Pdf version

ARTYKUŁY ORYGINALNE
Adiponektynemia oraz aktywność procesu
zapalnego i dysfunkcja śródbłonka u chorych
na cukrzycę typu 2 i na ostry zespół wieńcowy
z uniesieniem ST w zależności od stopnia
zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych
Adiponectinemia, inflammatory process activity, and endothelial dysfunction in patients
with type 2 diabetes and acute coronary syndrome with ST elevation in relation
to the severity of lesions in the coronary arteries
Danuta Miłosz1, Leszek Czupryniak1, Małgorzata Saryusz-Wolska1, Grażyna Zasadzińska1, Anna Borkowska1,
Elżbieta Cieplucha2, Krzysztof Chiżyński2, Jerzy Loba1
1
Klinika Diabetologii i Chorób Metabolicznych, Uniwersytet Medyczny, Łódź
2
Zakład Kardiologii Inwazyjnej I Katedry Kardiologii i Kardiochirurgii, Uniwersytet Medyczny, Łódź
Streszczenie: Wprowadzenie. Zaburzenia metaboliczne rozwijające się w cukrzycy wiążą się upośledzeniem
czynności śródbłonka oraz występowaniem subklinicznego stanu zapalnego, w konsekwencji prowadząc
do uogólnionej miażdżycy. Do czynników wazoprotekcyjnych należy adiponektyna, cytokina o wielokierunkowym
działaniu przeciwmiażdżycowym. Cele. Ocena stężenia adiponektyny oraz aktywności procesu zapalnego
i dysfunkcji śródbłonka u chorych na cukrzycę typu 2 i ostry zespół wieńcowy (OZW) z uniesieniem odcinka ST
(STEMI) w zależności od stopnia zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych. Pacjenci i metody. Badanie
obejmowało 72 osoby (24 kobiety, 48 mężczyzn) – chorych na cukrzycę typu 2 leczoną pochodnymi
sulfonylomocznika, ze STEMI, poddanych przezskórnej angioplastyce wieńcowej. Grupa badana liczyła
41 chorych, średni wiek badanych (± odchylenie standardowe) wynosił 64 ±9,6 roku, wskaźnik Gensini score
(GS) >32 punktów (bardziej zaawansowane zmiany w naczyniach wieńcowych). Grupa kontrolna obejmowała
31 chorych, średni wiek wynosił 63 ±10 lat, GS <32 punktów (zmiany mniej zaawansowane). W ciągu 12 godzin
od wystąpienia OZW oznaczono w surowicy poziom sercowej troponiny T (TnT) oraz izoenzymu MB kinazy
kreatynowej (creatine kinase MB isoenzyme – CK-MB), stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP),
fibrynogenu, dwóch cząsteczek adhezyjnych – naczyniowej cząsteczki adhezyjnej typu 1 (soluble vascular
adhesion molecule-1 – sVCAM-1) i międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej typu 1 ( soluble intercellular
adhesive molecule-1 – sICAM-1) oraz stężenie leukocytozy, a w warunkach na czczo – stężenie glukozy i insuliny
oraz profil lipidowy. Wyniki. U chorych z grupy I stwierdzono znamiennie większy poziom TnT i CK-MB
(odpowiednio 1,39 ±1,3 vs 0,83 ±0,74 ng/ml, p <0,05; 139,6 ±178,5 vs 57,48 ±52,1 IU/l, p <0,05), większe
stężenie CRP (12,06 ±14,3 vs 3,59 ±4,1 mg/l, p <0,05), fibrynogenu (4,59 ±1,93 vs 3,62 ±1,36 g/l, p <0,05),
sVCAM-1 (1393,4 ±865,4 vs 863,9 ±425,2 ng/ml, p <0,05) i sICAM-1 (735,1 ±316,3 vs 573,3 ±226,1 ng/ml,
p <0,05), większą leukocytozę (11 430 ±3680 vs 9750 ±3100/µl, p <0,05) oraz mniejsze stężenie adiponektyny
(5,8 ±5,2 vs 8,3 ±2,9 µg/ml, p <0,05) w stosunku do grupy kontrolnej. Wnioski. Hipoadiponektynemia, nasilenie
odczynu zapalnego oraz dysfunkcja śródbłonka mogą być jednym z czynnikami odpowiedzialnymi
za zaawansowanie zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u chorych na cukrzycę typu 2.
Słowa kluczowe: adiponektyna, cukrzyca typu 2, dysfunkcja śródbłonka, ostry zespół wieńcowy, zapalenie
Abstract: Introduction. Metabolic disorders developing in diabetes are associated with impaired endothelial
function and the presence of subclinical inflammation, in consequence leading to generalized atherosclerosis.
Vasoprotective factors include adiponectin, a cytokine with a diverse antiatherosclerotic activity. Objectives.
Evaluation of adiponectin concentrations and activity of the inflammatory process and endothelial dysfunction
Adiponektynemia oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śródbłonka...
343
ARTYKUŁY ORYGINALNE
in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome (ACS) with ST elevation (STEMI) in relation to the
severity of lesions in the coronary arteries. Patients and methods. This study included 72 patients
(24 women, 48 men) with type 2 diabetes, treated with sulphonylurea derivatives, diagnosed with STEMI, who
underwent percutaneous coronary angioplasty. The treated group consisted of 41 patients, mean age
(± standard deviation) was 64 ±9.6 years, the Gensini score (GS) >32 points (more advanced lesions in the
coronary vessels). The control group consisted of 31 patients, a mean age of 63 ±10 years, GS <32 points (less
advanced lesions). Within 12 hours after the ACS, serum troponin T activity (TnT), creatine kinase MB isoenzyme
(CK-MB), C-reactive protein (CRP), fibrinogen, two adhesion molecules – soluble vascular adhesion molecule-1
(sVCAM-1) and soluble intercellular adhesive molecule-1 (sICAM-1) were evaluated in serum of the patients.
Leucocytosis, glucose and insulin levels, and lipid profiles were obtained after overnight fast conditions. Results.
Patients in group I demonstrated a significantly higher TnT and CK-MB (1.39 ±1.3 vs 0.83 ±0.74 ng/ml, p <0.05;
139.6 ±178.5 vs 57.48 ±52.1 IU/l p <0.05, respectively), higher concentrations of CRP (12.06 ±14.3 vs 3.59
±4.1mg/l, p <0.05) fibrinogen (4.59 ±1.93 vs 3.62 ±1.36 g/l, p <0.05), sVCAM-1 (1393.4 ±865.4 vs 863.9 ±425.2
ng/ml, p <0.05) and sICAM-1 (735.1 ±316.3 vs 573.3 ±226.1 ng/ml, p <0.05), higher leucocytosis (11,430 ±3680
vs 9750 ±3100/µl, p <0.05) and lower adiponectin concentrations (5.8 ±5.2 vs 8.3 ±2.9 8 µg/ml, p <0.05)
as compared to the control group. Conclusions. Hypoadiponectinaemia, severity of the inflammatory process
and endothelial dysfunction could be factors contributing to the progression of atherosclerotic lesions in the
coronary arteries in patients with type 2 diabetes.
Key words: acute coronary syndrome, adiponectin, endothelial dysfunction, inflammation, type 2 diabetes
WPROWADZENIE
Cukrzyca typu 2 jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, w szczególności choroby
niedokrwiennej serca. Zaburzenia metaboliczne w przebiegu
cukrzycy, takie jak hiperglikemia, hiperinsulinemia, insulinooporność oraz dyslipidemia [1-3], są przyczyną upośledzenia
czynności tętnic zarówno śródbłonka, jak i warstwy mięśniowej, a także zaburzeń procesów krzepnięcia oraz powstania
uogólnionego stanu zapalnego.
Pojawienie się klinicznych objawów miażdżycy zależy nie
od wieku chorego, lecz od czasu trwania cukrzycy [4]. Miażdżyca u chorych na cukrzycę występuje 2–4 razy częściej niż
u osób bez cukrzycy [4], jest bardziej nasilona i ma charakter
wieloogniskowy (rozsiany) [4-8]. Proces miażdżycowy polega
na tworzeniu się bogatych w lipidy blaszek miażdżycowych
zlokalizowanych obwodowo w małych i średnich tętnicach [4].
Przewlekły, uogólniony i miejscowy proces zapalny może być
przyczyną destabilizacji blaszki miażdżycowej [9,10]. Wykładnikiem biochemicznym procesu zapalnego jest zwiększona liczba granulocytów obojętnochłonnych, białka C-reaktywnego
(C-reactive protein – CRP), fibrynogenu oraz dwóch rozpuszczalnych molekuł adhezyjnych: międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej typu 1 (soluble intercellular adhesive molecule-1 –
sICAM-1) i naczyniowej cząsteczki adhezyjnej typu 1 (soluble
vascular adhesion molecule‑1 – sVCAM-1). Istotnym czynnikiem
Adres do korespondencji:
lek. Danuta Miłosz, Klinika Diabetologii i Chorób Metabolicznych UM, Uniwersytecki
Szpital Kliniczny Nr 1 im. Norberta Barlickiego, ul. Kopcińskiego 22, 90-153 Łódź, tel.:
042-677-66-66, fax: 042-677-66-71, e-mail: [email protected]; [email protected]
Praca wpłynęła: 21.07.2007. Przyjęta do druku: 04.09.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med. Wewn. 2007; 117 (8): 342-348
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
344
powodującym upośledzenie rozkurczu naczyń oraz inicjującym kaskadę zapalną i zakrzepową jest dysfunkcja śródbłonka naczyniowego [9,10]. Przewlekły proces zapalny, pęknięcie
niestabilnej blaszki miażdżycowej i tworzenie się zakrzepu
prowadzi do rozwoju ostrego zespołu wieńcowego (OZW).
Do czynników działających ochronnie na tętnice wieńcowe należy między innymi adiponektyna. Jest to zbudowane
z 244 aminokwasów aktywne białko o masie cząsteczkowej
30 kDa, należące do grupy kolektyn [11,12]. Strukturalnie
adiponektyna podobna jest do kolagenu typu VIII, X, czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α)
oraz do składowej komplementu C1q. Wiąże się ona z kolagenem typu I, III i V, które są głównymi składowymi ściany
naczyniowej [13]. Stężenie adiponektyny w ludzkim osoczu
mieści się w zakresie 5–30 µg/ml [14] i wydaje się zależne
od płci – jest większe u kobiet niż u mężczyzn [15]. Adiponektyna moduluje procesy zapalne, które odgrywają istotną
rolę w początkowych stadiach rozwoju miażdżycy. Działanie
przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe adiponektyny polega
na hamowaniu w ścianie naczyń adhezji monocytów poprzez
zmniejszenie zależnej od TNF-α ekspresji cząsteczek adhezyjnych sVCAM-1-1, sICAM-1-1 i selektyny E [16,17], zmniejszeniu aktywności czynnika jądrowego κβ, zmniejszeniu wychwytu oksydowanych cząsteczek lipoproteiny o małej gęstości
(low‑density lipoproteins – LDL), hamowaniu tworzenia komórek
piankowatych oraz zmniejszeniu proliferacji i migracji mięśni
gładkich ścian naczyń.
Celem badania była ocena stężenia adiponektyny oraz aktywności procesu zapalnego i dysfunkcji śródbłonka u chorych
na cukrzycę typu 2 i ostry zespół wieńcowy z uniesieniem ST
(STEMI) w zależności od stopnia zaawansowania zmian w naczyniach wieńcowych.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
PACJENCI I METODY
Do badania zakwalifikowano 72 chorych na OZW z uniesieniem ST i na cukrzycę typu 2 leczoną pochodnymi sulfonylomocznika. Ostry zespół wieńcowy z uniesieniem ST rozpoznawano na podstawie wywiadu, badania klinicznego i badania elektrokardiograficznego. Chorzy byli leczeni w Zakładzie
Kardiologii Inwazyjnej I Katedry Kardiologii i Kardiochirurgii UM w Łodzi metodą pierwotnej angioplastyki wieńcowej
z implantacją stentu tętnicy odpowiedzialnej za OZW. Chorych podzielono na 2 grupy w zależności od stopnia zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych określonego na podstawie wskaźnika Gensini score (GS):
1) grupa badana – 41 chorych (18 kobiet i 23 mężczyzn),
średni wiek ± odchylenie standardowe – 64 ±9,6 roku,
ze zmianami miażdżycowymi GS >32 punktów (bardziej
zaawansowanymi)
2) grupa kontrolna – 31 chorych (6 kobiet i 25 mężczyzn),
średni wiek ± odchylenie standardowe – 63 ±10 lat,
ze zmianami miażdżycowymi GS <32 punktów (mniej
zaawansowanymi).
Z udziału w badaniu wykluczono osoby, które w ciągu
ostatnich 6 miesięcy miały infekcję, oraz chorych na: niewydolność wątroby, niewydolność nerek, niedokrwistość (niezależnie od przyczyny), choroby endokrynologiczne i inne ciężkie
choroby internistyczne, chorobę nowotworową czy choroby
psychiczne. Chorzy wyrazili pisemną zgodę na udział w badaniu. Protokół badania zatwierdziła Komisja Bioetyczna przy
Uniwersytecie Medycznym w Łodzi.
U wszystkich chorych w momencie przyjęcia do szpitala
z powodu OZW przeprowadzono wywiad i badanie kliniczne
oraz pobrano krew na badania laboratoryjne – bez względu
na to, czy chorzy byli na czczo, czy też po posiłku. Wykonano pomiary antropometryczne: obwód talii, obwód bioder,
wzrost i wagę ciała, a następnie wyliczono wskaźnik talia/biodra (waist-to-hip ratio – WHR) jako iloraz obwodu talii i ob-
wodu bioder oraz wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI)
w kg/m2.
W surowicy oznaczono poziom markerów martwicy mięśnia sercowego: troponiny T (TnT) – metodą enzymoimmuno­
‑fluoresceinową – i izoenzymu MB kinazy kreatynowej (creatine kinase MB isoenzyme – CK-MB) – metodą kinetyczną
z kreatynofosforanem, adenozynotrifosforanem i aktywatorem
NAC oraz metodą immunoinhibicji; stężenie markerów reakcji
zapalnej: CRP (metodą immunoturbidymetryczną do ilościowego oznaczenia CRP w ludzkiej surowicy lub osoczu za pomocą analizatora OLYMPUS firmy OLYMPUS), fibrynogenu
(metodą Claussa z wykorzystaniem analizatora koagulologicznego ACL 10 000), leukocytozy (2 jednocześnie stosowane metody: barwienie immunofluorescencyjne DNA oraz rozproszenie światła; obie metody przeprowadzone przy zastosowaniu
analizatora hematologicznego %-DIFF-STSTEM XF-4500);
stężenie molekuł adhezyjnych: sVCAM-1 (wartości referencyjne 675–1693 ng/ml) i sICAM-1 (wartości referencyjne ≤400
ng/ml) – metodą immunoenzymatyczną (ELISA) z wykorzystaniem zestawu firmy R&D Systems (USA). Stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o dużej gęstości (high-density
lipoproteins – HDL) i triglicerydów (TG) w surowicy oznaczono
standardową metodą enzymatyczną oksydazową z wykorzystaniem zestawu firmy BioSystems (Hiszpania). Stężenie cholesterolu LDL (przy TG <400 mg/dl) obliczono według wzoru
Friedewalda [14], hemoglobinę glikowaną HbA1c – metodą
jonowymiennej wysokosprawnej chromatografii cieczowej
(wartości referencyjne: 3,5–6,1%); stężenie glukozy metodą
oksydaza-peroksydaza i insuliny metodą immunoenzymatyczną (ELISA) z wykorzystaniem zestawu firmy DakoCytomation (Dania), wartości referencyjne insulinemii 11–86 pmol/l
w surowicy na czczo. Obliczono wskaźnik insulinooporności
(homeostasis model assessments of insulin resistance – HOMA-IR)
na podstawie wzoru: insulinemia /22,5xe –ln glikemia stężenie adiponektyny (metodą ELISA z wykorzystaniem zestawu
amerykańskiej firmy R&D Systems), wartości referencyjne:
0,87–21,4 µg/ml.
Tabela 1. Charakterystyka kliniczna badanych chorych
Grupa badana
Grupa kontrolna
GS >32
GS <32
(n = 42)
(n = 31)
64,6 ±9,6
63,6 ±10,7
NS
23/18
25/6
p <0,05
BMI (kg/m )
30 ±4,3
29,7 ±5,2
NS
obwód pasa (cm)
100 ±11,0
103 ±8,4
NS
WHR
0,94 ±0,06
0,96 ±0,058
NS
palenie tytoniu (tak/nie)
23/8
23/18
p <0,05
nadciśnienie tętnicze (tak/nie)
36/5
21/10
p <0,05
czas trwania cukrzycy (lata)
5,7 ±2,2
3 ±2,2
p < 0,05
wiek (lata)
płeć K/M
2
Istotność statystyczna
Dane wyrażono jako średnią ±odchylenie standardowe lub liczbę. Skróty: BMI – wskaźnik masy ciała (body mass index), GS – wskaźnik
Gensini score, NS – nieznamienna statystycznie, WHR – wskaźnik talia/biodra (waist-to-hip ratio)
Adiponektynemia oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śródbłonka...
345
ARTYKUŁY ORYGINALNE
W wykonanej koronarografii selektywnej oceniono zaawansowanie zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych
oraz wyliczono wskaźnik GS. W 5. dobie OZW wykonano
badanie echokardiograficzne serca z oceną frakcji wyrzutowej
(ejection fraction – EF).
Analiza statystyczna
W przypadku rozkładu normalnego i jednorodności wariancji zmiennych ilościowych zmienność różnic średnich
między grupami oceniono przy zastosowaniu testu t Studenta
dla zmiennych niezależnych. Normalność rozkładu oceniano
testem Kołmogorowa i Smirnowa oraz Shapiro i Wilka; przy
p <0,05 odrzucono hipotezę o normalności rozkładu. Jeśli
rozkład zmiennej był różny od normalnego, wówczas do oceny
różnic między średnimi stosowano test U Manna i Whitney’a,
a hipotezę o jednorodności wariancji zmiennych sprawdzano
stosując test F i test Levene’a. Przy p <0,05 odrzucano hipotezę o jednorodności wariancji. Jeśli nie potwierdzono jednorodności wariancji, wówczas do oceny różnic średnich pomiędzy
grupami (zmiennych niezależnych) stosowano test Cochrana
i Coxa [18]. W celu oceny różnic rozkładów cech jakościowych stosowano test nieparametryczny χ2, test χ2 z poprawką
Yatesa lub dokładny test Fishera (w zależności od liczebności
podgrup). W celu oceny siły związku pomiędzy zmiennymi
zastosowano test korelacji rang Spearmana. Obliczenia wykonano wykorzystując program komputerowy STATISTICA 5.5
PL 2000 (firma StatSoft, Tulsa, USA).
WYNIKI
Charakterystykę kliniczną chorych przedstawiono w tabeli 1. Chorzy z grupy badanej nie różnili się istotnie w stosunku
Tabela 2. Wybrane parametry laboratoryjne badanych chorych
Parametry
Grupa badana
Grupa kontrolna
GS >32
GS <32
Istotność statystyczna
(n = 42)
(n = 31)
troponina T (ng/ml)
1,39 ±1,27
0,83 ±0,74
p <0,05
CK-MB (IU/l)
139,6 ±178,5
57,48 ±52,1
p <0,05
cholesterol całkowity (mg/dl)
192 ±40,2
210 ±54,7
NS
cholesterol LDL (mg/dl)
127 ±51
108 ±36
NS
triglicerydy (mg/dl)
174 ±134
194 ±111
NS
cholesterol HDL (mg/dl)
49 ±11,8
51 ±14,5
NS
HbA1c (%)
7,3 ±1,4
6,5 ±1,3
p <0,05
HOMA-IR
4,6 ±2,1
4,9 ±2
NS
EF (%)
50 ±12,5
54 ±7,6
NS
Dane wyrażono jako średnią ±odchylenie standardowe lub liczbę (odsetek). Skróty: CK-MB – izoenzym MB kinazy kreatyniny (creatine kinase
MB isoenzyme), EF – frakcja wyrzutowa (ejection fraction), HbA1c – hemoglobina glikowana, HDL – lipoproteiny o dużej gęstości (high-density
lipoproteins), HOMA-IR – wskaźnik insulinooporności (homeostasis model assessments of insulin resistance), LDL – lipoproteiny o małej gęstości
(low-density lipoproteins), inne – patrz tabela 1
Tabela 3. Wybrane parametry reakcji zapalnej i uszkodzenia śródbłonka
Parametry
Grupa badana
Grupa kontrolna
GS >32
GS <32
Istotność statystyczna
(n = 42)
(n = 31)
CRP (mg/l)
12,06 ±14,31
3,59 ±4,1
p <0,05
fibrynogen (g/l)
4,59 ±1,93
3,62 ±1,36
p <0,05
leukocyty (µ /l)
11 430 ±3680
9750 ±3100
p <0,05
sVCAM-1 (ng/ml)
1393,4 ±865,4
863,9 ±425,2
p <0,05
sICAM-1 (ng/ml)
735,1 ±316,3
573,3 ±226,1
p <0,05
Dane wyrażono jako średnią ±odchylenie standardowe. Skróty: CRP – białko C-reaktywne (C-reactive protein), sICAM-1 – międzykomórkowa
cząsteczka adhezyjna typu 1 (soluble intercellular adhesive molecule-1), sVCAM-1 – naczyniowa cząsteczka adhezyjna typu 1 (soluble vascular
adhesion molecule‑1), inne – patrz tabela 1
346
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
14
12
10
p <0,05
8
6
4
2
0
GS >32
GS <32
Ryc. Stężenie adiponektyny (µg/ml). GS – wskaźnik Gensini score
do grupy kontrolnej pod względem wieku, wartości BMI, obwodu talii i WHR. W grupie badanej stwierdzono natomiast
znamiennie większy odsetek kobiet, chorych na nadciśnienie tętnicze oraz osób palących papierosy. W grupie badanej
stwierdzono także dłuższy czas trwania cukrzycy w stosunku
do grupy kontrolnej (5,7 ±2,2 vs 3 ±2,2 roku; p <0,05).
U chorych ze STEMI z bardziej zawansowanymi zmianami w naczyniach wieńcowych występowała znamiennie większa aktywność enzymatycznych markerów martwicy mięśnia
sercowego TnT i CK-MB (tab. 2) oraz znamiennie większe
stężenia markerów reakcji zapalnej (tab. 3). Grupy badana
i kontrolna nie różniły się natomiast stężeniami cholesterolu
całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i HDL oraz TG w surowicy, a także wartością HOMA-IR i EF lewej komory ocenianą
w badaniu echokardiograficznym w 5. dobie OZW. Średnia
wartość HbA1c w pełnej krwi żylnej w grupie badanej wynosiła
7,3 ±1,4% i była większa niż w grupie kontrolnej (6,5 ±1,3%;
p <0,05). Nie stwierdzono związku pomiędzy czasem chorowania na cukrzycę a zaawansowaniem zmian miażdżycowych
w tętnicach wieńcowych (tab. 2).
W grupie badanej stwierdzono mniejsze stężenia adiponektyny niż w grupie kontrolnej (5,8 ±5,2 vs 8,3 ±2,9
µg/ml; p <0,05) (ryc.). W grupie chorych na cukrzycę typu
2 i ze STEMI o wskaźniku GS >32 wykazano związek w pomiędzy stężeniem adiponektyny a stopniem zaawansowania
zmian w tętnicach wieńcowych w postaci ujemnej korelacji
(r = –0,54; p <0,05), natomiast nie wykazano takiej korelacji w grupie chorych ze STEMI ze wskaźnikiem GS <32.
Wykazano także związek pomiędzy stężeniem adiponektyny
a stężeniem sVCAM-1 w postaci ujemnej korelacji (r = –0,68;
p <0,05) w grupie chorych z bardziej zaawansowanymi zmianami w naczyniach wieńcowych, natomiast w grupie kontrolnej stwierdzono korelację ujemną (r = –0,62; p <0,05) pomiędzy stężeniem adiponektyny a stężeniem CRP. Nie stwierdzono natomiast istotnych korelacji w zakresie stężeń adiponektyny z pozostałymi analizowanymi czynnikami reakcji zapalnej
w obu badanych grupach chorych.
OMÓWIENIE
Cukrzyca typu 2 zwiększa ryzyko wystąpienia OZW.
W populacji chorych na cukrzycę często kumulują się klasyczne czynniki ryzyka miażdżycy, takie jak nadciśnienie tętnicze,
zaburzenia gospodarki lipidowej czy palenie tytoniu, a także
nadwaga lub otyłość. Cukrzyca eliminuje ochronę, jaką przeciwko wystąpieniu choroby wieńcowej daje płeć żeńska [19].
Występowanie omówionych już specyficznych dla cukrzycy zaburzeń metabolicznych jest przyczyną przedwczesnego
i przyspieszonego rozwoju zmian miażdżycowych w tętnicach
wieńcowych.
Badania epidemiologiczne Framingham i Multiple Risk
Factor Intervention Trial [20] wykazały, że u chorych na cukrzycę ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego wzrasta 2–4-krotnie w porównaniu z populacją ogólną. Dlatego
poszukuje się nowych czynników prognostycznych rozwoju
miażdżycy w tej grupie chorych. Należą do nich między innymi markery reakcji zapalnej i adiponektyna.
W badaniach własnych wyodrębniono grupę badaną charakteryzującą się znacznym stopniem zaawansowania zmian
miażdżycowych w tętnicach wieńcowych (GS >32 punktów).
Przyczyną większego nasilenia miażdżycy u tych chorych mogły być zarówno klasyczne czynniki ryzyka miażdżycy (nadciśnienie tętnicze i palenie tytoniu), jak również dłuższy czas
trwania cukrzycy i jej gorsze wyrównanie metaboliczne. Ponadto w grupie tej stwierdzono znamiennie mniejsze stężenie
adiponektyny – jej małe stężenia u chorych na cukrzycę uważa
się za czynnik ryzyka wystąpienia OZW. U chorych z bardziej
nasiloną miażdżycą występowała silna ujemna korelacja pomiędzy stężeniem adiponektyny a stężeniem sVCAM-1. Jest
to zgodne z badaniami Ouchi i wsp. [16,17], którzy wykazali,
że przeciwmiażdżycowe działanie adiponektyny polega między innymi na zmniejszeniu ekspresji cząsteczek adhezyjnych
sVCAM-1, sICAM-1 i selektyny E.
Na stężenie adiponektyny w surowicy u chorych na cukrzycę wpływa wiele czynników, między innymi płeć żeńska
i nadmierna masa ciała. W badaniach Schaefflera i wsp. [21]
wykazano występowanie istotnie większych stężeń adiponektyny u kobiet z cukrzycą typu 2 i nadwagą w porównaniu
do mężczyzn. Autorzy ci nie wykazali takiej zależności w populacji chorych bez cukrzycy. Miyazaki i wsp. [22] wykazali,
że u chorych z chorobą wieńcową mniejsze stężenia adiponektyny występują u palących tytoń niż u niepalących. Niektóre prace sugerują, że na stężenie adiponektyny wpływa czas
trwania cukrzycy. Looker i wsp. [23] wykazali w grupie 724
Indian Pima zwiększenie stężenia adiponektyny w zależności
od czasu trwania cukrzycy.
Proces zapalny obejmujący ścianę naczynia może być czynnikiem odgrywającym istotną rolę w rozwoju OZW. U chorych
na OZW ze znacznym stopniem zaawansowania zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych wykazano istotnie większe
stężenia CRP, fibrynogenu, molekuł adhezyjnych sVCAM-1
i sICAM-1 oraz większą liczbę leukocytów w porównaniu
do chorych na cukrzycę typu 2 z mniej nasiloną miażdżycą.
Występowanie zwiększonych stężeń CRP u chorych na OZW
Adiponektynemia oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śródbłonka...
347
ARTYKUŁY ORYGINALNE
jest bezpośrednio związane z lokalnym procesem zapalnym
toczącym się w obrębie blaszki miażdżycowej, który stanowi
pierwotną przyczynę jej pęknięcia. Potwierdzają to badania
Versaci i wsp. [24], którzy wykazali, że u części osób po implantacji stentu w miejscu poszerzanej zmiany miażdżycowej
w tętnicy wieńcowej obserwuje się istotne zwiększenie stężenia
CRP (miejscowo w ścianie tętnicy). Kilkakrotny wzrost stężenia CRP obserwowali Pudil i wsp. [25] u chorych w kilka
godzin od wystąpienia zawału – największe wartości odnotowano w 2. dobie zawału [26]. Stopień zwiększenia się stężęnia
zarówno CRP, jak i troponiny T w czasie zawału jest wskaźnikiem ułatwiającym prognozowanie [25]. W badaniach opublikowanych w 2000 roku [27] wykazano dodatnią korelację
stężenia CRP ze stopniem morfologicznego zaawansowania
zmian w tętnicach wieńcowych. W analizie wieloczynnikowej, obejmującej wiek, płeć, palenie papierosów, nadciśnienie
tętnicze, cukrzycę, hiperlipidemię i wywiad rodzinny, jedynie
CRP korelowało ze stopniem morfologicznego zaawansowania
zmian w tętnicach wieńcowych [27].
Związek pomiędzy stężeniem fibrynogenu a wystąpieniem
OZW wykazano w badaniu Northwick Park Heart Study
[28], w którym w populacji białych mężczyzn występował
związek między zwiększonym stężeniem fibrynogenu a częstością zdarzeń sercowo-naczyniowych w obserwacji 4- i 5-letniej.
W badaniu The Scottish Heart Study [29] przeprowadzonym
na grupie 10 000 chorych wykazano, że stężenie fibrynogenu
u mężczyzn zwiększa się proporcjonalnie do stopnia choroby
wieńcowej i jest największe u chorych, którzy zmarli z powodu
choroby wieńcowej. U kobiet zależność ta nie była tak wyraźna, co wytłumaczono mniejszym odsetkiem zdarzeń sercowych i mniejszym stężeniem fibrynogenu w tej podgrupie [29].
W badaniach Abrignani i wsp. [30] stwierdzono, że stężenie
fibrynogenu było większe u chorych ze STEMI w porównaniu
z innymi typami OZW oraz wykazano dalszy wzrost fibrynogenu w 5. dobie hospitalizacji, niezależnie od tego, czy leczenie
trombolityczne było zastosowane, czy nie. W badaniach Filipiaka i Opolskiego [31] wykazano, że u chorych z większymi
stężeniami fibrynogenu stopień zaawansowania zmian w naczyniach wieńcowych jest większy.
W wielu badaniach klinicznych i epidemiologicznych
oznaczano stężenie molekuł adhezyjnych traktując je jako cenny wskaźnik aktywności procesu zapalnego, pozwalający przewidzieć wystąpienie OZW. W badaniach Wallena i wsp. [32]
obserwowano zwiększenie stężenia rozpuszczalnych postaci
cząsteczek adhezyjnych w OZW oraz wykazano, że pozwala
ono przewidzieć wystąpienie OZW u chorych na stabilną chorobę wieńcową. W badaniach Mulvihilla i wsp. [33] wykazano, że zwiększone stężenie sVCAM-1-1 u chorych na stabilną
chorobę wieńcową jest czynnikiem prognostycznym wystąpienia nawrotu OZW w ciągu 6 miesięcy.
W podsumowaniu można stwierdzić, że większe nasilenie
procesu miażdżycowego u chorych na OZW i cukrzycę typu 2
leczoną lekami doustnymi może być związane z małym stężeniem adiponektyny czy zwiększoną aktywnością procesu zapalnego, jak również z współwystępowaniem klasycznych czynni348
ków ryzyka miażdżycy (nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu)
i czynników związanych z samą cukrzycą (dłuższy czas trwania cukrzycy i gorsza kontrola metaboliczna). Przeprowadzone
badanie, mające charakter przekrojowy, nie pozwala jednak
ustalić związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy zmniejszeniem stężenia adiponektyny w surowicy a zaawansowaniem
zmian miażdżycowych. Nie można wykluczyć, że związek taki
istnieje, gdyż hipoadiponektynemia powszechnie towarzyszy
insulinooporności i zespołowi metabolicznemu, czyli stanom
sprzyjającym rozwojowi miażdżycy.
Reasumując, wyniki naszych badań wskazują, że u chorych na OZW i cukrzycę typu 2 leczoną pochodnymi sulfonylomocznika występowanie mniejszych stężeń adiponektyny
oraz nasilenie subklinicznego procesu zapalnego i dysfunkcja
śródbłonka mogą być czynnikami odpowiedzialnymi za zawansowanie zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych.
Wnioski wynikające z przeprowadzonych badań są następujące:
1) u chorych na OZW i cukrzycę typu 2 leczoną pochodnymi sulfonylomocznika zmniejszone stężenie adiponektyny
towarzyszy większemu zawansowaniu zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych
2) występowanie mniejszych stężeń adiponektyny u chorych
na cukrzycę typu 2 koreluje z większym stopniem zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych w grupie chorych
ze STEMI o wskaźniku GS >32, natomiast nie wykazano
takiej korelacji w grupie chorych ze STEMI ze wskaźnikiem GS <32
3) u chorych na OZW i cukrzycę typu 2 leczoną pochodnymi sulfonylomocznika nasilenie zmian miażdżycowych
w tętnicach wieńcowych jest związane z występowaniem
czynnego procesu zapalnego
4) występowanie większych stężeń markerów zapalenia
(sVCAM-1-1 i CRP) koreluje z małymi stężeniami adiponektyny w surowicy u chorych na cukrzycę typu 2
i na OZW.
PODZIĘKOWANIA
Praca finansowana ze środków przyznanych przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi na realizację tematów pracy własnej
(nr 502-18-306 i 502-18-528).
PIŚMIENNICTWO
1. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis. Epidemiology,
pathophysiology and management. JAMA. 2002; 287: 2570-2581.
2. Marso SP. Optimizing the diabetic formulary: beyond aspirin and isulin. J Am Coll
Cardiol. 2002; 40: 652-661.
3. Plutzky J, Viberti G, Haffner S. Atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus and insulin resistance: mechanistic links and therapeutic target. J Diabetes and Its
Complication. 2002; 16: 401-415.
4. Tatoń J, Czech A. Etiologia i patogeneza angiopatii cukrzycowej. In: Tatoń J, Czech
A, eds. Diabetologia. Tom 2. Warszawa, PZWL, 2001; 27: 2-22.
5. Morgan KP, Kapur A, Beatt KJ. Anatomy of coronary disease in diabetic patients: an
explanation for poorer outcomes after percutaneous coronary intervention and potential target for intervention. Heart. 2004; 90: 732-738.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
6. Nesto RW. Correlation between cardiovascular disease and diabetes mellitus: current concepts. Am J Med. 2004, 116(5A): S11-S22.
7. Reaven GM, Lithell RR, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities – the role of insulin resistance and sympathoadrenal system. N Engl J Med.
1996; 334: 374-381.
8. Goraya TY, Leibson CL, Palumbo PJ. Coronary atherosclerosis in diabetes mellius:
a population-based autopsy study. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 946-953.
9. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory diseases . Am Heart J. 1999; 138:
S419-S420.
10. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002; 8: 1227-1234.
11. Scherer PE, Williams S, Fogliano M, et al. A novel serum protein similar to C1q,
produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem. 1995; 270: 26747-26749.
12. Chandran M, Phillips S. Adiponectin: more than just another fat cell hormon?
Diabetes Care. 2003; 26: 2442-2450.
13. Maeda K, Okubo K, Shimomura I, et al. cDNA cloning and expression of a novel
adipose specific collagen-like factor, apMI. Biochem Biophys Res Commun.1996;
221: 286-289.
14. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein,
adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 257: 79-83.
15. Yokota T, Oritani K, Takahashi I. Adiponectin, a new member of the family of soluble
defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors
and the functions of the macrophages. Blood. 2000; 96: 1723-1732.
16. Ouchi N, Kihara S, Arita Y. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF kβ signaling throught a cAMP-dependent pathway. Circulation.
2000; 102: 1296-1301.
17. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules.
Adipocyte derived plasma protein adiponectin. Circutation. 1999; 100: 2473-2476.
18. Stanisz A. Przystępny kurs statystyki. Kraków, StatSoft Polska, 2007.
19. Barrett-Connor E, Cohn BA, Wingard DL, et al. Why is diabetes mellitus a stronger
factor for fatal ischaemic heart disease in women than in men? The Rancho
Bernardo Study. JAMA. 1991; 265: 627-631.
20. Garcia MJ, Mc Namara PM, Gordon T, et al. Morbidity and mortality in diabetics in
the Framingham population. Sixteen year follow-up. Diabetes. 1974, 23: 105-111.
21. Scaaeffler A, Herfarth H, Paul G, et al. Identification of influencing variables on adiponectin, serum levels in diabetes mellitus type 1 and type 2. Exp Clin Endocrinol
Diabetes. 2004; 112: 383-389.
22. Miyazaki T, Shimada K, Mokuno H. Adipocyte derived protein, adiponectin, is associated with smoking status in patients with coronary artery diseases. Heart.
2003; 89: 663-664.
23. Looker HC, Krakoff J, Funahashi T, et al. Adiponectin concentrations are influenced
by renal function and diabetes duration in Pima Indians with type 2 diabetes. J Clin
Endocrinol Metab. 2004; 89: 4010-4017.
24. Versaci F, Tomai F, Gaspardone A. Assessment of C-reactive protein levels after
percutaneous transluminal coronary angioplasty and stent implantation. Eur Heart
J. 1996, 17: 256.
25. Morrow D, Rifai N, Antman E, et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently and in combination with troponin T in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 1998; 31: 1460-1465.
26. Pudil R, Pidrman V, Krejsch J, et al. Cytokines and adhesion molecules in myocardial infarction. Clin Chim Acta. 1999; 280: 127-134.
27. Moukarbel GV, Arnaout MSA, Alam SE. C-reactive protein is a marker for a complex
culprit lesion anatomy in unstable angina. Eur Heart J. 2000; 21: 83.
28. Meade T, North B, Chakrabarti R, et al. Haemostatic function and cardiovascular
death: early results of a prospective study. Lancet. 1980; 1: 1050-1054.
29. Woodward M, Lowe G, Rumley A, et al. Fibrinogen as a risk factor for coronary
heart diseases and mortality in middle-aged men and women. Eur Heart J. 1998;
19: 52-56.
30. Abrignani MG, Novo G, Di Girolamo A, et al. Increasesd plasma levels of fibrinogen
in acute and chronic ischaemic coronary syndromes. Cardiologia. 1999; 44: 10471052.
31. Filipiak K, Opolski G. Parametry odczynu zapalnego w ostrych zespołach
wieńcowych. In: Opolski G, Filipiak K, Poloński L. eds. Ostre zespoły wieńcowe.
Wrocław, Urban & Partner, 2002; 62-66.
32. Wallen NH, Held C, Rehnqvist N, et al. Elevated sICAM-1 and sVCAM-1 among patients with stable angina pectoris who suffer cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction. Eur Heart J. 1999; 14: 1039-1043.
33. Mulvihill N, Foley JB, Murthy RT, et al. Evidence of sustained inflammation in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1210-1216.
Adiponektynemia oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śródbłonka...
349