Grant MNiSW 1124/P01/2007/32 ,,Ocena wyników leczenia

Grant MNiSW 1124/P01/2007/32
,,Ocena wyników leczenia tyrozynemii typu 1 u dzieci z próbą określenia
wysokości optymalnej dawki NTBC (Promotorski)”
Kierownik projektu: prof. dr hab. n. med. Ewa Pronicka
Tyrozynemia typu I jest wrodzonym zaburzeniem metabolizmu tyrozyny. Przyczyną
choroby jest deficyt hydrolazy fumaryloacetooctanu (PAH) – co prowadzi do
powstania
alternatywnych
metabolitów:
maleiloacetooctanu
(MAA),
furmaryloacetooctanu
(FAA)
i
ich
pochodnych
bursztynyloacetonu
i
bursztynyloacetooctanu – powodujących uszkodzenie watroby, nerek i obwodowego
układu nerwowego. Rozpoznanie tyrozynemii typu 1 opiera się na wykryciu w moczu
metodą GC-MS bursztynyloacetonu. Do 1991 r. metodą leczenia tyrozynemii typu 1
było stosowanie diety ubogotyrozynowo/ubodofenyloalaninowej, a w przypadku
braku poprawy kliniczno-biochemicznej – transplantacja wątroby. W 1992 roku po raz
pierwszy zastosowano preparat NTBC, który jest inhibitorem dwuoksygenezy 4-OHfenylopirogronianu-enzymu katalizującego wcześniejszy etap przemiany tyrozyny,
dzięki czemu nie dochodzi do tworzenia się szkodliwych metabolitów.
Cele
pracy to: opracowanie historii naturalnej choroby u polskich pacjentów z
tyrozynemią typu 1, ocena skuteczności leczenia preparatem NTBC w zaleŜności od
fenotypu choroby i stadium zaawansowania w momencie wprowadzenia leku, próba
okrślenia optymalnej dawki leku, określenie farmakokinetyki leku i zakresu
terapeutycznego w surowicy.
Praca podzielona jest na dwie części:
Retrospektywną obejmującą analizę historii chorób pod kątem wystąpienia
pierwszych objawów, określenia w jaki sposób i po upływie jakiego czasu postawiono
ostateczne rozpoznanie, co było przyczyną ewentualnego opóźnienia w postawieniu
rozpoznania. Prównanie parametrów rozwoju fizycznego, parametrów wydolności
wątroby: wytwarzania czynników krzepnięcia – czas protrombinowy, APTT, stęŜenie
albumin w surowicy, aktywność aminotransferaz:asparaginowej i alaninowej,
stęŜenie
bilirubiny
w
surowicy,
monitorowanie
zagroŜenia
rozwojem
hepatocarcinoma: stęŜęnie AFP, badanie obrazowe (USG,CT jamy brzusznej),
parametrów określających czynność kanalika nerkowego:wartość TRP, FE kw.
moczowego, P04, K w surowicy, gazometria, obecność białkomoczu, cukromoczu,
stęŜenia tyrozyny, metioniny, fenyloalaniny w osoczu u pacjentów leczonych NTBC i
dietą ubogotyrozynowo/fenyloalaninową oraz pacjentów leczonych wyłącznie
dietetycznie (przed ‘erą’ NTBC).
Prospektywną, której celem jest określenie optymalnej dawki preparatu NTBC
poprzez: próbę korelacji pomiędzy dawką a stęŜeniem w surowicy, stęŜeniem w
surowicy a wynikami badań biochemicznych określających czynność wątroby i
kanalików nerkowych, stęŜeniem aminokwasów w osoczu, AFP, obecnością
bursztynyloacetonu w moczu (met. GC/MS), określenie farmakokinetyki leku u dzieci,
co da moŜliwość poznania czynników, które wpływają na proces wchłaniania,
absorpcji, dystrybucji i eliminacji leku.
Materiał
stanowi grupa 19 pacjentów, rozpoznanych w latach 1986-2006, którą
podzielono na dwie części: pierwszą stanowią pacjenci nieleczeni bądź tacy, u
których leczenie wprowadzono późno, po 6 r.Ŝ. - 10 dzieci, drugą pacjenci, u których
leczenie wprowadzono do 3 r.Ŝ. – 9 dzieci.
Z grupy pierwszej Ŝyje 3 wszyscy po przeszczepie wątroby, u co najmniej 5 dzieci
doszło do rozwoju hepatocarcinoma. Z grupy drugiej i aktualnie pozostaje pod naszą
opieką 8. Wszyscy są w dobrym stanie klinicznym, nie mają cech uszkodzenia
wątroby i kanalika nerkowego. 1 dziecko z tej grupy po okresie względnej poprawy
kliniczno-biochemicznej po rozpoczęciu leczenia preparatem NTBC zmarło – co
moŜna uznać za oporność na leczenie.
Wprowadzenie
preparatu NTBC zmieniło rokowanie u pacjentów z tyrozynemią
typu 1 ze złego na obiecujące. Jest ono jednak b. kosztowne – aktualny koszt
leczenia dziecka waŜącego 10 kg wynosi 6,5 tys. zł miesięcznie. W 2004 roku
producent zalecił zwiększenie dawki do 1mg/kg/dobę nie przedstawiając
przekonywujących argumentów leŜących u podłoŜa tej zmiany,co jeszcze te koszty
podnosi. Efektem powyŜszego projektu będzie m.in. ustalenie najmniejszej
skuteczności dawki – a mniejsza skuteczna dawka to niŜsze koszty leczenia i
mniejsze potencjalne ryzyko wystąpienia efektów niepoŜądanych. Będzie to takŜe
pierwsze badanie farmakokinetyki preparatu NTBC u chorych dzieci, co wniesie
istotny wkład w rozwój wiedzy w tej dziedzinie. Zaplanowano równieŜ oznaczenie
mutacji powodującej tyrozynemię typu 1 u polskich dzieci.