Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Edyta Simońska, Janusz Gumprecht, Alina Skubala,
Marcin Zychma, Joanna Żywiec, Władysław Grzeszczak
PRACA POGLĄDOWA
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Adiponektyna — znaczenie w patogenezie
cukrzycy typu 2
Adiponectin — role in the pathogenesis of type 2 diabetes
Edyta Simońska
Lekarz medycyny. W 2000 roku ukończyła Wydział Lekarski Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach. Od 2002 roku
pracuje w Klinice Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu, gdzie rozpoczęła specjalizację z zakresu
chorób wewnętrznych.
Janusz Gumprecht
Prof. dr hab. med., specjalista chorób wewnętrznych i transplantologii klinicznej. Absolwent Śląskiej Akademii Medycznej (1987 r.). W 2004 roku uzyskał tytuł profesora. Prowadzi oddział intensywnego nadzoru w Katedrze i Klinice
Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej. Zajmuje się przede wszystkim diabetologią i nefrologią. Główne obszary zainteresowań to patogeneza i genetyka późnych powikłań cukrzycy, ze szczególnym uwzględnieniem nefropatii cukrzycowej, oraz patogeneza terminalnej niewydolności nerek. Członek PTD, EDTA-ERA, EASD. Autor ponad 80 publikacji i kilkuset komunikatów zjazdowych.
Władysław Grzeszczak
Urodził się w 1953 roku w Czechowicach-Dziedzicach, prof. zw. dr hab. med., specjalista chorób wewnętrznych,
specjalista nefrolog, specjalista diabetolog. W 1978 roku otrzymał z wyróżnieniem dyplom lekarza medycyny, w 1982
roku uzyskał tytuł naukowy doktora nauk medycznych, w 1986 roku stopień naukowy doktora habilitowanego, w 1993
roku tytuł profesora. W latach 1978–1980 pracował jako lekarz rejonowy w Obwodzie Lecznictwa Kolejowego
w Katowicach, od 1980 roku jest pracownikiem Śląskiej Akademii Medycznej. Do 1991 roku pracował pod kierunkiem
prof. dr. hab. Franciszka Kokota. Od 1991 roku Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Zawodowych
(obecnie Diabetologii i Nefrologii). Od 1993 roku członek Senatu Śląskiej Akademii Medycznej, zaś od 1996 roku
prorektor ds. klinicznych. W 1983 roku doprowadził do uruchomienia i do 1991 roku prowadził program transplantacji
nerek. Zorganizował Oddział Dializoterapii chorych z niewydolnością nerek leczonych nerkozastępczo metodą hemodializ i dializy otrzewnowej. Utworzył największy w kraju oddział leczenia nerkozastępczego dla chorych z nefropatią
cukrzycową. Stworzył od podstaw pracownię badań genetycznych. W swoim dorobku naukowym posiada blisko 800
prac opublikowanych w czasopismach krajowych i zagranicznych. Promotor 46 przewodów doktorskich, opiekun
3 przewodów habilitacyjnych oraz 4 przewodów profesorskich. Recenzent licznych prac doktorskich i habilitacyjnych.
Jest autorem licznych wystąpień prezentowanych na zjazdach krajowych i zagranicznych (w tym na Zjazdach Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego i Nefrologicznego). Członek licznych polskich towarzystw naukowych
(m.in. członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego od 1995 roku, od 2001 roku wiceprezes
ZG PTD) oraz zagranicznych: American Diabetes Association, American Society of Nephrology, EDTA-ERA (European
Dialysis and Transplant Assiciation-European Renal Association), EASD (European Association for the Study of Diabetes), Światowego Towarzystwa Nefrologicznego, ESCI, wiceprezydent grupy nadciśnieniowej EASD. Przewodniczący
komitetu organizacyjnego wielu Zjazdów i Sympozjów (V Zjazd PTD, czterech Sympozjów Diabetologicznych
w Wysowej-Zdroju), Zjazdu Europejskiego Klubu Dializ Otrzewnowych oraz Grupy Nadciśnieniowej EASD. Konsultant
regionalny ds. diabetologii w regionie nr 5 (woj. katowickie, opolskie, częstochowskie i bielsko-bialskie) do 1998 roku.
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Janusz Gumprecht
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śl. AM
ul. 3 Maja 13/15, 41–800 Zabrze
e-mail: [email protected]
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2004, 4, 4, 249–254
Copyright © 2004 Via Medica, ISSN 1643–3165
Abstract
Adiponectin is an active protein produced and secreted by
white adipose tissue (WAT). Plasma adiponectin concentration is associated with sex and is higher in women than in
men. It is also decreased in patients with obesity, cardiovascular disease and type 2 diabetes. Adiponectin improves
www.ddk.viamedica.pl
249
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 4
250
glucose tolerance via increasing insulin sensitivity. Adiponectin intensifies peripheral tissues sensitivity to insulin and its
deficiency can contribute to the development of insulin resistance in type 2 diabetes and obesity. The most important
role of adiponectin is to lower expression in the adipose
tissue and concentration in plasma in obese and diabetic
patients. In human, plasma adiponectin concentration negatively correlates with body mass index; percent body fat,
waist/hip ratio, and fasting insulin concentration and plasma
trigicerides. Furthermore it positively correlates with plasma
cholesterol contained in high-density lipoproteins. Adiponectin concentration is associated with abdominal visceral fat
and subcutaneous fat. The number and measure of fat cells,
both of which vary between sexes, are possible determinants
of adiponectin production rate. The improvement of insulin-sensitivity can result from 4 mechanisms: 1) the acceleration
of fatty acid oxidation; 2) direct influence on insulin-signaling
pathway; 3) the inhibition of gluconeogenesis; 4) the inhibition of TNF-a signaling in adipose tissue. Apart from increasing insulin sensitivity, adiponectin is also involved in the regulation of energy balance and body weight and it reduces
weight gain. Therefore adiponectin plays an important role in
the regulation of lipids and carbohydrate metabolism and
also has been shown to have anti-inflammatory properties
and thus may negatively modulate the process of atherogenesis and connected with those process cardiovascular disease risk factors.
key words: diabetes, adiponectin, insulin resistance
Adiponektyna jest fizjologicznie aktywnym białkiem
produkowanym i wydzielanym przez tkankę tłuszczową
białą, która przez długi okres była traktowana jedynie
jako zapasowe, dodatkowe źródło energii, zgromadzonej w formie triglicerydów [1–3]. Jako narząd endokrynny tkanka tłuszczowa biała produkuje wiele aktywnych
biologicznie polipeptydów, określanych łącznie mianem
adipocytokin, takich jak: leptyna, rezystyna, czynnik
marwicy nowotworu TNF-a, TNF-b (TNF, tumour nucrosis
factor), IL-6, TGF-b, adipsyna, angiotensynogen, metallothioneina, inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI-1,
plasminogen-activator inhibitor) [4]. Fizjologiczna rola
adiponektyny nie została wprawdzie dotychczas jednoznacznie określona, niemniej jednak wskazuje się na
działanie zapobiegające rozwojowi miażdżycy oraz insulinooporności [5–8]. U osób zdrowych, nieotyłych stężenie adiponektyny w osoczu wynosi 4–14 mg/ml. Stężenie adiponektyny wydaje się zależne od płci i jest wyższe u kobiet niż u mężczyzn [5]. W przeciwieństwie do
pozostałych adipocytokin, które nasilają otyłość, stężenie adiponektyny w osoczu jest obniżone u osobników
otyłych, ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego oraz cukrzycą typu 2. Redukcja masy ciała powoduje wzrost stężenia osoczowego adiponektyny zarówno
u chorych na cukrzycę, jak i u osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej [5, 9–11].
Ludzka adiponektyna zawiera 244 aminokwasy i strukturalnie wykazuje homologię do kolagenu typu VIII,
X oraz składowej dopełniacza C1q. Składa się ona z 20-aminokwasowej sekwencji sygnałowej, N-końcowego
regionu, który nie jest homologiczny z żadnym znanym
białkiem, regionu podobnego do kolagenu oraz C-końcowej domeny globularnej, której struktura trzeciorzędowa jest podobna do prezentowanej przez TNF-a [12].
Adiponektyna jest produktem białkowym genu apM1.
Jest on zlokalizowany w obrębie „podejrzanym o cukrzycę” chromosomu 3q27, ma wielkość 17 kb, a jego
strukturę stanowią 3 eksony oraz 2 introny. Metodą bez-
pośredniego sekwencjonowania oraz analizy długości
fragmentów restrykcyjnych zidentyfikowano 2 zmiany
sekwencji nukleotydów. Polimorfizm G94T, zlokalizowany w eksonie 2, wiąże się z wyższymi stężeniami adiponektyny w osoczu, natomiast mutacja zmiany sensu
R112C, zlokalizowana w eksonie 3, charakteryzuje się
znacząco niższymi stężeniami osoczowymi adiponektyny [13]. Ekspresja genu apM1 dotyczy wyłącznie tkanki
tłuszczowej, jednakże małe ilości mRNA obserwowano
również w hepatocytach po leczeniu czterochlorkiem
węgla lub IL-6 [14]. Stymulatorami ekspresji genu apM1
są przede wszystkim insulina oraz insulinopodobny
czynnik wzrostu (IGF, insulin-like growth factor), ale także receptory PPAR są zaangażowane w regulację syntezy adiponektyny [15]. Moore i wsp. [16] wykazali, że
agonista PPAR-a (np. fibrat) wpływa na zmniejszenie
ilości mRNA adiponektyny w białej tkance tłuszczowej
u otyłych myszy, natomiast Maeda i wsp. [17] obserwowali w swych badaniach stymulację i wzrost ekspresji
genu apM1 połączony ze wzrostem stężenia krążącej
adiponektyny u otyłych myszy, a także otyłych ludzi
z towarzyszącą insulinoopornością, stosujących tiazolidinediony — agonistów receptora PPAR-g. Ponieważ
adiponektyna poprawia tolerancję glukozy przez wzrost
insulinowrażliwości, wpływ tiazolidinedionów na wydzielanie adiponektyny może wyjaśniać — przynajmniej częściowo — efekt hipoglikemiczny tych leków u chorych
na cukrzycę typu 2. Tiazolidinediony podwyższają wydzielanie adiponektyny zarówno in vitro, jak i in vivo [17–
–19]. Sugeruje się, że aktywność receptora PPAR-g jest
ściśle związana z ekspresją adiponektyny. Możliwe, że
dla danej masy tłuszczowej genetyczne odmiany PPAR-g
różnie wpływają na sekrecję adiponektyny. Istotnie, nosiciel rzadkiej, negatywnej mutacji dominującej genu
PPAR-g miał niskie lub nieoznaczalne stężenie adiponektyny [19]. Nie ma ostatecznych dowodów potwierdzających, że powszechna odmiana genu adiponektyny wpływa na jej stężenie w surowicy [12, 20]. Zatem
www.ddk.viamedica.pl
Edyta Simońska i wsp. Adiponektyna w cukrzycy typu 2
geny kodujące inne białka mogą być również zaangażowane w regulację ekspresji, wydzielania i degradacji
adiponektyny.
Adiponektyna występuje w osoczu krwi w dwóch formach, postaci pełnej i małej ilości krótkiej formy o ciężarze cząsteczkowym 27 kDa, która zawiera tylko C-końcowy odcinek całej cząsteczki i wykazuje większą aktywność biologiczną niż forma natywna [21]. Ponieważ
stężenie insuliny jest redukowane równocześnie ze stężeniem glukozy, hipoglikemiczny efekt adiponektyny nie
wiąże się ze stymulacją sekrecji insuliny, ale raczej ze
wzrostem insulinowrażliwości. C-końcowy fragment adiponektyny redukuje poposiłkową hiperglikemię u myszy
[21]. Nie towarzyszy temu ani zmiana stężenia insuliny,
ani leptyny i glukagonu. Do efektu uwrażliwienia na insulinę wywieranego przez adiponektynę może się przyczynić kilka mechanizmów. Po pierwsze, wzrost katabolizmu kwasów tłuszczowych oraz oksydacji lipidów poprawia insulinowrażliwość [22], po drugie, C-końcowa
domena adiponektyny jest bardziej efektywna i silniej
poprawia insulinowrażliwość niż cząstka pełnej długości. Fragment ten wyraźnie zwiększa indukowaną insuliną
fosforylację tyrozyny, substrat dla receptora insuliny 1 (IRS,
insulin receptor substrate) oraz kinazy proteinowej B
w mięśniach szkieletowych [23]. Combs i wsp. [13] obserwowali, że dożylne podanie adiponektyny nie powoduje zwiększonego wychwytu glukozy przez tkanki, glikolizy i syntezy glikogenu, ale redukuje produkcję wątrobową glukozy przez redukcję ekspresji enzymów zaangażowanych w glukoneogenezę [13]. Stężenie adiponektyny jest paradoksalnie niskie u pacjentów charakteryzujących się otyłością i cukrzycą typu 2 oraz
współistnieje z insulinoopornością [5, 9, 11, 24]. Adiponektyna wzmaga wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę i jej niedobór w cukrzycy typu 2 oraz otyłości
może się przyczyniać do rozwoju insulinooporności.
Stwierdzono, że wzrost stężenia adiponektyny jest silnym i niezależnym czynnikiem obniżającym ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 [11, 24, 26–28]. Kolejnym mechanizmem poprawy insulinowrażliwości jest hamowanie
aktywności TNF-a w tkance tłuszczowej. Adiponektyna
powoduje zarówno supresję wydzielania TNF-a, jak i zahamowanie sygnału TNF-a w makrofagach zlokalizowanych w śródbłonku naczyniowym, co prowadzi do redukcji aktywności TNF-a i poprawia wrażliwość na insulinę w śródbłonku [13]. Wydzielanie TNF-a przez tkankę
tłuszczową białą jest nadmierne u osób otyłych i przyczynia się do insulinooporności poprzez zakłócanie
ścieżki sygnałowej receptora insuliny [29]. Cytokina ta
powoduje supresję aktywności adiponektyny w tkance
tłuszczowej białej [17, 30], podczas gdy tiazolidinediony blokują ten hamujący wpływ TNF-a [17]. Zatem insulinooporność indukowana przez TNF-a może być częściowo wyjaśniona przez jego hamujący wpływ na wy-
dzielanie adiponektyny, a odwrócenie tego efektu przez
tiazolidinediony może się przyczyniać do uwrażliwienia
tkanek na insulinę [18].
Dotychczas nie zidentyfikowano receptora dla adiponektyny, jednakże specyficzne białko związane przez
przeciwciała antyadiponektynowe obserwowano w komórkach endotelium aorty u ludzi [31]. Adiponektyna
może ponadto częściowo wywierać swój wpływ przez
receptor składowej dopełniacza C1q. Przeciwciała przeciwko temu receptorowi blokują efekt adiponektyny
w monocytach [32]. Niewiele wiadomo o degradacji adiponektyny, najpewniej nerki odgrywają tu istotną rolę,
gdyż obserwowano znaczący wzrost stężenia tej proteiny
u chorych z zaawansowaną niewydolnością nerek [33].
Najważniejszą cechą adiponektyny jest jej niższa ekspresja w tkance tłuszczowej i niskie stężenie w osoczu
krwi u osób cechujących się nadwagą i otyłością [5, 8,
11, 34]. Inne adipocytokiny są z kolei nadmiernie wydzielane w przypadku otyłości. Zjawisko to obserwowano zarówno na modelu otyłych zwierząt, jak i u otyłych
ludzi [11, 34]. U małp Rhezus, u których spontanicznie
rozwijała się otyłość, a następnie cukrzyca typu 2, stężenie adiponektyny we wczesnej fazie otyłości spadało,
aby następnie pozostawać na obniżonym poziomie po
rozwinięciu cukrzycy [35]. W dodatku zmiany wrażliwości na insulinę korelowały ze zmianami stężenia adiponektyny w osoczu. U ludzi stężenie adiponektyny w osoczu ujemnie korelowało z indeksem masy ciała (BMI,
body mass index), procentem zawartości tkanki tłuszczowej i wskaźnikiem talia/biodro (WHR, waist/hip ratio),
insulinemią na czczo oraz stężeniem triglicerydów w surowicy krwi [12]. Z kolei dodatnią korelację wykazano
z cholesterolem frakcji HDL [36].
Redukcja masy ciała osiągnięta dzięki zastosowaniu niskokalorycznej diety powoduje wzrost stężenia adiponektyny zarówno u chorych na cukrzycę typu 2, jak i u osób
bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej [36]. Ponadto stężenie adiponektyny było niższe u pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy lub chorych na cukrzycę
typu 2 niż w dobranej pod względem wieku, płci i BMI
populacji osób z prawidłową tolerancją glukozy. Takie
stężenie ujemnie korelowało ze stężeniem glukozy mierzonym w drugiej godzinie doustnego testu tolerancji
glukozy. W innym badaniu, przeprowadzonym u otyłych
kobiet w okresie premenopauzalnym, u których w ciągu
2 lat masa ciała obniżyła się o 10% lub więcej, stwierdzono zmniejszenie stężenia krążących naczyniowych
markerów prozapalnych, takich jak IL-6, IL-18 i białka
C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein). Stężenie adiponektyny na czczo ujemnie korelowało z wszystkimi
markerami insulinooporności [36].
Oprócz wpływu na metabolizm glukozy adiponektyna redukuje również zawartość kwasów tłuszczowych
i triglicerydów w surowicy krwi u otyłych myszy z hiperli-
www.ddk.viamedica.pl
251
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 4
pidemią [23]. Efekt ten spowodowany jest przez przyspieszenie utlenienia kwasów tłuszczowych w komórkach mięśniowych, co prowadzi do spadku zawartości
triglicerydów w komórkach [21, 23]. Ponadto adiponektyna podwyższa ekspresję białek zaangażowanych
w metabolizm kwasów tłuszczowych, takich jak oksydaza acyl-CoA i białko rozprzęgające-2 (UCP-2, incoupling
proteine) w mięśniach szkieletowych [23]. Odmiennie
niż w przypadku komórek mięśniowych adiponektyna
nie wpływa na oksydację kwasów tłuszczowych w wyhodowanych hepatocytach. W badaniach przeprowadzonych u zwierząt wykazano, że C-końcowy fragment
adiponektyny hamuje podwyższenie w osoczu stężenia
wolnych kwasów tłuszczowych i triglicerydów, indukowane przez wysokotłuszczowy i wysokosacharozowy
posiłek [21].
Stężenie adiponektyny zależy od zawartości tkanki
tłuszczowej podskórnej i tkanki tłuszczowej trzewnej. Na
liczbę i rozmiar komórek tłuszczowych, które różnią się
w zależności od płci, wpływa prawdopodobnie wskaźnik
produkcji adiponektyny [38, 39]. Tkanka tłuszczowa wewnątrzbrzuszna aktywna lipolitycznie jest ważnym źródłem niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych w krążeniu wrotnym, a drenując je bezpośrednio do wątroby,
zmienia ona wątrobowy metabolizm glukozy i lipidów
[40–43]. Zarówno w badaniach in vivo, jak też in vitro
wykazano, że niezestryfikowane kwasy tłuszczowe wywołują insulinooporność [22, 44, 45]. Wzrost zawartości
tkanki tłuszczowej obniża ilość adiponektyny, przez co
powoduje wzrost stężenia niezestryfikowanych kwasów
tłuszczowych, które z kolei mogą wywierać wpływ antagonistyczny do insuliny, zarówno w wątrobie, jak i tkankach obwodowych, a zwłaszcza w mięśniach. Dochodzi
do przesunięcia rozpadu apolipoproteiny B, co w konsekwencji powoduje wzrost stężenia triglicerydów [43].
Obniżenie stężenia adiponektyny powinno być zatem
przewidywalnym czynnikiem osłabienia działania insuliny w tkankach obwodowych, który prowadzi do mniej
efektywnego wychwytu glukozy i odkładania się triglicerydów w mięśniach [46].
Należy więc stwierdzić, że poprawa insulinowrażliwości przez adiponektynę może wynikać z 4 głównych mechanizmów: 1) poprawy oksydacji lipidów; 2) bezpośredniego wpływu na ścieżkę sygnałową insuliny, zarówno na poziomie receptora, jak i pozareceptorowym;
3) hamowania glukoneogenezy; 4) hamowania sygnału
TNF-a w tkance tłuszczowej.
Oprócz poprawy insulinowrażliwości adiponektyna
wykazuje również wpływ na bilans energetyczny i masę
ciała, prowadząc do jej mniejszego przyrostu [21, 23].
Ponieważ adiponektyna ma właściwości przeciwzapalne i poprawiające tolerancję glukozy, hipoadiponektynemia może brać udział w patogenezie miażdżycy
i cukrzycy typu 2, które są częstymi powikłaniami otyło-
252
ści. Liczne badania wskazują, że hipoadiponektynemia
może również hamować proces aterogenezy. W początkowej fazie procesu miażdżycowego monocyty przylegają do komórek endotelium, a następnie migrują do
przestrzeni subendotelialnej, gdzie zajmują się utlenianiem lipoprotein i ich transformacją w komórki piankowe. Adiponektyna, w zależności od stężenia, hamuje
stymulowane TNF-a przyleganie monocytów do komórek endotelium. Prowadzi to do zahamowania ekspresji
adhezji wielu cząstek, takich jak E-selektyna oraz molekuły zdhezyjne VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule)
i ICAM-1 (intercellular adhesion molecule). TNF-a zwiększa, a adiponektyna zmniejsza ilość powyższych protein, które są odpowiedzialne za inicjację procesu aterosklerozy [6]. Adiponektyna obniża również o około 50%
zawartość estrów cholesterolu w makrofagach i hamuje
ich transformację w komórki piankowe in vitro. Adiponektyna hamuje ponadto proliferację monocytów krwi,
redukuje ich aktywność fagocytarną i hamuje ekspresję
TNF-a stymulowaną przez lipopolisacharydy, lecz nie
przez IL-6 i IL-1 [32]. Zatem adiponektyna może powstrzymać aterogenezę przez zahamowanie przylegania monocytów, redukowanie ich właściwości fagocytarnych i obniżanie akumulacji zmodyfikowanych lipoprotein w ścianach naczyń. Dane te sugerują, że niedobór adiponektyny związany z otyłością i/lub cukrzycą
typu 2 może się przyczyniać do przyspieszenia procesu
miażdżycy [6, 32].
Podsumowując, można stwierdzić, że adiponektyna
jest adipocytokiną, która poprzez wzrost insulinowrażliwości i poprawę profilu lipidowego odgrywa istotną rolę
w regulacji metabolizmu węglowodanów i lipidów, a także wykazuje właściwości przeciwzapalne, przez co może
hamować proces aterogenezy i związane z nim ryzyko
rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Dalsze badania i zrozumienie klinicznego znaczenia adiponektyny
być może stanie się pomocne w prewencji i leczeniu
cukrzycy typu 2, otyłości oraz chorób układu sercowo-naczyniowego.
Streszczenie
Adiponektyna jest fizjologicznie aktywnym białkiem produkowanym i wydzielanym przez tkankę tłuszczową białą. Wydaje się, że stężenie adiponektyny zależy od płci i jest wyższe u kobiet niż u mężczyzn, a także jest obniżone u osób
otyłych, ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego
oraz z cukrzycą typu 2. Adiponektyna poprawia tolerancję
glukozy przez wzrost insulinowrażliwości, wzmaga wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę i jej niedobór w cukrzycy typu 2 oraz otyłości, a także może się przyczyniać
do rozwoju insulinooporności. Najważniejszą cechą adipo-
www.ddk.viamedica.pl
Edyta Simońska i wsp. Adiponektyna w cukrzycy typu 2
nektyny jest jej niższa ekspresja w tkance tłuszczowej i niższe stężenie w osoczu krwi u osób charakteryzujących się
nadwagą i otyłością. U ludzi stężenie adiponektyny w osoczu ujemnie korelowało z indeksem masy ciała, procentem
zawartości tkanki tłuszczowej i wskaźnikiem talia/biodro, insulinemią na czczo oraz stężeniem triglicerydów w surowicy krwi. Dodatnią korelację wykazano z kolei z cholesterolem frakcji HDL. Stężenie adiponektyny zależy od zawartości tkanki tłuszczowej podskórnej i tkanki tłuszczowej trzewnej. Na liczbę i rozmiar komórek tłuszczowych, które różnią
się w zależności od płci, wpływa prawdopodobnie wskaźnik
produkcji adiponektyny. Poprawa insulinowrażliwości przez
adiponektynę może wynikać z 4 głównych mechanizmów:
1) poprawy oksydacji lipidów; 2) bezpośredniego wpływu
na ścieżkę sygnałową insuliny, zarówno na poziomie receptora, jak i pozareceptorowym; 3) hamowania glukoneogenezy; 4) hamowania sygnału TNF-a w tkance tłuszczowej. Oprócz poprawy insulinowrażliwości adiponektyna jest
również zaangażowana w bilans energetyczny i wpływa na
wielkość masy ciała, prowadząc do jej mniejszego przyrostu. Adiponektyna odgrywa zatem istotną rolę w regulacji
metabolizmu węglowodanów i lipidów, a także wykazuje
właściwości przeciwzapalne, przez co może hamować proces aterogenezy i związane z nim ryzyko rozwoju powikłań
sercowo-naczyniowych.
słowa kluczowe: cukrzyca, adiponektyna,
insulinooporność
Piśmiennictwo
1.
Scherer P.E., Williams S., Fogliano M., Baldini G., Lodish H.F.
A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively
in adipocytes. J. Biol. Chem. 1995; 270: 26746–26749.
2. Diez J.J., Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived
hormone adiponectin in human disease. Eur. J. Endocrinol.
2003; 148: 293–300.
3. Tsao T.S., Lodish H.F., Fruebis J. ACRP30, a new hormone
controlling fat and glucose metabolism. Eur. J. Pharmacol.
2002; 440: 213–221.
4. Trayhurn P., Beattie J.H. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc. Nutr. Soc. 2001; 60: 329–339.
5. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. i wsp. Plasma concentrations
of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2
diabetic patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20:
1595–1599.
6. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. Novel modulator for endothelial
adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999; 100: 2473–2476.
7. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L. Adiponectin and
development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet 2002; 360: 57–58.
8. OkamotoY., Arita Y., Nishida M. i wsp. An adipocyte-derived
plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular
walls. Horm. Metab. Res. 2000; 32: 47–50.
9. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S., Hitta K., Matsuzawa Y.,
Pratley R.E., Tattarani P.A. Hypoadiponectinemia in obesity
and type 2 diabetes: close association with insulin resistance
and hyperinsulinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:
1930–1935.
10. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S. i wsp. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with
both lipoatrophy and obesity. Nat. Med. 2001; 7: 941–946.
11. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. i wsp. Paradoxical decrease of
an adipose — specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999; 257: 79–83.
12. Comuzzie A.G., Funahashi T., Sonnenberg G. i wsp. The genetic basis of plasma variation in adiponectin, a global endophenotype for obesity and the metabolic syndrome. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2001; 86: 4321–432.
13. Combs T.P., Berg A.H., Obici S., Scherer P.E., Rossetti L. Endogenous glucose production is inhibited by the adipose-derived protein Acrp30. J. Clin. Invest. 2001; 198: 1875–1881.
14. Yoda-Murakami M., Taniguchi M., Takahashi K. Change in
expression of GBP28/adiponectin in carbon tetrachloride-administrated mouse liver. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001; 285: 372–377.
15. Halleux C.M., Takahashi M., Delporte M.L. Secretion of adiponectin and regulation of apM1 gene expression in human
visceral adipose tissue. Biochem. Biophys. Res. Commun.
2001; 288: 1102–1107.
16. Moore G.B., Chapman H., Holder J.C. Differential regulation
of adipocytocine mRNAs by rosiglitazone in db/db mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001; 286: 735–741.
17. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. i wsp. PPARgamma
ligands increase expression and plasma concentrations of
adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes 2001; 50:
2094–2099.
18. Yang T.S., Jeng C.Y., Wu T.J. i wsp. Synthesis peroxisome
proliferator-activated receptor-gamma agonist, rosiglitasone,
increases plasma level of adiponectin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002; 25: 376–380.
19. Combs T.P., Wagner J.A., Berger J. i wsp. Induction of adipocyte complement — related protein of 3 kilodaltons by
PPAR-g agonist: a potential mechanism of insulin sensitization. Endocrynology 2002; 143: 998–1007.
20. Takahashi M., Arita Y., Yamagata K. Genomic structure and
mutations in adipose — specific gene, adiponectin. Int. J.
Obes. Relat. Metab. Disord. 2000; 24: 861–868.
21. Fruebis J., Tsao T.S., Javorschi S. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in
mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 2005–2010.
22. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin
resistance and NIDDM. Diabetes 1997; 46: 3–10.
23. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. The fat-derived hormone
adiponectin reverses insulin resistance associated with both
lipoatrophy and obesity. Nat. Med. 2001; 7: 941–946.
24. Lihn A.S., Ostergard T., Nyholm B., Tedersen S.B., Richelsen B., Schmitz O. Adiponectin expression in adipose tissue
is reduced in first-degree relatives of type 2 diabetic patients.
Am. J. Physiol. Endocrinol. 2002; 284: E443–E448.
25. Takahashi M., Arita Y., Yamagata K. i wsp. Genomic structure and mutations in adipose — specific gene, adiponectin.
Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000; 24: 861–868.
26. Saltiel A.R. You are what you secrete. Nat. Med. 2001; 7:
887–888.
27. Havel P.J. Control of energy homeostasis and insulin action
by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein,
and adiponectin. Curr. Opin. Lipidol. 2002; 13: 51–59.
28. Spranger J., Kroke A., Mohlig M. i wsp. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet 2003; 361:
226–228.
29. Hotamisligil G.S., Spiegelman B.M. Tumor necrosis factor-alpha: a key component of the obesity-diabetes link. Diabetes 1994; 43: 1271–1278.
30. Kappes A., Loffler G. Influences of ionomycin, dibutyryl-cyclo AMP and tumor necrosis factor-a on intracellular amount
and secretion of ap M1 in differentiating primary human preadipocytes. Horm. Metab. Res. 2000; 32: 548–554.
31. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. Adiponectin, an adipocyte-derived
plasma protein, inhibits endothelial NF-kappaB signaling through
a cAMP-dependent pathway. Circulation 2000; 102: 1296–1301.
32. Yokota T., Oritani K., Takahashi I. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages. Blood 2000; 96: 1723–1732.
www.ddk.viamedica.pl
253
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 4
33. Zoccali C., Mallamaci F., Tripepi G. Adiponectin, metabolic
risk factors, and cardiovascular events among patients with
end-stage renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13:
134–141.
34. Hu E., Liang P., Spiegelman B.M. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J. Biol. Chem. 1996;
271: 10697–10703.
35. Hotta K., Funahashi T., Bodkin N.L. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in
parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes 2001;
50: 1126–1133.
36. Yang W.S., Lee W.J., Funahashi T. i wsp. Weight reduction
increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001;
86: 3815–3819.
37. Esposio K., Pontillo A., Di Palo C. i wsp. Effect of weight loss
and livestyle changes on vascular inflammatory markers in
obese women. JAMA 2003; 289: 1799–1804.
38. De Fronzo R.A. Glucose intolerance of aging. Evidence
fortissue insensitivity to insulin. Diabetes 1979; 28: 1095–
–1101.
254
39. Chen M., Bergman R.N., Pacini G., Porte D.J. Pathogenesis
of age-related glucose intolerance in man: insulin resistance
and decreased b-cell function. J. Clin. Endocrinol. Metab.
1985; 60: 13–20.
40. Arner P. Differences in lipolysis between human subcutaneous
and omental adipose tissues. Ann. Med. 1995; 27: 435–438.
41. Rebrin K., Steil G.M., Getty L., Bergman R.N. Free fatty acid
as a link in the regulation of hepatic glucose output by peripheral insulin. Diabetes 1995; 44: 1038–1045.
42. Boden G., Cheung P., Stein T.P., Kresge K., Mozzoli M. FFA
cause hepatic insulin resistance by inhibiting insulin suppression of glycogenolysis. Am. J. Physiol. 2002; 283: E12–E19.
43. Fisher E.A., Ginsberg H.N. Complexity in the secretory pathway: the assembly and secretion of apolipoprotein B-containing Lipoproteins. J. Biol. Chem. 2002; 277: 17377–17380.
44. Gordon E.S. Non-esterified fatty acids in blood of obese and
lean subjects. Am. J. Clin. Nutr. 1960; 8: 740–747.
45. Shulman G.I. Cellular mechanisms of insulin resistance. J.
Clin. Invest. 2000; 106: 171–176.
45. Havel P.J. Control of energy homeostasis and insulin action
by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein,
and adiponectin. Curr. Opin. Lipidol. 2002; 13: 51–59.
www.ddk.viamedica.pl