pełna wersja w pdf

86
Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 86-90
Leczenie biologiczne w astmie ciężkiej/trudnej
Biological treatment of severe/difficult asthma
MATEUSZ ŁUKASZYK1, EWELINA JASTRZĘBSKA1, ZIEMOWIT ZIĘTKOWSKI2, ANNA BODZENTA-ŁUKASZYK2
1
2
Studium Doktoranckie, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Streszczenie
Summary
Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych. Około 60%
przypadków astmy ma podłoże alergiczne. Około 5%-10% chorych na
astmę nie reaguje na standardowe leczenie zgodne z aktualnie obowiązującymi wytycznymi (GINA 2006).W artykule omówiono leczenie
przeciwciałem monoklonalnym anty-IgE chorych z alergiczną astmą
ciężką/trudną oraz zwrócono uwagę na nowe leki biologiczne będące
w II i III fazach badań klinicznych, które być może w przyszłości przydatne
będą również w leczeniu astmy, szczególnie o ciężkim przebiegu.
Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways. Nearly 60% of
asthma cases have allergic background. About 5-10% of patients treated
for asthma do not respond well to standard treatment suggested by
GINA 2006 guidelines. The article reviews the anti-IgE therapy for patients with severe/difficult asthma as well as points out the prospects of
treatment with new biological drugs now being in 2nd and 3rd phase
of clinical trials, which may play a significant role in severe asthma treatment in the near future.
Słowa kluczowe: astma ciężka/ trudna, omalizumab, mepolizumab,
lebrikizumab
Keywords: severe/difficult asthma, omalizumab, mepolizumab,
lebrikizumab
© Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 86-90
www.alergia-astma-immunologia.eu
Adres do korespondencji / Address for correspondence
Dr Mateusz Łukaszyk
Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych UM w Białymstoku
15-276 Białystok ul. M. Skłodowskiej-Curie 24
tel. 85/7468373, fax 85/7468601
e-mail: [email protected]
Przyjęto do druku: 30.06.2013
Wstęp
Leczenie biologiczne polega na stosowaniu wysoce
wyspecjalizowanych czynników o działaniu układowym.
Celem tej terapii jest zahamowanie działania specyficznych mediatorów reakcji immunologicznych/zapalnych
odpowiedzialnych za występowanie objawów klinicznych
w poszczególnych jednostkach chorobowych. Leki stosowane w terapiach biologicznych wytwarzane są metodami
biotechnologicznymi z wykorzystaniem inżynierii genetycznej. Wyróżniamy następujące grupy leków biologicznych:
przeciwciała monoklonalne – mające wspólną końcówkę -mab (np. omalizumab), białka fuzyjne – końcówka
–cept (np. etanercept), rekombinowane białka ludzkie
– końcówka -rh lub –rhu (np. erytropoetyna) oraz leki
immunosupresyjne/immunomodulujące [1]. Mechanizmy
działania leków biologicznych są różnorodne, np. naśladowanie funkcji białek ludzkich (insulina), wpływ na interakcję
pomiędzy różnymi biologicznie aktywnymi cząsteczkami
(przeciwciało monoklonalne anty-IL-5) lub na receptory komórkowe (przeciwciało monoklonalne anty-IgE).
Astma jest przewlekłą chorobą zapalną układu oddechowego. W patogenezę zjawisk zapalnych zaangażowanych
jest wiele komórek zapalnych oraz mediatorów przez nie
uwalnianych, a w astmie alergicznej dodatkowo immunoglobulina klasy E –IgE [2-4]. W przebiegu astmy alergicznej
dochodzi do aktywacji IgE-zależnej komórek tucznych,
napływu eozynofilów do ściany oskrzeli, zwiększenia liczby
aktywowanych limfocytów Th2 oraz uwalniania licznych
mediatorów zapalnych i szeregu cytokin, takich, jak interleukina-4 (IL-4), interleukina-5 (IL-5), interleukina-13 (IL-13),
interleukina-25 (IL-25). U niektórych pacjentów, szczególnie
z ciężką postacią choroby, dominującą cechą jest naciek
neutrofilów w drogach oddechowych z istotnym udziałem
w procesach patofizjologicznych limfocytów Th1 i Th17
oraz szeregu cytokin, między innymi czynnika martwicy
guza (tumor necrosis factor, TNFα) oraz interleukiny-17
(IL-17). Większość chorych na astmę, dzięki nowoczesnym
metodom leczenia, osiąga docelowy poziom kontroli
choroby. Pacjenci, u których pomimo leczenia zgodnego
z wytycznymi, objawy choroby występują codziennie,
częste są objawy nocne i zaostrzenia oraz istnieje znaczne
ograniczenie aktywności fizycznej i stwierdza się zmniejszenie parametrów czynnościowych płuc, kwalifikowani są wg
dokumentu GINA 2006 (Global Initiative for Asthma) i jej
kolejnych aktualizacji do grupy chorych z „astmą ciężką/
trudną do leczenia” („severe persistent allergic asthma”).
Uaktualnione wytyczne GINA 2006 zalecają stosowanie
w tej grupie chorych leczenia biologicznego przeciwciałem
monoklonalnym anty-IgE (omalizumab) w połączeniu ze
steroidami wziewnymi oraz długo działającymi wziewnymi
β2-mimetykami [5].
Łukaszyk M i wsp.
Leczenie biologiczne w astmie ciężkiej/trudnej
Terapia anty-IgE
Omalizumab (Xolair) jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw krążącym we krwi immunoglobulinom klasy E (IgE).
Przeciwciało to wiążąc się z domeną Cε3 fragmentu Fc łańcucha ciężkiego ε, zapobiega wiązaniu się wolnych przeciwciał IgE z receptorami o wysokim i niskim powinowactwie
na komórkach docelowych. Zablokowanie działania IgE
powoduje zahamowanie uwalniania mediatorów prozapalnych z mastocytów i bazofilów oraz innych komórek, tj.
eozynofilów, komórek dendrytycznych, limfocytów posiadających receptory dla tej immunoglobuliny. Następstwem
tego jest przerwanie rozwoju „błędnego koła” zapalenia
alergicznego [6-9]. Stosowanie omalizumabu prowadzi
również do zmniejszenia liczby receptorów FcεRI na bazofilach, komórkach tucznych i eozynofilach, co z kolei powoduje zmniejszenie ryzyka wystąpienia reakcji IgE-zależnych
oraz ograniczenie nasilenia zapalenia eozynofilowego w
drogach oddechowych [9,10]. Omalizumab wiąże wolne
cząsteczki IgE i tworzy małe rozpuszczalne kompleksy – trimery i heksamery o masie cząsteczkowej do 1 000kD. Kompleksy nie aktywują dopełniacza i nie osadzają się w naczyniach. Po podaniu podskórnym omalizumabu obserwowano
obniżenie wolnego IgE o 96% już w trzeciej dobie terapii
[9]. Stężenie całkowitego IgE, na które składa się wolne IgE
oraz kompleksy IgG1-IgE, w czasie terapii omalizumabem
rośnie od 2 do 5 razy w porównaniu do wartości wyjściowych. Po zakończeniu terapii omalizumabem stężenie wolnego i całkowitego IgE wolno powraca do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia [11]. Omalizumab
podany podskórnie jest powoli absorbowany (kilkanaście
dni) ze średnią biodostępnością ok. 62%. Stężenie omalizumabu w osoczu jest wypadkową ilości leku wolnego i związanego z IgE. Stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu
7-8 dni po jednorazowym podaniu. Przy wielokrotnych iniekcjach stabilizuje się po 14-28 dniach. Kompleksy IgG1IgE wydalane są przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego wątroby i komórek śródbłonka. Czas
połowiczego biologicznego zaniku kompleksów immunologicznych wynosi od 1 do 4 tygodni [12,13]. Skuteczność
kliniczną omalizumabu u chorych z astmą przewlekłą
umiarkowaną i ciężką niekontrolowaną potwierdzono w
wielu badaniach klinicznych. Opublikowane w 2005 roku
wyniki badania Investigation of Omalizumab in Severe
Asthma Treatment (INNOVATE) wykazały, że dodanie omalizumabu do trwającej 28 tygodni zoptymalizowanej terapii
wziewnymi glukokortykosteroidami w dawkach dobowych
powyżej 1000µg w skojarzeniu z długo działającymi β2-mimetykami w grupie 419 chorych na astmę ciężką zmniejszyło częstość występowania klinicznie istotnych ciężkich zaostrzeń astmy i konieczność korzystania z doraźnej pomocy
medycznej. Ponadto omalizumab poprawiał jakość życia,
wartość porannego PEF i zmniejszał nasilenie objawów astmy [14]. Kolejne badania kliniczne, opublikowane w latach
2008-2009 (ETOPA, The PERSIST study), przeprowadzone
zarówno w grupie chorych dorosłych, jak i u dzieci, potwierdziły skuteczność kliniczną omalizumabu [15-17].
Omalizumab był pierwszym przeciwciałem monoklonalnym
anty-IgE zaakceptowanym w roku 2003 przez FDA, w roku
87
2005 przez European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), a w Polsce od 2006 roku do leczenia
astmy alergicznej ciężkiej jako lek wspomagający zoptymalizowane leczenie standardowe wyłącznie u pacjentów dorosłych i młodzieży (od 12 roku życia). Obecnie omalizumab
jest zarejestrowany jako lek wspomagający leczenie astmy
alergicznej ciężkiej i niekontrolowanej przewlekłej u dorosłych i dzieci od 6 roku życia [18]. W roku 2012 wprowadzono w Polsce program leczenia ciężkiej astmy alergicznej
IgE-zależnej omalizumabem. Terapię omalizumabem należy
rozpoczynać, gdy pacjent spełnia następujące kryteria dla
ciężkiej, niestabilnej astmy alergicznej: występowanie IgEzależnej alergii wziewnej na alergen całoroczny, potwierdzone dodatnim testem skórnym lub obecnością w surowicy swoistych IgE (sIgE) na te alergeny; stężenie całkowitego
IgE (cIgE) w surowicy w zakresie wartości 30-1500 j.m./ml;
upośledzenie wentylacji płuc (wartość wskaźnika FEV1 poniżej 80%); dwa lub więcej ciężkie zaostrzenia astmy wymagające hospitalizacji w ciągu roku poprzedzającego leczenie
lub co najmniej trzy ciężkie zaostrzenia astmy w ciągu
ostatniego roku, z których przynajmniej jedno wymagało
hospitalizacji, a kolejne dwa wymagały leczenia lub kontroli stanu pacjenta oprócz zwykle stosowanego postępowania lub leczenia. Leczenie wspomagające omalizumabem
powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza pulmonologa lub alergologa (wytyczne dotyczące programu lekowego dostępne na stronie Narodowego Funduszu Zdrowia).
Dawka leku obliczana jest na podstawie masy ciała pacjenta
i wartości wyjściowego stężenia cIgE w surowicy, oznaczanego przed rozpoczęciem leczenia (tab. I-III). Omalizumab
podawany jest w formie wstrzyknięć podskórnych (ampułkostrzykawka) co 2 lub 4 tygodnie. Zaleca się, by po podaniu leku pacjent był obserwowany przez osoby przeszkolone w zakresie rozpoznawania i leczenia anafilaksji, tj. po
pierwszych podaniach – przez 2 godziny, a po każdym kolejnym – 30 minut. Ocenę skuteczności terapii omalizumabem należy przeprowadzić po 16 tygodniach leczenia. Odpowiedź na leczenie ocenia się za pomocą skali oceny
klinicznej (GETE, Global Evaluation of Treatment Effectiveness) obejmującej: stopień opanowania objawów astmy,
jakość życia, kontrolowanie zaostrzeń choroby, unikanie
nieplanowanego korzystania z opieki zdrowotnej, wyników
spirometrii oraz globalną ocenę skuteczności leczenia dokonaną przez lekarza. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa w zakresie objawów i jakości życia powinni być wyłączeni z dalszego leczenia. W czasie leczenia omalizumabem nie
monitoruje się stężenia IgE w surowicy, bowiem dostępne
testy komercyjne służące do oznaczania IgE nie rozróżniają
wolnej IgE od związanej IgE [18,19]. W roku 2012 Korn
i wsp. opublikowali pierwsze doniesienie dotyczące monitorowania wolnego IgE w surowicy w czasie leczenia omalizumabem 22 pacjentów z astmą ciężka. Autorzy nie wykazali przydatności klinicznej monitorowania wolnego IgE
w odniesieniu do oceny prognostycznej skuteczności leczenia omalizumabem tj. „responders” vs. „non-responders”
[20]. Kolejna praca, opublikowana w roku 2013 przez
Strohner i wsp., zwróciła uwagę na przydatność oznaczania
zarówno wolnego IgE, jak i stężenia omalizumabu u pacjentów leczonych tym lekiem [21]. Wyniki licznych wielo-
88
Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 86-90
ośrodkowych badań klinicznych potwierdziły, iż omalizumab jest lekiem bezpiecznym. Częstość i charakter objawów
niepożądanych jest podobna, jak w grupie placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi omalizumabu są
odczyny w miejscu wstrzyknięcia leku, takie jak: zaczerwienie, obrzęk, ból i wylewy podskórne. Do rzadkich działań
niepożądanych należy zwiększone ryzyko infekcji pasożytniczych oraz anafilaksja (ok. 0,1% przypadków) występująca
zazwyczaj w ciągu 2 godzin, a niekiedy nawet po upływie
24 godzin od pierwszego podania leku [22-25]. Przerwanie
leczenia omalizumabem powoduje stopniowe pogarszanie
stanu klinicznego pacjentów oraz wzrost stężenia IgE, ilości
receptorów na bazofilach i innych komórkach układu immunologicznego do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem terapii [26]. Przeprowadzona przez Nopp i wsp.,
jak dotychczas tylko jedna obserwacja 18 pacjentów leczonych przez 6 lat omalizumabem wykazała, że 3 lata po zakończeniu terapii anty-IgE 12 pacjentów było nadal w stabilnym stanie klinicznym. Autorzy sugerują, że ten korzystny
efekt działania omalizumabu utrzymuje się prawdopodob-
nie dzięki zmniejszeniu reaktywności bazofilów [27]. Interesujące badania, opublikowane w roku 2011 przez Durrani
i wsp., dotyczyły wpływu terapii anty-IgE na procesy przebudowy dróg oddechowych. Autorzy sugerują, iż przewlekłe leczenie tym lekiem w wybranej grupie chorych może
zmniejszyć progresję tego procesu [28]. Ziętkowski i wsp.
wykazali, że w kondensacie powietrza wydychanego u pacjentów z astmą ciężką, którzy leczeni byli przez 12 miesięcy
omalizumabem, stężenie endoteliny-1 było istotnie niższe
w porównaniu z grupą pacjentów nie leczonych tym lekiem
[29].
Omalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym,
jedynym biologicznym lekiem nowej generacji, zarejestrowanym do stosowania w leczeniu alergicznej astmy
ciężkiej/trudnej, niekontrolowanej. Wiele badań klinicznych
potwierdziło skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo tego
leku. Jednakże, ze względu na wysoki koszt terapii, lek ten
nadal zarezerwowany jest do leczenia astmy ciężkiej, nie
reagującej na zoptymalizowane leczenie standardowe.
Tabela I. Dawkowanie preparatu Xolair w przeliczeniu na liczbę fiolek, liczbę wstrzyknięć i całkowitą objętość leku na każde podanie [18]
Dawka (mg)
Liczba fiolek
Liczba wstrzyknięć
Całkowita objętość
wstrzyknięcia (ml)
75 mg*
150 mg**
75
1***
0
1
0,6
150
0
1
1
1,2
225
1***
1
2
1,8
300
0
2
2
2,4
375
1***
2
3
3,0
450
0
3
3
3,6
525
1***
3
4
4,2
600
0
4
4
4,8
* 0,6 ml = maksymalna otrzymana objętość na fiolkę (Xolair 75 mg)
** 1,2 ml = maksymalna otrzymana objętość na fiolkę (Xolair 150 mg)
*** lub zastosować 0,6 ml z fiolki 150 mg
Tabela II. Dawki preparatu Xolair (w miligramach/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie [18]
Masa ciała (kg)
Wyjściowe wartości
IgE (j.m./ml)
>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90
≥30-100
75
75
75
150
150
150
150
150
>100-200
150
150
150
300
300
300
300
300
>200-300
150
150
225
300
300
>300-400
225
225
300
>400-500
225
300
>500-600
300
300
>600-700
300
Podawanie co 2 tygodnie
(patrz tab. III)
>90125
>125150
300
300
Łukaszyk M i wsp.
89
Leczenie biologiczne w astmie ciężkiej/trudnej
Perspektywy leczenia biologicznego w astmie
Przeprowadzane w ostatnich latach badania kliniczne
II i III fazy zwróciły uwagę na możliwość leczenia astmy
za pomocą przeciwciał monoklonalnych skierowanych
przeciwko interleukinie 5 (IL-5) oraz interleukinie 13 (IL13) [30-33]. IL-5 jest cytokiną odgrywającą istotną rolę
w procesie zapalnym w drogach oddechowych u chorych
na astmę. Należy do głównych hematopoetycznych czynników wzrostu. Badania przeprowadzone ex vivo na ludzkich
eozynofilach krwi obwodowej wykazały, że IL-5 indukuje
ich aktywację przez nasilenie procesów adhezji, ekspresję
receptorów błonowych, chemotaksję, wytwarzanie cytokin i innych mediatorów. Napływ eozynofilów oraz ich
aktywacja w błonie śluzowej oskrzeli to charakterystyczne
cechy astmy. Pomimo że stosowanie glukokortykosteroidów wziewnych u chorych na astmę zmniejsza eozynofilię
w drogach oddechowych, to nadal u ok. 50% pacjentów
z astmą ciężką obserwuję się przetrwałe zapalenie eozynofilowe [34]. Humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko IL-5 (mepolizumab), podane dożylnie,
wywołuje spadek liczby eozynofilów we krwi obwodowej,
poprawę kontroli choroby i wartości spirometrycznychoraz
zmniejszenie częstości zaostrzeń choroby w porównaniu
z grupą chorych otrzymujących placebo [35]. Obecnie
trwają badania fazy III, które umożliwią ocenę skuteczności
leczenia przeciwciałem anty-IL-5 w większych liczebnie grupach chorych na astmę. IL-13 odgrywa istotną w regulacji
odpowiedzi immunologicznej. Ma zdolność oddziaływania
na ludzkie limfocyty B – pobudza ich proliferację, indukuje
przełączanie izotypów immunoglobulin IgG4 i IgE oraz
ekspresję antygenów powierzchniowych, takich jak receptor IgE o małym powinowactwie (FcεRII) – CD23 oraz
cząsteczki MCH klasy II [36]. W latach 2009-2011 podjęto
międzynarodowe badania kliniczne II fazy dotyczące zastosowania humanizowanego przeciwciała monoklonalnego
IgG4-lebrikizumab, wiążącego się z IL-13 i hamującego jej
funkcję, u dorosłych chorych z niezadawalającą kontrolą
astmy. Wykazano, że zastosowane leczenie istotnie poprawiało parametry czynnościowe płuc tylko w grupie chorych
na astmę z podwyższonym stężeniem periostyny – białka
macierzy komórkowej [37,38]. Aktualnie trwają badania III
fazy, które być może pozwolą na udowodnienie hamującego wpływu lebrikizumabu na proces zapalny toczący się
w drogach oddechowych u chorych na astmę.
Podsumowanie
Leczenie biologiczne ukierunkowane na pojedyncze
mediatory (cytokiny), komórki zapalne (eozynofile) lub
immunoglobulinę E wywiera dobry efekt terapeutyczny
w niewielkiej grupie chorych na astmę. Dlatego też określenie klinicznych fenotypów i endotypów astmy oraz identyfikacja biomarkerów choroby może być przydatne w kwalifikacji pacjentów z astmą trudną do leczenia biologicznego.
Tabela III. Dawki preparatu Xolair (w miligramach/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie [18]
Wyjściowe wartości
IgE (j.m./ml)
Masa ciała (kg)
>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90
>90125
>125150
225
300
≥30-100
>100-200
>200-300
Podawanie co 4
tygodnie
>300-400
(patrz tab. II)
225
225
225
300
375
225
225
225
300
300
450
525
600
>400-500
225
225
300
300
375
375
525
>500-600
225
300
300
375
450
450
600
225
225
300
375
450
450
525
600
>600-700
>700-800
225
225
300
375
450
450
525
>800-900
225
225
300
375
450
525
600
>900-1000
225
300
375
450
525
600
>1000-1100
225
300
375
450
600
>1100-1200
300
300
450
525
600
>1200-1300
300
375
450
525
>1300-1500
300
375
525
600
Nie podawać
– dane dotyczące
zalecanej dawki
niedostępne
90
Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 86-90
Piśmiennictwo
1.
Katzung BG, Masters SB, Trezor AJ. Farmakologia ogólna i kliniczna (red. wyd. pol. Buczko W). Czelej, Lublin 2012.
2.
22.
Kumar Y, Bhatia A. Immunopathogenesis of allergic disorders:
current concepts. Expert Rev Clin Immunol 2013; 9: 211-26.
Kim HL, Leigh R, Becker A. Omalizumab: practical considerations regarding the risk of anaphylaxis. Allergy Asthma Immunol 2010; 6: 32-40.
23.
3.
Yang IA, Ko FW-S, Lim TK i wsp. Year in review 2012: asthma
and chronic obstructive pulmonary disease. Respirology 2013;
18: 565-72.
Busse W, Buhl R, Vidaurre CF i wsp. Omalizumab and the risk of
malignancy: results from a pooled analysis. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 983-9.
24.
4.
Holgate S. Immune circuits in asthma. Curr Opin Pharmacol
2013; 13: 1-6.
Shankar T, Petrov AA. Omalizumab and hypersensitivity reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13: 19-24.
25.
5.
www.ginasthma.org.
6.
Easthope S, Jarvis B. Omalizumab. Drugs 2001; 61: 253-60.
Skiepko R, Ziętkowski Z, SkiepkoU i wsp. Echinococcusmultilocularis infection in patient treated with omalizumab. J Investig
Allergol Clin Immunol 2013; 23: 199-211.
7.
Bousquet J, Wahn U, Meltzer EO i wsp. Omalizumab: an antiimmunoglobulin E antibody for the treatment of allergic respiratory diseases. Eur Respir Rev 2008; 17: 1-9.
26.
8.
Di Domenico M, Bisogno A, Polverino M i wsp. Xolair in asthma
therapy: an overview. Inflammation & Allergy – Drugs Targets
2011; 10: 2-12.
MacGlashan DWJr, Bochner BS, Adelman DC i wsp. Down-regulation of FcεRI expression in human basophils during in vivo
treatment of atopic patient with anti-IgE antibody. J Immunol
1997; 158: 1438-45.
27.
Nopp A, Johansson SGO, Adedoyin J i wsp. After 6 years with
Xolair; a 3-year withdrawal follow-up. Allergy 2010; 65: 56-60.
9.
Kopp MV. Omalizumab: anti-IgE therapy in allergy. Curr Allergy
Asthma Rep 2011; 11: 101-6.
28.
10.
Van Rensen ELJ, Evertse CE, van Schadewijk WAAM i wsp. Eosinophils in bronchial mucosa of asthmatic after allergen challenge: effect of anti-IgE treatment. Allergy 2009; 64: 72-80.
Durrani SR, Viswanathan RK, Busse WW i wsp. What effect
does asthma treatment have on airway remodeling? Current
perspectives. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 439-48.
29.
11.
Ledford DK. Omalizumab: overview of pharmacology and efficacy in asthma. Expert Opin Biol Ther 2009; 9: 933-43.
Ziętkowski Z, Skiepko R, Tomasiak-Lozowska MM i wsp. AntiIgE therapy with omalizumab decreases endothelin-1 in exhaled
condensate of patients with severe persistent allergic asthma.
Respiration 2010; 80: 534-42.
12.
Casale TB, Condemi J, LaForce C i wsp. Effect of omalizumab on
symptoms of seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled
trial. JAMA 2001; 286: 2956-67.
30.
O’Byrne PM, Naji N, Gauvreau GM. Severe asthma: future treatments. Clin Exp Allergy 2012; 42: 706-11.
31.
Antoniu SA. Monoclonal antibodies for asthma and chronic
obstructive pulmonary disease. Expert Opin Biol Ther 2013; 13:
257-68.
32.
Nakamura Y. Development current and future therapy for severe asthma. Inflammation & Allergy-Drugs Targets 2013; 12:
54-60.
33.
Barnes P.J. Severe asthma: advances in current management
and future therapy. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 48-59.
34.
Molfino NA, Gossage D, Kolbeck R i wsp. Molecular and clinical
rationale for therapeutic targeting of interleukin-5 and its receptor. Clin Exp Allergy 2012; 42: 712-37.
35.
Pavord ID, Korn S, Howarth P i wsp. Mepolizumab for severe
eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380: 651-9.
36.
Rael EL, Lockey RF. Interleukin-13 signaling and its role in asthma. WAO Journal 2011; 4: 54-64.
13.
Price D. The use of omalizumab in asthma. Prim Care Resp J
2008; 17: 62-72.
14.
Humbert M, Beasley R, Ayres J i wsp. Benefits of omalizumab
as add-on therapy in patients with severe persistent asthma
who are inadequately controlled despite best available therapy
(GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60:
309-16.
15.
Brusselle G, Michils A, Louis R i wsp. Real life effectiveness of
omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma:
The PERSIST study. Respir Med 2009; 103: 1633-42.
16.
Lanier B, Bridges T, Kulus M i wsp. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled
allergic (IgE-mediated) asthma. J Allergy Clin Immunol 2009;
124: 1210-16.
17.
Kaczor M, Wójcik R, Rolka M i wsp. Omalizumab w leczeniu
ciężkiej astmy alergicznej. Przegląd systematyczny. Alergologia
Współczesna info 2010; 5: 100-5.
37.
Corren J, Lemanske RF, Hanania NA i wsp. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. NEJM 2011; 365: 1088-98.
18.
www.novartis.pl Charakterystyka produktu leczniczego Xolair.
38.
19.
Kupryś-Lipińska I, Kuna P. Praktyczne wskazówki dotyczące terapii omalizumabem. Terapia 2011; 19: 42-8.
Thomson NC, Patel M, Smith AD. Lebrikizumab in the personalized management of asthma. Biologics: Targets and Therapy
2012; 6: 329-35.
20.
Korn S, Haasler I, Fliedner F i wsp. Monitoring free serum IgE in
severe asthma patients treated with omalizumab. Respir Med
2012; 106: 376-81.
21.
Strohner P, Korn S, Buhl R i wsp. The recovery-ELISA-a novel assay technique to monitor therapy with humanized antibodies:
the example of omalizumab. J Immunoassay Immunochemistry
2013; 34: 83-93.