kontroluj¹cych chorobê (400 mcg/dobê
budezonidu lub dawki równowa¿ne innych glikokortykosteroidów wziewnych), astma by³a stabilna, chorzy nie
mieli zaostrzeñ.
Kryteria wy³¹czenia
Wczeœniej rozpoczêta immunoterapia alergenowa,
przeciwwskazania do immunoterapii alergenowej zgodnie ze stanowiskiem American Academy of Allergy and
Clinical Immunology [4] oraz zaostrzenie astmy wymagaj¹ce intensyfikacji leczenia.
Metody
U wszystkich pacjentów przed badaniem wykonano
punktowe testy skórne z powszechnie wystêpuj¹cymi alergenami œrodowiska (Nexter-Allergopharma, Niemcy).
Odczyny skórne oceniano po 15 min., przyjmuj¹c za wynik dodatni œrednicê b¹bla >3 mm zgodnie z zaleceniami
European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI). Wszystkim pacjentom zalecono postêpowanie zmniejszaj¹ce ekspozycjê alergenow¹. Astmê oraz
jej ciê¿koœæ rozpoznano na podstawie miêdzynarodowych
zaleceñ [5].
Schemat przebiegu badania
Podczas pierwszej wizyty u pacjentów w³¹czonych
do badania przeprowadzone zosta³o badanie spirometryczne, pacjenci oraz ich opiekunowie zostali poinformowani
Alergia Astma Immunologia 2006, 11(4): 207-210
o sposobie odnotowywania objawów niepo¿¹danych w karcie samooceny objawów niepo¿¹danych immunoterapii.
Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy odczulanej zgodnie z pe³nym schematem fazy wstêpnej immunoterapii (grupa 1) oraz do grupy ze skróconym schematem fazy wstêpnej immunoterapii (grupa 2). Przydzia³ do grup badawczych
dokonany zosta³ za pomoc¹ wygenerowanej komputerowo
tabeli randomizacyjnej. Podczas pierwszej wizyty pacjenci
otrzymali pierwsz¹ dawkê immunoterapii alergenami roztoczy kurzu domowego (50% Dermatophagoides pteronyssimus 50% Dermatophagoides farine, Phostal,
Stalergen, Francja). Podczas kolejnych cotygodniowych wizyt (13 wizyt w grupie 1; 8 wizyt w grupie 2) zwiêkszano
dawkê podawanej szczepionki zgodnie ze schematem dla
grupy 1 i 2 (tab. I). Ka¿dorazowo podczas kwalifikacji chorego do immunoterapii prowadzono badanie ogólnolekarskie oraz kontrolowano objawy niepo¿¹dane immunoterapii na podstawie karty samooceny; zgodnie z zaleceniami
EAACI, po podaniu szczepionki chorego obserwowano
przez 30 minut [6].
Tabela I. Pe³ny oraz zmodyfikowany (skrócony) schemat fazy wstêpnej
immunoterapii alergenowej preparatem Phostal
Pe³ny schemat
Schemat skrócony
Tydzieñ
Stê¿enie
Dawka Tydzieñ Stê¿enie
Dawka
[IR/ml][IC/ml] [ml]
[IR/ml][IC/ml] [ml]
1
2
3
4
0,1
5
6
7
8
9
1
10
11
12
13
14
10
0,1
0,2
0,4
0,8
1
0,1
0,2
0,4
0,6
0,8
4
0,1
0,2
0,4
0,6
0,8
7
0,1
2
3
0,1
0,4
0,8
1
0,2
5
0,6
6
0,8
10
0,2
8
0,6
9
0,8
Wszystkim dzieciom na ca³y okres badania zalecono
leczenie budezonidem w dawce 400 mcg/dobê (100mcg
2 wziewy 2 x dziennie – Pulmicort turbuhaler, Astra), dozwolone by³o stosowanie krótko dzia³aj¹cego β2-agonisty
(Ventolin, GlaxoSmithKline) „na ¿¹danie”. Chorym na alergiczny nie¿yt nosa zalecono leczenie cetyryzyn¹ w dawce 10 mg 1 x dziennie. Pozosta³ym zalecono przyjmowanie jednej dawki 10 mg cetyryzyny rano, w dniu immunoterapii.
U wszystkich pacjentów po zakoñczeniu badania prowadzone jest dalsze leczenie podtrzymuj¹ce zgodnie ze
schematem ca³orocznym odczulania.
Ocena objawów niepo¿¹danych immunoterapii
Na podstawie analizy karty samooceny oraz obserwacji po podaniu szczepionki objawy niepo¿¹dane immu-
Majak P, Stelmach P, Brzozowska A, Stelmach I. Ocena bezpieczeñstwa skrócenia fazy wstêpnej ...
209
noterapii odnotowywano i ewidencjonowano podczas ka¿- Tabela II. Charakterystyka podstawowa pacjentów, którzy ukoñczyli
dej wizyty. Objawy niepo¿¹dane klasyfikowano jako miej- badanie
scowe lub ogólnoustrojowe, zgodnie ze stanowiskiem
Immunoterapia Immunoterapia P
w pe³nym
w schemacie
EAACI [6].
Badanie spirometryczne spoczynkowe
Badania spirometryczne wykonywane by³y w Pracowni Spirometrycznej Klinicznego Oddzia³u Interny Dzieciêcej i Alergologii, zawsze miêdzy 9.00 a 11.00 rano, przy
u¿yciu spirometru Lungtest 1000 firmy MES. Pacjent
bêd¹c w pozycji siedz¹cej, po za³o¿eniu zacisku na nos,
dokonywa³ trzech nasilonych wydechów poprzedzonych
maksymalnymi wdechami. Pomiarów dokonywano trzykrotnie. Zawsze przyjmowane by³y najwy¿sze z trzech
wartoœci FEV1.
Wiek [lata] œrednia±SD
Liczba (%) ch³opców
Czas trwania astmy [lata]
œrednia±SD
FEV1 [% wartoœci nale¿nej]
œrednia±SD
Objawy alergicznego
nie¿ytu nosa N (%)
Uczulenie na inne alergeny
œrodowiskowe N (%)
schemacie
skróconym
9,9±0,5
25(51)
2,2±0,2
10,0±0,5
25(50)
2,3±0,4
0,32
0,92
0,12
92,1±11,5
94,1±13,4
0,42
32(65)
35(70)
0,29
15(31)
11(22)
0,31
Metody statystyczne
wstêpnej fazy immunoterapii wyd³u¿ony zosta³ o 2 tygoAnalizowane zmienne przedstawiono za pomoc¹ œred- dnie. U trzech pacjentów (dwóch z grupy 1 i jeden z grunich i odchyleñ standardowych lub liczby i odsetków ob- py 2) ze wzglêdu na wyst¹pienie objawów ogólnoustrojoserwacji. Do oceny ró¿nic pomiêdzy badanymi grupami dla wych czas trwania fazy wstêpnej immunoterapii wyd³uzmiennych ci¹g³ych zastosowano test t-Studenta, dla zmien- ¿ony zosta³ o jeden tydzieñ (na nastêpnej wizycie po wynych nominalnych test dla proporcji. Dla wszystkich wyko- st¹pieniu zdarzenia powtórzono wczeœniej tolerowan¹
rzystanych testów statystycznych przyjêto poziom istotno- dawkê). Objawy ogólnoustrojowe (kaszel i œwist wydeœci α=0,05. Analizê statystyczn¹ wykonano przy u¿yciu chowy wystêpuj¹ce bezpoœrednio po podaniu szczepionki
oraz ustêpuj¹ce po podaniu pojedynczej dawki krótko dziaprogramów: SPSS PC 11,5 i STATISTICA 6.0.
³aj¹cego β2-mimetyku) zakwalifikowano jako II stopnia
wed³ug zaleceñ EAACI [6]. Objawów ogólnoustrojowych
WYNIKI
III i IV stopnia nie obserwowano. Objawy miejscowe wyBadanie ukoñczy³o 99 dzieci. U jednego pacjenta maga³y jedynie zastosowania lodu w miejscu podania
z grupy pierwszej przerwano immunoterapiê ze wzglêdu szczepionki.
na zaostrzenie astmy wymagaj¹ce intensyfikacji leczeNie wykazano istotnych ró¿nic w czêstoœci objawów
nia. Zaostrzenie to wyst¹pi³o w 6. dniu po pierwszej daw- niepo¿¹danych immunoterapii alergenowej pomiêdzy gruce immunoterapii i zwi¹zane by³o z gor¹czkow¹ infekcj¹ pami 1 i 2 (tab. III).
dolnych dróg oddechowych. Charakterystykê podstawow¹ pacjentów, którzy ukoñczyli badanie, zestawiono w tabeli II. W ¿adnym z badanych parametrów nie wykazano DYSKUSJA
ró¿nic pomiêdzy grupami przed badaniem.
W przedstawionym badaniu skrócenie fazy wstêpnej
Z powodu infekcji górnych dróg oddechowych u trzech immunoterapii alergenowej z 14 do 9 tygodni nie zwiêkpacjentów z grupy 1 i czterech pacjentów z grupy 2 czas szy³o czêstoœci wystêpowania objawów niepo¿¹danych
trwania wstêpnej fazy immunoterapii wyd³u¿ony zosta³ u dzieci uczulonych na roztocze kurzu domowego, choo tydzieñ. Z tego samego powodu u dwóch pacjentów rych na astmê oskrzelow¹.
z grupy 1 i dwóch pacjentów z grupy 2 czas trwania
Tabela III. Porównanie czêstoœci objawów miejscowych i ogólnoustrojowych objawów niepo¿¹danych podczas immunoterapii alergenowej w schemacie zalecanym przez producenta i w schemacie skróconym. Dane przedstawiono za pomoc¹ liczby (odsetka obserwacji)
P1 – porównanie pomiêdzy grupami liczby (odsetka)/osobê
P2 – porównanie pomiêdzy grupami liczby (odsetka)/iniekcjê
Immunoterapia w pe³nym schemacie Immunoterapia w schemacie skróconym
N(%)/osobê
N(%)/iniekcjê
N(%)/osobê
N(%)/iniekcjê
Objawy miejscowe
42(85,7)
Objawy nieswoiste*
3(6)
Odczyny ogólnoustrojowe lekkiego stopnia** 2(4)
126(18,4)
5(0,7)
2(0,3)
45(90)
2(4)
1(2)
90(20)
3(0,7)
1(0,2)
* zgodnie z zaleceniami EAACI reakcje prawdopodobnie nieIgE-zale¿ne, takie jak: dyskomfort, os³abienie, bóle g³owy
** odczynów umiarkowanego stopnia oraz wstrz¹su nie obserwowano
P1
P2
0,45
0,65
0,56
0,39
0,9
0,74
210
Choæ okreœlono wiele czynników ryzyka ogólnoustrojowych objawów niepo¿¹danych immunoterapii alergenowej, uznawana jest ona obecnie za bezpieczn¹, równie¿
u dzieci. Czêstoœæ objawów ogólnoustrojowych podczas
konwencjonalnej immunoterapii podskórnej okreœlono
w przedziale 0,05-0,6%/iniekcjê (0,84-28,6%/pacjenta)
[7]. Businco i wsp. w wielooœrodkowym badaniu z udzia³em 1056 dzieci, reakcje ogólnoustrojowe podczas 3-letniej immunoterapii odnotowali z czêstoœci¹ 0,08%/iniekcjê u 4% dzieci uczulonych na roztocze [8].
Dotychczasowe analizy nie wykaza³y zale¿noœci czêstoœci wystêpowania dzia³añ niepo¿¹danych od wieku.
Równie¿ astma oskrzelowa, jeœli jest stabilna i dobrze kontrolowana, nie zwiêksza ryzyka objawów ogólnoustrojowych immunoterapii [4]. Wydaje siê jednak, ¿e znaczne
skrócenie fazy wstêpnej immunoterapii, jak ma to miejsce w schemacie rush, bez postêpowania prewencyjnego i premedykacji znacz¹co zwiêksza czêstoœæ objawów
uogólnionych [9,10]. Szczególnie interesuj¹ce s¹ wyniki
badañ, prowadzonych równie¿ u dzieci, oceniaj¹cych bezpieczeñstwo i skutecznoœæ schematów zgrupowanych
(cluster). Balansuj¹c pomiêdzy bezpieczeñstwem a maksymalnym skróceniem fazy wstêpnej immunoterapii (do
4-6 tygodni), autorzy schematów cluster odnotowali czêstoœæ reakcji ogólnoustrojowych od 0%/iniekcjê [11] do
79%/iniekcjê [12]. Zró¿nicowana czêstoœæ objawów uogólnionych zale¿a³a od premedykacji farmakologicznej z zastosowaniem leków antyhistaminowych i obecnoœci czynników ryzyka takich jak niskie wartoœci czynnoœci p³uc
(FEV1<70% wartoœci nale¿nej) [7]. W obecnym badaniu
Alergia Astma Immunologia 2006, 11(4): 207-210
wszyscy pacjenci otrzymywali premedykacjê z zastosowaniem pojedynczej dawki cetyryzyny w dniu immunoterapii oraz nie wymagali intensyfikacji leczenia astmy
oskrzelowej.
W nielicznych badaniach u dzieci oceniano bezpieczeñstwo skrócenia immunoterapii konwencjonalnej bez
zastosowania schematów rush czy cluster. Badacze hiszpañscy w wielooœrodkowym badaniu u ponad 260 osób
chorych na astmê skrócili fazê wstêpn¹ immunoterapii
z 13 do 7 wizyt. Oceniaj¹c bezpieczeñstwo dwukrotnie
przyspieszonego schematu odczulania, zarejestrowali jedynie 10 reakcji ogólnoustrojowych (0,5%/iniekcjê, 3,8%/
pacjenta), ¿adna reakcja nie wymaga³a hospitalizacji [13].
W obecnym badaniu zastosowano inny preparat, jednak
zarówno czêstoœæ, jak i ciê¿koœæ odnotowanych objawów
niepo¿¹danych by³y porównywalne.
Ograniczeniem pracy jest relatywnie niska licznoϾ
próby, która utrudnia ocenê zjawisk wystêpuj¹cych rzadko, takich jak umiarkowane i ciê¿kie ogólnoustrojowe objawy niepo¿¹dane podczas immunoterapii.
Skrócenia fazy wstêpnej nie spowodowa³o zwiêkszenia czêstoœci objawów niepo¿¹danych immunoterapii alergenowej u dzieci uczulonych na roztocze kurzu domowego, chorych na astmê oskrzelow¹. Zaproponowany schemat w sposób prosty i bezpieczny skraca czas trwania
fazy wstêpnej immunoterapii o ponad 35%, co przyczyniæ
siê mo¿e do wiêkszej akceptacji tej formy leczenia i poprawy wspó³pracy z pacjentami i ich opiekunami.
Piœmiennictwo
1. Ross RN, Nelson HS, Finegold I. Effectiveness of specific
immunotherapy in the treatment of asthma: a meta-analysis of
prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled
studies. Clin Ther 2000; 22(3): 329-341.
2. Ross RN, Nelson HS, Finegold I. Effectiveness of specific
immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis: an analysis
of randomized, prospective, single- or double-blind, placebocontrolled studies. Clin Ther 2000; 22(3): 342-350.
3. More DR, Hagan LL. Factors affecting compliance with allergen
immunotherapy at a military medical center. Ann Allergy Asthma
Immunol 2002; 88: 391–394.
4. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology.
American College of Allergy, Asthma and Immunology. Allergen
immunotherapy: a practice parameter. Ann Allergy Astma
Immunol 2003; 90(suppl 1): 1-40.
5. www.ginaasthma.com
6. Malling HJ, Weeke B. EAACI Position Paper. Immunotherapy.
Allergy 1993; 14(48): 9-30.
7. Cox L. Accelerated immunotheray schedules: review of efficacy
and safety. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: 126-138.
8. Businco L, Zannino L, Cantani A i wsp. Systemic reactions to
specific immunotherapy in children with respiratory allergy:
a prospective study. Pediatr Allergy Immunol 1995; 6(1): 44-47.
9. Hejjaoui A, Dhivert H, Michel FB i wsp. Immunotherapy with
a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract, IV:
systemic reactions according to the immunotherapy schedule.
J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 473-479.
10. Hejjaoui A, Ferrando R, Dhivert H i wsp. Systemic reactions
occurring during immunotherapy with standardized pollen
extracts. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 925-933.
11. Ewbank PA, Murray J, Sanders K i wsp. A double-blind, placebocontrolled immunotherapy dose-response study with
standardized cat extract. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:
155-161.
12. Nielsen L, Johnsen CR, Mosbech H i wsp. Antihistamine
premedication in specific cluster immunotherapy: a double-blind,
placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:
1207-1213.
13. Gamboa G, Gonzalez G, Jauregui I i wsp. A prospective and
multicenter safety – monitoring study of a short up-dosing
schedule of immunotherapy with a mass-units-standarized extract
of mites. Allergol Immunopathol 2004; 32(1): 13-7.