Czy powinniśmy preferować inne leki w leczeniu nadciśnienia

ARTYKUŁ poglądowy
Czy powinniśmy preferować inne leki
w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób
starszych i u młodych dorosłych?
Praktyczne implikacje wyników badań klinicznych – perspektywa europejska
Paolo Verdecchia1, Giorgio Gentile2 , Fabio Angeli1, Gianpaolo Reboldi2
1 Department of Cardiology, Clinical Research Unit „Preventive Cardiology” Hospital „Santa Maria della Misericordia”, Perugia, Włochy
2 Department of Internal Medicine, University of Perugia, Włochy
SŁOWA KLUCZOWE
STRESZCZENIE
choroby sercowo­
‑naczyniowe, czynniki
ryzyka, leki przeciwnadciśnieniowe,
nadciśnienie tętnicze,
przeglądy systematyczne
Wytyczne leczenia nadciśnienia prawie zawsze zawierają rozdziały, w których dane przemawiające
za lub przeciw leczeniu, bądź za lub przeciw poszczególnym sposobom leczenia u poszczególnych
chorych, są niejednoznaczne. Dotyczy to zwłaszcza starszych pacjentów z nadciśnieniem. W konsekwencji, choć liczne badania z randomizacją – w tym dotyczące pacjentów z nadciśnieniem powyżej
60. roku życia – wykazały, że leki obniżające ciśnienie zmniejszają zachorowalność i śmiertelność
z przyczyn sercowo-naczyniowych, lekarze sprawujący opiekę nad starszymi dorosłymi często odnoszą
się z rezerwą do potrzeby zapewnienia odpowiedniego leczenia obniżającego ciśnienie. W ostatniej
metaanalizie grupa współpracujących naukowców, Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’
Collaboration (BPLTTC) porównywała wpływ różnych leków obniżających ciśnienie u starszych
i młodszych dorosłych. Zmniejszenie wartości ciśnienia i zmniejszenie ryzyka względnego zdarzeń
sercowo-naczyniowych w przypadku różnych leków obniżających ciśnienie występowało niezależnie
od wieku pacjentów, a korzyści płynące z zastosowania schematów leczenia nadciśnienia w oparciu
o poszczególne grupy leków były porównywalne pomiędzy grupami wiekowymi. Analiza BPLTTC
w sposób zdecydowany wskazuje na korzyści płynące z wczesnego i agresywnego leczenia nadciśnienia bez względu na wiek. Dzięki leczeniu pacjentów w wieku ≥65 lat uda się zapobiec większej
liczbie zawałów serca, udarów, przypadków niewydolności krążenia i zgonów niż dzięki leczeniu
pacjentów w wieku <50 lat z takimi samymi wartościami ciśnienia. Leczenie obniżające ciśnienie
powinno stanowić integralną część leczenia całkowitego ryzyka z przyczyn sercowo-naczyniowych
przy użyciu tabel do stratyfikacji ryzyka w oparciu o dodatkowe czynniki ryzyka, uszkodzenie narządów
docelowych czy dodatkowe stany kliniczne.
Adres do korespondencji:
Paolo Verdecchia, MD, FACC,
FAHA, Struttura Complessa di
Cardiologia. Unità di Ricerca Clinica
– Cardiologia Preventiva, Ospedale
S. Maria della Miseri­cordia, Piazzale
G. Menghini, 06132 Perugia,
Italy, tel.: +39-075‑578-22-13,
fax: +39-075‑578-22-14, e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 30.07.2008.
Przyjęta do druku: 04.08.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (9): 513-516
Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
W wytycznych leczenia nadciśnienia tętniczego
niemal zawsze znajdują się rozdziały, w których
dane naukowe przemawiające za stosowaniem
lub przeciwko stosowaniu określonych metod
leczenia w pewnych grupach chorych są niejed‑
noznaczne. Dotyczy to zwłaszcza starszych cho‑
rych z nadciśnieniem tętniczym.1,2
Badania epidemiologiczne wykazały, że do‑
datnia korelacja między podwyższonym ciśnie‑
niem tętniczym a zwiększoną umieralnością
w przedziale wiekowym 60–69 lat zamienia się
w korelację ujemną u mężczyzn po 75. i u kobiet
po 85. roku życia – starsze osoby z wyższym ciś‑
nieniem tętniczym żyją dłużej.3 Ponadto wyniki
analizy trendu sugerowały, że leki przeciwnad‑
ciśnieniowe mogą być mniej skuteczne lub na‑
wet szkodliwe u bardzo starych (>80 lat) chorych
z nadciś­nieniem tętniczym4,5 ; podobne obawy wy‑
wołała późniejsza metaanaliza6 . Z kolei wyniki
badania Hypertension in the Very Elderly Trial
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Czy powinniśmy preferować inne leki w leczeniu nadciśnienia tętniczego...
1
(HYVET‑Pilot) pokazały, że leki przeciwnadci‑
śnieniowe u osób bardzo starych zmniejszyły czę‑
stość udaru mózgu, ale nie umieralność ogólną.7
W związku z tym, mimo że w wielu późniejszych
badaniach z randomizacją u chorych w wieku ≥60
lat ze skurczowo‑rozkurczowym lub izolowanym
skurczowym nadciśnieniem tętniczym wykazano,
iż leki przeciwnadciśnieniowe zmniejszają czę‑
stość zdarzeń sercowo‑naczyniowych i umieral‑
ność z ich powodu8,9 , lekarze opiekujący się oso‑
bami starszymi często niechętnie stosowali u nich
właściwe leczenie hipotensyjne10 .
Na szczęście niedawno opublikowana pra‑
ca rzuca nowe światło na to dotychczas nieroz­
strzygnięte zagadnienie. Grupa badaczy Blood
Pressure Lowering Treatment Trialists’ Col­
laboration (BPLTTC) przeprowadziła meta­ana­lizę,
w której porównała efekty stosowania różnych le‑
ków hipotensyjnych u starszych i młodszych do‑
rosłych.11 Analizą objęto 31 badań z randomiza‑
cją, w których uczestniczyło ponad 190 000 cho‑
rych. Obniżenie ciśnienia tętniczego oraz względ‑
ne zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo‑na‑
czyniowych w wyniku stosowania różnych leków
przeciwnadciśnieniowych nie zależały od wieku
pacjentów, a korzyści z leczenia lekami z różnych
grup były porównywalne w wyróżnionych gru‑
pach wiekowych. Potencjalnym ograniczeniem
tej metaanalizy jest fakt, że różnica wieku mię‑
dzy „młodszymi” i „starszymi” chorymi wynosiła
tylko 15 lat, jak również arbitralne przyjęcie pro‑
gu wiekowego 65 lat, aczkolwiek dodatkowe ana‑
lizy pozwalają sądzić, że nie wpłynęło to na zdol‑
ność wykrycia umiarkowanych lub dużych różnic
efektów związanych z wiekiem.11 Tak więc analiza
BPLTTC dostarcza mocnych argumentów za sto‑
sowaniem leków hipotensyjnych u chorych z nad‑
ciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku.
Badanie HYVET, określone jako „pierwsze ba‑
danie z oceną chorobowości i umieralności, któ‑
re odpowiada na pytania o leczenie nadciśnienia
tętniczego u chorych w bardzo podeszłym wie‑
ku”, zostało przeprowadzone metodą podwój‑
nie ślepej próby z użyciem placebo i objęło 3845
chorych w wieku >80 lat ze skurczowym ciśnie‑
niem tętniczym stale przekraczającym 160 mm
Hg lub z nadciśnieniem tętniczym rozkurczo‑
wym 90–109 mm Hg.12 Przydzielono ich losowo
do grupy otrzymującej 1,5 mg indapamidu w po‑
staci o powolnym uwalnianiu i do grupy placebo.
W pierwszej grupie w razie potrzeby dodawano
peryndopryl. Oceniane leczenie, w porównaniu
z placebo, spowodowało zmniejszenie o 64% ry‑
zyka wystąpienia niewydolności serca, o 30% – ry‑
zyka udaru mózgu zakończonego lub niezakoń‑
czonego zgonem oraz o 21% – ryzyka zgonu z ja‑
kiejkolwiek przyczyny.
Zatem zarówno wyniki badania HYVET, jak
i analiza BPLTTC ostatecznie odpowiadają na py‑
tanie o użyteczność leczenia nadciśnienia tętni‑
czego u osób w bardzo podeszłym wieku, rozwie‑
wając podejrzenie, że zapobieganie udarom mó‑
zgu może być u tych chorych okupione zwięk‑
2
szeniem umieralności6 oraz zapowiadają zmiany
w przyszłych wydaniach wytycznych.
Ale którym lekiem najlepiej leczyć nadciśnienie
u osób starszych i u młodszych dorosłych? Stra‑
tegia wyboru pierwszego leku do leczenia nadciś‑
nienia tętniczego oparta na wieku pacjenta jest
szczególnie kusząca, ponieważ pozwala przełożyć
na praktykę kliniczną poznanie pewnych mecha‑
nizmów patofizjologicznych, takich jak zwiększe‑
nie z wiekiem tonusu naczyń zależnego od post‑
synaptycznych receptorów α‑adrenergicznych
i napływu wapnia, czy też zmniejszenie aktyw‑
ności reninowej osocza. Niedawno aktualizowa‑
ne wytyczne brytyjskie sugerują, aby leczyć cho‑
rych do 55. roku życia inhibitorem konwertazy
angiotensyny (angiotensin­‑converting enzyme inhi‑
bitors – ACEI), a starszych – diuretykiem lub blo‑
kerem kanału wapniowego.13 Natomiast w wy‑
tycznych europejskich podkreślono, że dane na‑
ukowe uzasadniające strategię uzależniania wy‑
boru leku przeciwnadciśnieniowego od wieku nie
są jak dotąd wystarczające.14 U chorych w star‑
szym wieku z nadciśnieniem tętniczym wykazano
korzyści ze stosowania leków należących do kil‑
ku grup, a mianowicie diuretyków, blokerów ka‑
nału wapniowego, ACEI, antagonistów recepto‑
ra angiotensyny (angiotensin receptor blockers –
ARB) i β‑blokerów. W badaniu Swedish Trial in
Old Patients with Hypertension (STOP‑2) u cho‑
rych przydzielonych losowo do grup otrzymują‑
cych bloker kanału wapniowego, ACEI albo lecze‑
nie konwencjonalne diuretykiem lub β‑blokerem,
częstość incydentów sercowo‑naczyniowych była
podobna.15 W badaniu Antihypertensive and Li‑
pid Lowering treatment to prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT) leczenie chlortalidonem, amlody‑
piną lub lizynoprylem zmniejszyło częstość incy‑
dentów sercowo‑naczyniowych w takim samym
stopniu także u chorych w wieku ≥65 lat, chociaż
średnie skurczowe ciśnienie tętnicze było w okre‑
sie obserwacji o 3 mm Hg wyższe w grupie lizy‑
noprylu niż w grupie chlortalidonu.16 W badaniu
Study on Cognition and Prognosis in the Elderly
(SCOPE), do którego zakwalifikowano 4964 cho‑
rych na nadciśnienie tętnicze w wieku ≥70 lat, lo‑
sowo przydzielanych do grupy otrzymujących an‑
tagonistę receptora angiotensynowego (kande‑
sartan) albo lek inny niż ARB, stosowanie kan‑
desartanu zmniejszyło częstość udaru mózgu
niezakończonego zgonem o 27,8%, a jakiegokol‑
wiek udaru mózgu o 23,6%17 ; u chorych z izolo‑
wanym nadciśnieniem skurczowym kandesartan
zmniejszył ryzyko udaru mózgu o 42%.18 W bada‑
niu Losartan Intervention For Endpoint Reduc‑
tion in Hypertension (LIFE), do którego zakwali‑
fikowano 9193 chorych w wieku 55–80 lat z nad‑
ciśnieniem tętniczym pierwotnym i przerostem
lewej komory serca, losartan był skuteczniejszy
niż β‑bloker (atenolol) w zmniejszaniu częstości
incydentów sercowo‑naczyniowych; w szczegól‑
ności leczenie losartanem zmniejszyło częstość
udaru mózgu zakończonego lub niezakończo­nego
zgonem o 25%.19
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (9)
W analizie BPLTTC nie oceniano specjalnie,
czy wpływ wieku chorego na działanie hipoten‑
syjne ACEI lub ARB był inny niż w przypadku diu‑
retyków lub blokerów kanału wapniowego. Nie‑
mniej jednak wybór pierwszego leku dla pacjen‑
ta w starszym wieku często musi być precyzyjnie
dopasowany do jego indywidualnej charakterysty‑
ki klinicznej, ponieważ u osób starszych częściej
niż u młodszych występują inne czynniki ryzyka,
uszkodzenia narządowe i współistniejące stany
kliniczne (sercowo‑naczyniowe lub inne). Ponad‑
to wielu chorych będzie potrzebować co najmniej
2 leków do uzyskania kontroli ciśnienia tętnicze‑
go, ponieważ u osób bardzo starych osiągnięcie
skurczowego ciśnienia tętniczego <140 mm Hg
może być szczególnie trudne.20,21
Wyniki analizy BPLTTC zdecydowanie przema‑
wiają za wczesnym i intensywnym leczeniem nad‑
ciśnienia tętniczego niezależnie od wieku; moż‑
na zapobiec większej liczbie przypadków zawału
serca, udaru mózgu, niewydolności serca i zgo‑
nu, lecząc chorych w wieku ≥65 lat, niż lecząc
młodszych chorych z takim samym ciśnieniem
tętniczym.22 Co więcej, z metaanalizy obejmu‑
jącej badanie HYVET i 3 wcześniejsze badania
z użyciem placebo, przedstawionej na 18. Kon‑
gresie European Society of Hypertension wyni‑
ka, że leczenie przeciwnadciśnieniowe u chorych
w starszym wieku zmniejsza ryzyko wystąpienia
otępienia o 13% (p = 0,045).23 Wreszcie – lekarze
powinni mieć świadomość, że leczenie przeciw‑
nadciśnieniowe powinno stanowić część szersze‑
go postępowania w celu zmniejszenia całkowite‑
go ryzyka sercowo‑naczyniowego, co podkreślają
wytyczne brytyjskie i europejskie; należy w tym
celu wykorzystywać karty do stratyfikacji ryzyka
uwzględniające dodatkowe czynniki ryzyka (tzn.
hipercholesterolemia i palenie tytoniu), uszko‑
dzenia narządowe i współistniejące stany klinicz‑
ne (np. cukrzycę i choroby sercowo‑naczyniowe
lub choroby nerek).
9 Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta‑analysis of outcome
trials. Lancet. 2000; 355: 865‑872.
10 Hajjar I, Miller K, Hirth V. Age‑related bias in the management of hypertension: a national survey of physicians’ opinions on hypertension in elderly adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002; 57: M487‑M491.
11 Turnbull F, Neal B, Ninomiya T, et al. Effects of different regimens to
lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger
adults: meta‑analysis of randomised trials. BMJ. 2008; 336: 1121‑1123.
12 Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in
patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887‑1898.
13 JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart. 2005; 91 (Suppl 5): v1‑v52.
14 Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the
management of arterial hypertension: The Task Force for the Management
of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH)
and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007; 28:
1462‑1536.
15 Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and
new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality
and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension‑2 study.
Lancet. 1999; 354: 1751‑1756.
16 Major outcomes in high‑risk hypertensive patients randomized to angiotensin‑converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: The Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981‑2997.
17 Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double‑blind
intervention trial. J Hypertens. 2003; 21: 875‑886.
18 Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt D, et al. Stroke prevention with
the angiotensin II type 1‑receptor blocker candesartan in elderly patients
with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis
in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1175‑1180.
19 Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;
359: 995‑1003.
20 Fagard RH, Van Den Enden M, Leeman M, Warling X. Survey on treatment of hypertension and implementation of World Health Organization/International Society of Hypertension risk stratification in primary care in Belgium. J Hypertens. 2002; 20: 1297‑1302.
21 Mancia G, Grassi G. Systolic and diastolic blood pressure control in
antihypertensive drug trials. J Hypertens. 2002; 20: 1461‑1464.
22 Applegate WB. Hypertension in elderly patients. Ann Intern Med.
1989; 110: 901‑915.
23 Peters R. Blood pressure lowering and incident dementia in the Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET). In: 18th Scientific Meeting of the
European Society of Hypertension. Berlin, 2008; Abstract PS38.
Piśmiennictwo
1 1999 World Health Organization‑International Society of Hypertension
Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee.
J Hypertens. 1999; 17: 151‑183.
2 Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the
Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management
of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH)
and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007; 25:
1105‑1187.
3 Bulpitt CJ, Fletcher AE. Prognostic significance of blood pressure in
the very old. Implications for the treatment decision. Drugs Aging. 1994;
5: 184‑191.
4 Amery A, Birkenhager W, Brixko P, et al. Mortality and morbidity results
from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial.
Lancet. 1985; 1: 1349‑1354.
5 Amery A, Birkenhager W, Brixko P, et al. Influence of antihypertensive drug treatment on morbidity and mortality in patients over the age
of 60 years. European Working Party on High blood pressure in the Elderly (EWPHE) results: sub‑group analysis on entry stratification. J Hypertens.
1986; 4 (Suppl): S642‑S647.
6 Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, et al. Antihypertensive drugs in very
old people: a subgroup meta‑analysis of randomised controlled trials. INDANA Group. Lancet. 1999; 353: 793‑796.
7 Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, et al. Results of the pilot study for the
Hypertension in the Very Elderly Trial. J Hypertens. 2003; 21: 2409‑2417.
8 Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull.
1994; 50: 272‑298.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Czy powinniśmy preferować inne leki w leczeniu nadciśnienia tętniczego...
3