Ftalan dimetylu - Centralny Instytut Ochrony Pracy

Transkrypt

Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 2013, nr 4(78), s. 47–67
Ftalan dimetylu –
frakcja wdychalna
Dokumentacja dopuszczalnych wielkości
narażenia zawodowego1,2,3
Dimethyl phthalate – inhalable fraction. Documentation
prof. dr hab. JADWIGA A. SZYMAŃSKA
e-mail: [email protected]
dr ELŻBIETA BRUCHAJZER
e-mail: [email protected]
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
90-151 Łódź
ul. J. Muszyńskiego 1
NDS:
5 mg/m3
NDSCh:
–
NDSP:
–
DSB:
–
Data zatwierdzenia przez Zespół Ekspertów: 28.06.2012 r.
Data zatwierdzenia przez Komisję ds. NDS i NDN: 27.02.2013 r.
Słowa kluczowe: ftalan dimetylu, narażenie zawodowe, toksyczność, frakcja wdychalna,
NDS.
Keywords:
dimethyl phthalate, occupational exposure, toxicity, inhalable fraction,
MAC–TWA.
Przyjęta przez Międzyresortową Komisję do spraw Najwyższych Dopuszczalnych Stężeń i Natężeń Czynników
Szkodliwych dla Zdrowia w Środowisku Pracy wartość NDS ftalanu dimetylu została w 2013 r. przedłożona (wniosek
nr 89) ministrowi pracy i polityki społecznej w celu jej wprowadzenia do rozporządzenia w załączniku nr 1
części A wykazu wartości najwyższych dopuszczalnych stężeń i natężeń czynników szkodliwych dla zdrowia w
środowisku pracy.
2
Metoda oznaczania stężenia ftalanu dimetylu w powietrzu środowiska pracy jest zawarta w normie PN-Z-04208-02:1989
Ochrona czystości powietrza – Badania zawartości estrów kwasu ftalowego – Oznaczanie ftalanu dwumetylu na stanowiskach pracy metodą chromatografii gazowej.
1
3
Publikacja przygotowana na podstawie wyników uzyskanych w ramach II etapu programu wieloletniego: „Poprawa
bezpieczeństwa i warunków pracy” dofinansowanego w latach 2011-2013 w zakresie służb państwowych przez
Ministerstwo Pracy i Polityki Społecznej. Koordynator programu: Centralny Instytut Ochrony Pracy – Państwowy
Instytut Badawczy.
47
Jadwiga A. Szymańska, Elżbieta Bruchajzer
Streszczenie
Ftalan dimetylu (DMP) jest bezbarwną, oleistą
cieczą o słabym zapachu aromatycznym, którą
stosuje się w przemyśle chemicznym (np.: do
produkcji barwników, lakierów) i kosmetycznym (np.: perfumy, płyny do kąpieli) oraz jako
plastyfikator (np. dla octanu celulozy) i środek
owadobójczy.
Według danych Głównego Inspektora Sanitarnego ani w 2007 r., ani w 2010 r. nie odnotowano zatrudnionych na stanowiskach pracy, na
których ftalan dimetylu przekraczał najwyższe
dopuszczalne stężenie (NDS) – 5 mg/m3, czy
najwyższe dopuszczalne stężenie chwilowe
(NDSCh) – 10 mg/m3.
Estry ftalanów są łatwo wchłaniane z: przewodu
pokarmowego, jamy otrzewnej, płuc i skóry. Ftalan dimetylu po wchłonięciu jest metabolizowany do monometylowej pochodnej i wolnego
kwasu ftalowego, które są wydalane głównie z
moczem. Pomimo powszechnego stosowania
ftalanu dimetylu (głównie jako repelent), w
dostępnym piśmiennictwie, poza pojedynczymi
przypadkami, nie ma informacji na temat toksycznego działania tego związku na ludzi.
Na podstawie wyników badań toksyczności
ostrej na zwierzętach wykazano dużą rozpiętość
w wartościach median dawek śmiertelnych. Na
podstawie tych danych ftalan dimetylu jest uważany za związek o małej toksyczności ostrej. Najczęstszymi objawami, występującymi po wielokrotnym narażeniu różnych gatunków zwierząt
na ftalan dimetylu podawany różnymi drogami,
były: zmniejszenie przyrostu masy ciała, zwiększenie względnej i bezwzględnej masy wątroby,
uszkodzenie wątroby i nerek.
Wyniki testów przeprowadzonych w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że ftalan dimetylu nie wykazuje działania mutagennego i genotoksycznego. Prenatalne narażenie zwierząt
na ftalan dimetylu podawany różnymi drogami
wykazało w większości przypadków, że związek ten nie działa embriotoksycznie. Również na
podstawie wyników uzyskanych w doświadczeniach dotyczących działania rakotwórczego
ftalan dimetylu nie jest uważany za substancję o
działaniu kancerogennym.
Wartość TLV-TWA ftalanu dimetylu na poziomie 5 mg/m3 ma, wg ACGIH, zapewnić dostateczną ochronę ludzi przed potencjalnymi ogólnoustrojowymi skutkami narażenia.
W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono
informacji dających podstawę do zmiany obowiązującej wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) ftalanu dimetylu, również
brak jest danych uzasadniających istnienie wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia
chwilowego (NDSCh).
Zaproponowano, aby stężenie 5 mg/m3 ftalanu
dimetylu przyjąć za wartość NDS dla frakcji
wdychalnej substancji. Ze względu na słabe
wchłanianie ftalanu dimetylu przez skórę oraz
słabe jej działanie fetotoksyczne nie ma podstaw do oznakowania substancji literami: „Sk” –
substancja wchłania się przez skórę oraz „Ft” –
substancja działająca toksycznie na płód.
Nie ma także podstaw do wyznaczenia wartości NDSCh oraz dopuszczalnego stężenia w
materiale biologicznym (DSB) ftalanu dimetylu.
Summary
Dimethyl phthalate (DMP) is a colorless, oily
liquid with a faint aromatic odor.It is used in the
chemical industry (manufacture of dyes, varnishes) and cosmetics (perfume, bubble bath,
etc.) as a plasticizer (e.g., cellulose acetale) and
an insecticide. According to the Chief Sanitary
Inspector in 2010, nobody was employed at
workstations where phthalate concentrations
exceeded 5 mg/m3 (TWA) and 10 mg/m3
(STEL). Phthalate esters are readily absorbed
from the gastrointestinal tract, peritoneal cavity,
lung and skin. DMP after absorption is metabolized to a monomethyl derivative and free
phthalic acid, which are excreted mainly in the
urine. Despite the wide use of DMP (mainly as a
repellent), in the available literature, there are
48
only few reports on the toxic effects of this compound on humans. Acute toxicity studies in
animals show a large spread in the values of
DMP lethal doses. Based on these data, DMP is
considered to be a compound of low acute toxicity. The most common symptoms that occur
after repeated exposure of animals to DMP are
reduced weight gain, increased relative and
absolute liver weight, liver and kidney damage.
The results of experiments carried out in vitro
and in vivo indicate that DMP does not show
genotoxicity. Prenatal exposure of animals revealed that DMP is not embryotoxic. Also on
the basis of results obtained from experiments
on carcinogenicity, DMP is not regarded as a
carcinogenic substance.
Ftalan dimetylu – frakcja wdychalna. Dokumentacja dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego
According ACGIH (2006), TLV-TWA of 5 mg/m3
provides adequate protection against potential
systemic effects of exposure to DMP. The authors did not find any literature suggesting the
need to change the current values of TWA and
STEL for dimethyl phthalate. The recommended
8-hour TWA for dimethyl phthalate is 5 mg/m3,
inhalable fraction. Due to the poor absorption of
the skin and weak fetotoxicity, there is no basis
for labels “Sk “(a substance that is absorbed
through the skin) or “F” (a substance toxic to the
fetus).
CHARAKTERYSTYKA SUBSTANCJI, ZASTOSOWANIE,
NARAŻENIE ZAWODOWE
Ogólna charakterystyka substancji
Ogólna charakterystyka ftalanu dimetylu
(DMP), (NTP 1991; 1995; IUCLID 2000; The
Merck Index 1983; DMP Hazard … 2007:
– nazwa chemiczna dimetylowy
ester
kwasu 1,2-benzenedikarboksylowego
– wzór
sumaryczny C6H4(COOCH3)2/C10H10O4
– wzór strukturalny
Nie ustalono zharmonizowanej klasyfikacji
oraz oznakowania ftalanu dimetylu zgodnie z
tabelą 3.1. załącznika VI do rozporządzenia
Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr
1272/2008 z dnia 16.12. 2008 r. w sprawie
klasyfikacji, oznakowania i pakowania substancji i mieszanin, zmieniającego i uchylającego dyrektywy 67/548/EWG i 1999/45/WE
oraz zmieniającego rozporządzenie(WE) nr
1907/2006 (Dz. Urz. UE z dnia 31.12.2008 r.
L 353).
COOCH 3
COOCH 3
– nazwa zwyczajowa
– numer CAS
– numer WE
– numer RTECS
– synonimy:
– preparaty
handlowe:
Właściwości fizykochemiczne
substancji
Właściwości fizykochemiczne ftalanu dimetyftalan dimetylu (DMP)
lu (DMP), (HSDB 2012; IUCLID 2000; The
131-11-3
Merck Index 1983; NTP 1991; 1995):
205-011-6
– postać:
bezbarwna, oleista ciecz
TI1575000
o słabym aromatyczftalan o-dimetylu; dinym zapachu
metylo 1,2-benzeno– masa
dikarboksylan; dimecząsteczkowa
194,2
tylo benzeno-o-di– temperatura
karboksylan; dimetopnienia
5,5 oC
tylowy ester kwasu
– temperatura
ftalowego
wrzenia
284 oC
– temperatura
Avolin; DMF; DMP;
zapłonu
146 oC
ENT 262; Fermine;
– temperatura
Mipax; NTM; Palatisamozapłonu
556 oC
nol M; Repeftal;
– gęstość
Sol-varone; Solvawzględna
nom; Unimoll DM.
(woda = 1)
1,19 g/cm3 (w temp.
20 oC)
49
– log P oktanol/
woda
– prężność par
– względna
prężność par
(powietrze = 1)
– współczynnik
załamania
światła n20D
– rozpuszczalność
w wodzie
– rozpuszcza się w:
– miesza się z:
– nie rozpuszcza
się w:
– stała Henry´ego
– współczynniki
przeliczeniowe:
1,47 ÷ 2,12
0,8 Pa (w temp. 20 oC)
6,69
1,514 ÷1,516
4,3 g/l (w temp. 20 oC)
rozpuszczalnikach organicznych, oleju mineralnym, benzenie,
olejach ropy naftowych, eterze dietylowym
alkoholem, eterem,
chloroformem
eterach ropy naftowej
i węglowodorach parafinowych
1,1· 10-7 atm ⋅ m3/mol
1 ppm = 7,93 mg/m3;
1 mg/m3 = 0,126 ppm.
Występowanie, zastosowanie,
narażenie
Na skalę przemysłową ftalan dimetylu (DMP)
jest produkowany w zamkniętym systemie
przez katalityczną estryfikację bezwodnika
ftalowego za pomocą metanolu (The Merck
Index 1983; HSDB 2012).
Ftalan dimetylu (podobnie jak inne ftalany) jest stosowany jako: rozpuszczalnik, plastyfikator, a w kosmetyce jako składnik kom-
50
pozycji zapachowej – wchodzi w skład: płynów do kąpieli, odżywek do płukania, pudrów
i cieni do oczu, dezodorantów i wód toaletowych, a także lakierów do włosów i paznokci.
Związek ten znalazł również zastosowanie
jako rozpuszczalnik i plastyfikator dla: octanu
celulozy i nitrocelulozy, żywic i gumy. Do
produktów zawierających ftalan dimetylu
zalicza się także środki owadobójcze i odstraszające owady (NTP 1995; IUCLID 2000;
HSDB 2012; DMP Hazard … 2007).
Ftalan dimetylu (DMP) jest zaliczany do
substancji HPV (substancji wytwarzanych w
dużych ilościach, tj. > 1000 t/rok). W Europie
jest 10 producentów tej substancji.
Z uwagi na powszechne zastosowanie ftalanów, potencjalne zagrożenie dla populacji
ogólnej jest duże. Za ważną drogę narażenia
niezawodowego uważa się drogę pokarmową.
Droga pozajelitowa i kontakt dermalny może
przyczynić się do zwiększenia ryzyka zatrucia
ftalanami. Stwierdzono, pomimo małej lotności tych związków, ich obecność w powietrzu
w pomieszczeniach mieszkalnych (Hauser,
Calafat 2005).
Narażenie zawodowe na ftalan dimetylu dotyczy pracowników zakładów, w których substancja ta jest produkowana lub wykorzystywana, a narażenie jest wynikiem wdychania jej
aerozoli lub kontaktu przez skórę (HSDB
2012). Według danych GIS ani w 2007 r., ani
w 2010 r. nie odnotowano zatrudnionych na
stanowiskach pracy, na których ftalan dimetylu
przekraczałby stężenie 5 mg/m3 (wartości NDS)
czy stężenie 10 mg/m3 (wartość NDSCh).
W tabeli 1. zestawiono dane dotyczące narażenia pracowników na ftalan dimetylu w
latach 2010-2011 (dane GIS 2012).
Tabela 1.
Dane dotyczące narażenia pracowników na ftalan dimetylu (DMP) w latach 2010-2011 (dane GIS 2012)
Nazwa
substancji
Ftalan dimetylu (131-11-3)
Działy PKD
22. produkcja
wyrobów z gumy
i tworzyw
sztucznych
85. edukacja
Liczba pracowników zatrudnionych w
2010 r. w warunkach:
Liczba pracowników zatrudnionych
w 2011 r. w warunkach:
> 0,1 NDS ÷
0,5 NDS
> 0,5 NDS
÷ NDS
> NDS
> 0,1 NDS
÷ 0,5 NDS
> 0,5 NDS
÷ NDS
> NDS
9
6
–
13
6
–
DZIAŁANIE TOKSYCZNE NA LUDZI
Pomimo powszechnego stosowania ftalanu
dimetylu (DMP), głównie jako repelent, w dostępnym piśmiennictwie, poza pojedynczymi
przypadkami, nie ma doniesień na temat toksycznego działania tego związku na ludzi.
W ACGIH (2006) opisano przypadek 34-letniej kobiety, u której stwierdzono zmiany
dermatologiczne na prawej dłoni, opisane jako
rumieniowe zapalenie. Egzema ta była wywołana narażeniem na ftalan dimetylu obecny w
obudowie myszki komputerowej. Badanie za
pomocą testów płatkowych potwierdziło uczulenie na ftalan dimetylu. Objawy kliniczne
ustąpiły po zastosowaniu etui na mysz komputerową.
Po dostaniu się ciekłego ftalanu dimetylu
do oka stwierdzono silny ból, natomiast nie
wywołał on uszkodzenia nabłonka rogówki.
Nadmierne narażenie na ftalan dimetylu w
postaci gorących par lub mgły może powodować podrażnienie: nosa, jamy ustnej i gardła. Przypadkowe połknięcie ftalanu dimetylu
było przyczyną: oparzenia warg i języka oraz
śpiączki.
Działanie drażniące
Na podstawie wyników badania przeprowadzonego na 190 osobach za pomocą testów płatko-
wych wykazano, że naniesienie w kremie 0,5-procentowego ftalanu dimetylu (DMP) spowodowało podrażnienie skóry u 3 pacjentów, a u 6
wynik był niejednoznaczny (DMP Hazard…
2007).
Aplikacja na skórę twarzy etanolowego
roztworu ftalanu dimetylu (50-procentowego)
10 ochotnikom nie wywołała objawów podrażnienia (DMP Hazard… 2007).
Według danych z piśmiennictwa, nierozcieńczony ftalan dimetylu w kontakcie z
okiem ludzkim wywołał uszkodzenie rogówki
(McLaughlin 1946).
Działanie uczulające
Brak reakcji alergicznej stwierdzono u 310
pacjentów, którzy byli narażeni na działanie
5-procentowego ftalanu dimetylu (DMP) na
skórę przez 2 dni. Żadnych zmian nie stwierdzono w grupie 16 pacjentów (8/płeć), którym
przez 6 kolejnych dni podawano ftalany dimetylu na skórę, a czas obserwacji wynosił 2
tygodnie. Jedyny pozytywny wynik testu płatkowego dotyczył 71-letniej kobiety, u której
po narażeniu na 5-procentowy ftalan dimetylu
stwierdzono kontaktowe zapalenie skóry
(DMP Hazard… 2007).
51
DZIAŁANIE TOKSYCZNE NA ZWIERZĘTA
Toksyczność ostra
Dożołądkowe narażenie: szczurów, królików,
świnek morskich, kurczaków i myszy (n =
10/gatunek/dawkę) wykazało, że wartość LD50
dla ftalanu dimetylu (DMP) wynosi odpowiednio: 8200; 5200; 2900; 100 i 8600 mg/kg
(Draize i in. 1948 ). Według innych danych,
uzyskanych w wyniku dożołądkowego narażenia szczurów (Sprague-Dawley) obu płci (n =
5/płeć/dawkę) na mieszaninę zawierającą 85%
ftalanu dimetylu (brak danych na temat pozostałych składników mieszaniny), wartość LD50
wynosi 5740 mg/kg (samce) i 4390 mg/kg (samice), a średnia wartość – 5120 mg/kg. Objawy
kliniczne obserwowane u narażanych szczurów
obejmowały: niepewny chód, spowolnienie
ruchów, łzawienie, kifozę (tylne wygięcie kręgosłupa), obecność czerwonych strupów wokół
nosa i ust, wilgotną sierść w okolicy moczowo-płciowej, opadające powieki i piloerekcję.
Zwierzęta, które przeżyły narażenie, w ciągu 3 ÷
7 dni powróciły do zdrowia. Na podstawie wyników badania histopatologicznego stwierdzono: ogniskowe przekrwienie płuc, zmiany ogniskowe w żołądku oraz przekrwienie jelit (Final
Toxicity.... 2011).
Szczury Sprague-Dawley (samce, n = 12)
narażano przez 4 dni na dawkę 1400 mg/kg/
dzień ftalanu dimetylu podawanego dożołądkowo przez sondę. W trakcie trwania doświadczenia kontrolowano: masę ciała zwierząt, spożycie
paszy, a także oceniano wpływ ftalanu dimetylu
na jądra (patrz rozdział: „Wpływ na rozrodczość’). Nie stwierdzono różnic w ocenianych
parametrach między grupą kontrolną a grupą
badaną (Foster i in. 1980).
Szczury JCL: Wistar, niedojrzałe płciowo
samce (n = 20) przez tydzień otrzymywały
ftalan dimetylu podawany wraz z paszą (2%),
co odpowiadało dawce 1862 mg/kg/dzień. W
52
trakcie sekcji do analizy pobierano: krew,
wątrobę, nerki i jądra. We krwi oznaczano
poziom cynku i testosteronu, a w narządach –
zawartość cynku oraz ich masę. Masa ciała
zwierząt oraz spożycie pokarmu w grupie
kontrolnej i narażanej były podobne, natomiast odnotowano zwiększenie bezwzględnej
(17%) i względnej (15%) masy wątroby pochodzącej od narażanych zwierząt. Nie odnotowano wpływu narażenia na ftalan dimetylu
na: masę nerek i jąder narażanych zwierząt,
natomiast stężenia testosteronu w surowicy i
jądrach, a także dihydrotestosteronu w surowicy były istotnie mniejsze w porównaniu do
badań zwierząt z grupy kontrolnej (do około
50 ÷ 70%). Zawartość cynku w wątrobie była
zmniejszona, natomiast w: surowicy, jądrach
i nerkach nie ulegała zmianie. Inne ftalany
wywołujące atrofię jąder, np. ftalan dibutylu,
powodowały zwiększenie stężenia testosteronu w jądrach (patrz. tab. 5.), (Oishi, Higara
1980).
Na podstawie wyników eksperymentów, w
których ftalan dimetylu podawano na skórę
zwierząt, wykazano, że wartość LD50 dla królików przekraczała 10 ml/kg, natomiast dla
świnek morskich i szczurów wynosiła odpowiednio: > 4800 mg/kg i 38000 mg/kg (ACGIH
2006; HSDB 2012; IUCLID 2000).
Według danych ACGIH (2006) stężenie
ftalanu dimetylu powodujące padnięcia kotów
po narażeniu inhalacyjnym przez 6 h wynosiło
9300 mg/m3. Po podaniu ftalanu dimetylu
dootrzewnowo, wartość LD50 dla szczurów
ustalono na poziomie 3375 ÷ 4000 mg/kg, a
dla myszy – 1380 ÷ 3980 mg/kg (ACGIH
2006; HSDB 2012; IUCLID 2000).
W tabeli 2. podano wartości median dawek
śmiertelnych ftalanu dimetylu dla zwierząt.
Tabela 2.
Wartości median dawek śmiertelnych (LD50) ftalanu dimetylu (DMP) dla zwierząt
Gatunek zwierząt
Szczur
Droga podania
dożołądkowa
Mysz
Królik
Świnka morska
Pies
Kura
Szczur
dootrzewnowa
Mysz
Wartość DL50
2860 mg/kg
> 4800mg/kg
5120 mg/kg
6700 mg/kg
6800 mg/kg
7800 mg/kg
8200 mg/kg
8300 mg/kg
9500 mg/kg
7 ml/kg
4300 mg/kg
6600 mg/kg
6300 mg/kg
6800 mg/kg
7200 mg/kg
8160 mg/kg
8200 mg/kg
8600 mg/kg
1000 mg/kg
4400 mg/kg
5200 mg/kg
5300 mg/kg
2400 mg/kg
2900 mg/kg
4800 mg/kg
> 1400 mg/kg
10100 mg/kg
10200 mg/kg
Piśmiennictwo
IUCLID 2000
HSDB 2012
RTECS 2012
DMP Hazard… 2007
The Merck Index 1983
IUCLID 2000
HSDB 2012
RTECS 201
DMP Hazard… 2007
IUCLID 2000
HSDB 2012
RTECS 2012
DMP Hazard… 2007
IUCLID 2000
HSDB 2012
DMP Hazard… 2007
RTECS 2012
IUCLID 2000; HSDB 2012
DMP Hazard … 2007
3375 mg/kg
4000 mg/kg
1380 mg/kg
1580 mg/kg
3650 mg/kg
3700 mg/kg
3980 mg/kg
DMP Hazard… 2007
IUCLID 2000;
HSDB 2012
DMP Hazard … 2007
Szczur
dożylna
3240 mg/kg
Szczur
dermalna
3800 mg/kg
Królik
> 12000 mg/kg
10 ml/kg
IUCLID 2000;
HSDB 2012
Świnka morska
> 4800 mg/kg
IUCLID 2000
Działanie drażniące
W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach częstość występowania zmian skórnych o
charakterze: rogowacenia, owrzodzenia czy
wysięku, nie była większa niż u zwierząt w
grupie kontrolnej. Samcom myszy CD-1 aplikowano na skórę przez 52 tygodnie 5 razy w
tygodniu nierozcieńczony ftalan dimetylu w
ilości 0,1 ml. W grupie narażanej stwierdzono
53
11/49 przypadków wystąpienia akantolizy
(8/50 w grupie kontrolnej) oraz 4/49 przypadków wystąpienia hyperkeratozy (1/50 w grupie kontrolnej), (DMP Hazard… 2007).
Podobnie brak zmian świadczących o działaniu drażniącym stwierdzono na podstawie
wyników badań przeprowadzonych na królikach (jednorazowe i 90-dniowe narażenie) lub
świnkach morskich otrzymujących ftalan dimetylu w ilości 0,05 ml.
Lekkie podrażnienie oka stwierdzono u
królików po aplikacji 0,5 ml nierozcieńczonego ftalanu dimetylu (Toxicity Review....2011;
DMP Hazard… 2007).
Istniejące dane nie pozwalają uznać ftalanu
dimetylu za substancję żrącą.
kach otrzymujących codziennie na skórę badany związek, dały wynik ujemny (Toxicity…
2011; DMP Hazard… 2007).
Toksyczność przewlekła
Narażenie dożołądkowe
Bell i in. (1978) badali wpływ ftalanu dimetylu
(DMP) na biosyntezę lipidów (tab. 3.). Badania
przeprowadzili na samcach szczurów Sprague-Dawley, które przez 21 dni otrzymywały z
paszą dawkę 5% (107 mg/kg/dzień) ftalanu
dimetylu. Badany związek nie wpłynął na przyrost masy ciała oraz względnej masy wątroby.
Na podstawie włączenia kwasu mewalonowego,
znakowanego węglem 14C do cholesterolu, nie
stwierdzono zaburzenia biosyntezy lipidów
(brak istotnych różnic między grupą kontrolną a
grupą narażaną). Dawkę 107 mg/kg ftalanu
dimetylu uznano za wartość NOAEL związku.
Działanie uczulające
Wyniki badań działania uczulającego ftalanu
dimetylu (DMP), przeprowadzonych na króliTabela 3.
Skutki toksycznego działania ftalanu dimetylu (DMP) po wielokrotnym narażeniu zwierząt
laboratoryjnych
Gatunek zwierząt
Czas
narażenia
Dawki
Skutki
Piśmiennictwo
Narażenie dożołądkowe
Szczury Sprague-Dawley
♂; n = 12
4 dni
Szczury Wistar
♂; n = 20
7 dni
1400 mg/kg/dzień
− brak zmian w masie ciała i
−
1862 mg/kg/dzień
(2% z paszą)
−
−
−
−
−
−
Szczury Sprague-Dawley
♂; n =8
21 dni
107 mg/kg/dzień
Szczury
F-344
♀; n =10
2 lata
1834 mg/kg/dzień
3668 mg/kg/dzień
7336 mg/kg/dzień
(0, 2, 4 lub 8%
z paszą)
54
masie jąder
brak zmian histopatologicznych
w jądrach
masa ciała bez zmian
↑ masy wątroby
↓ poziomu cynku w wątrobie
masa nerek i poziomu cynku w
nerkach bez zmian
zmiany bezwzględnej i względnej masy jąder
↓ stężenie testosteronu w surowicy
spermatogeneza bez zmian
−
− brak zmian w masie ciała
− brak wpływu na biosyntezę
Foster i in. 1980
Oishi, Hiraga 1980
Bell i in. 1978
lipidów
− zmiany tempa wzrostu w gru-
pach otrzymujących 4 i 8% DMF
− brak zmian w wątrobie
− przewlekłe zapalenie nerek w
grupie otrzymującej 8% DMF
Lehman 1955
cd. tab. 3.
Gatunek zwierząt
Czas
narażenia
Dawki
33 dni
4800 kg/dzień
Skutki
Piśmiennictwo
Narażenie dermalne
Króliki
Szczury, ♂
Króliki
3 miesiące
90 dni
↓ Ht
↓ wagi jąder
brak zmian histopatologicznych
200 mg/kg/dzień
zaburzenia układu nerwowego i
1250 mg/kg/dzień
funkcjonowania nerek w grupie
2000 mg/kg/dzień
otrzymującej dawki 1250 i
2000 mg/kg
600 ÷ 4800 mg/kg/ − uszkodzenie nerek w grupie
dzień
otrzymującej dawkę 2400 mg/kg
−
−
−
−
DMP Hazard
Assessment... 2007
DMP Hazard
Assessment... 2007
DMP Hazard
Assessment... 2007
dawka 4800 mg/kg:
− zahamowanie przyrostu masy
ciała
− obrzęk płuc
− uszkodzenie nerek i wątroby
Myszy CD-1, ♂
1 rok
5 dni/tydzień
3000 mg/kg/dzień
− brak zmian masy ciała
− brak zmian histopatologicznych
NTP 1995
Narażenie inhalacyjne
Szczury
4 miesiące
4 h/dziennie
0,68 ÷ 1,84 mg/m3
Lehman (1955) przeprowadził 2-letnie badania, w których szczurom (n = 9; szczep nieznany) podawał wraz z paszą ftalan dimetylu o
stężeniach: 2-; 4- lub 8-procentowych, co odpowiadało dawkom: 1834; 3668; 7336 mg/kg/
dzień. Liczba zwierząt, które padły w grupach
narażanych, nie różniła się od liczby zwierząt,
które padły w grupie kontrolnej. W grupach
narażanych na ftalan dimetylu, podawany w
paszy o stężeniu 4- oraz 8-procentowym, odnotowano istotne zmiany tempa wzrostu w porównaniu ze zwierzętami w grupie kontrolnej (nie
ma informacji o kierunku i wielkości zmian).
Ponadto w grupie otrzymującej największą
dawkę ftalanu dimetylu odnotowano przewlekłe
zapalenie nerek. Żadnych innych skutków
toksycznego działania ftalanu dimetylu nie
wymieniono. Należy zauważyć, że nie wykonano badań histopatologicznych ani standardowych badań biochemicznych. Na podstawie
wyników uzyskanych w badaniu za wartość
największa dawka:
↓ Hb
↓ liczby erytrocytów
zaburzenia diurezy
zmiany w stężeniu chlorków w
moczu
− ↑ klirensu kw. hipurowego
−
−
−
−
DMP Hazard
Assessment... 2007
NOAEL ftalanu dimetylu przyjęto dawkę
związku wynoszącą 1834 mg/kg/dzień, a za
wartość LOAEL związku – 3668 mg/kg/dzień.
Narażenie dermalne
Wielokrotna aplikacja (25 razy) dawki 4 ml/kg
nierozcieńczonego ftalanu dimetylu (DMP) na
skórę brzucha królika (n = 3) nie wywołała znaczącego podrażnienia skóry, okres obserwacji
wynosił 33 dni (Toxicity Review....2011).
Niewielkie obniżenie hematokrytu i masy
jąder stwierdzono w wyniku 33-dniowego
narażenia królików otrzymujących na skórę
dawkę 4800 mg/kg/dzień ftalanu dimetylu.
Wyniki badania histopatologicznego nie wykazały zmian (DMP Hazard … 2007).
Timofievskaya i in. (1976) podawali na
skórę szczurów (samców) przez 3 miesiące
dawki: 200; 1250 lub 2000 mg/kg/dzień ftalanu dimetylu. Zmiany dotyczące układu nerwowego i funkcjonowania nerek (brak do-
55
kładnych informacji) stwierdzono w grupach
narażanych na dawki ftalanu dimetylu wynoszące 1250 oraz 2000 mg/kg.
Narażenie 90-dniowe królików otrzymujących na skórę dawki 600 ÷ 4800 mg/kg/dzień
spowodowało nieznaczne uszkodzenie nerek
(zapalenie nerek) obserwowane w grupie zwierząt otrzymujących dawkę 2400 mg/kg ftalanu
dimetylu. W grupie zwierząt, którym podawano
dawkę 4800 mg/kg ftalanu dimetylu, obserwowano: zahamowanie przyrostu masy ciała, a
także obrzęk: płuc, nerek i wątroby. Wartość
NOAEL wyznaczona w tym doświadczeniu
wynosiła 1200 mg/kg/dzień (DMP Hazard…
2007).
W ramach NTP (1995) przeprowadzono
roczny eksperyment na myszach, samcach
Swiss CD-1. Zwierzęta otrzymywały ftalan
dimetylu na skórę 5 dni w tygodniu w ilości
0,1 ml, co odpowiadało dawce około 3000 mg/kg
m.c. W eksperymencie oceniano: masę ciała
zwierząt, liczbę zwierząt, które padły, oraz
wykonano badania histopatologiczne narządów wewnętrznych. Nie stwierdzono istotnych zmian w badanych parametrach między
zwierzętami w grupie kontrolnej a w grupie
narażanej.
ODLEGŁE SKUTKI DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO
Działanie mutagenne i genotoksyczne
toksycznego ftalanu dimetylu przedstawiono
w tabeli 4.
Wyniki badań działania mutagennego i genoTabela 4.
Wyniki badań działania mutagennego i genotoksycznego ftalanu dimetylu (DMP), (CRIS 2010;
DMP Hazard Assessment 2007; Final Toxicity .... 2011; Provisional Reer ... 2007)
Rodzaj testu
Mutacje genowe (test
Amesa)
56
Wielkość dawki
Rodzaj komórek
W warunkach in vitro
10 ÷ 2000 µg/płytkę Salmonella Typhimurium :
TA100, TA1535
100 ÷ 4000 µg/
Salmonella Typhimupłytkę
rium
TA100
1000 µg/płytkę
Salmonella Typhimurium
TA100
33 ÷ 3000 µg/płytkę Salmonella Typhimurium:
TA100; TA1535;
TA1537; TA98
100 ÷ 5000 µg/
rium:
TA100; TA1535;
TA1537; TA98
100 ÷ 6666 µg/
rium:
TA100; TA1535;
TA1537; TA98
0,2 ÷ 0,6 µg/ml
komórki mysie L5178Y
0,1 ÷ 0,6 µg/ml
Aktywacja
Bez
aktywacji
Wynik
+
ujemny
+
dodatni
+
+
ujemny
ujemny
+
ujemny
+
ujemny
+
+
+
ujemny
dodatni
cd. tab. 4.
Rodzaj testu
Aberracje
chromosomowe
Aberracje
chromatynowe
Wymiana chromatyd
siostrzanych
Wielkość dawki
Rodzaj komórek
Aktywacja
Bez
aktywacji
Wynik
+
ujemny
150 µg/ml
498 µg/ml
1500 µg/ml
498 µg/ml
1500 µg/ml
4980 µg/ml
3060 µg/ml
4080 µg/ml
5100 µg/ml
komórki chomika chińskiego CHO-LB
do 250 µg/ml
limfocyty ludzkie
komórki chomika
chińskiego CHO-LB
+
dodatni
do 2960 µg/ml
Balb/C-3T3
+
ujemny
Transformacja
komórkowa
+
ujemny
+
ujemny
+
ujemny
W warunkach in vivo
Aberracje
chromosomowe
Wymiana
chromatyd siostrzanych
Test dominujących
mutacji letalnych
1,25 g/kg/dzień
1 miesiąc
narażenie dermalne
1,4 g/kg i.p.
1250 mg/kg/dzień
2 miesiące;
5 dni/tydz.
i.p. lub dermalnie
hepatocyty szczurze
niejednoznaczny
komórki szpiku myszy
ujemny
myszy C57B1
ujemny
Badanie mutacji genowych przeprowadzono
na szczepach Salmonella Typhimurium: TA100,
TA1535, TA1537 i TA98 (CRIS 2010; DMP
Hazard… 2007; Final Toxicity… 2011; Provisional… 2007)
W eksperymentach stosowano różne ilości
DMP/płytkę, zarówno w obecności, jak i przy
braku układu aktywacyjnego (frakcja S9). W
większości przypadków uzyskano wynik ujemny.
W testach z użyciem linii komórkowych
chłoniaka myszy stwierdzono, po zastosowaniu
aktywacji metabolicznej, wzrost liczby rewertantów. Dodatnie wyniki uzyskano również w
teście wymiany chromatyd siostrzanych, ale
tylko po wcześniejszej aktywacji metabolicznej.
Ftalan dimetylu nie wywoływał aberracji chromosomowych, o czym świadczą ujemne wyniki
testów przeprowadzonych z użyciem komórek
jajnika chomika chińskiego, zarówno z aktywa-
cją metaboliczną, jak i bez aktywacji metabolicznej. Podobnie ujemne wyniki odnotowano w
teście transformacji komórek Balb/3T3.
W badaniach przeprowadzonych w warunkach in vivo niejednoznaczne wyniki uzyskano
w testach oceniających aberracje chromosomowe z użyciem hepatocytów pochodzących od
szczurów narażanych przez 1 miesiąc na dawkę
1,25 g/kg/dzień ftalanu dimetylu podaną na
skórę. Natomiast nie stwierdzono wzrostu częstości wymiany chromatyd lub metaplazji w
komórkach szpiku myszy otrzymujących dootrzewnowo dawkę 1,4 g/kg ftalanu dimetylu.
Działanie rakotwórcze
W dostępnym piśmiennictwie nie ma danych
dotyczących rakotwórczego działania ftalanu
dimetylu na ludzi.
57
W eksperymencie przeprowadzonym na
zwierzętach badano ftalan dimetylu pod kątem
inicjacji lub promocji guzów skóry. Badania
wykonano na myszach samcach Swiss CD-1
(n = 50). W eksperymencie oceniającym inicjację, ftalan dimetylu podawano na skórę raz w
tygodniu (przez rok) w ilości 0,1 ml z dodatkiem lub bez dodatku znanego inicjatora nowotworów skóry (octanu 12-o-tetradekanoiloforbolu) lub promotora (7,12-dimetylobenzantracenu). Według autorów (NTP 1995) na podstawie częstości występowania nowotworów
skóry (brodawczak lub rak płaskokomórkowy)
w grupach narażanych w stosunku do grup kontrolnych ftalan dimetylu nie wykazywał aktywności jako inicjator lub promotor kancerogenezy. W IARC nie dokonano oceny ryzyka działania rakotwórczego ftalanu dimetylu dla ludzi
(ACGIH 2006).
Działanie embriotoksyczne,
teratogenne oraz wpływ na rozrodczość
Wpływ na rozrodczość
o wpływie ftalanu dimetylu (DMP) na rozrodczość.
Na podstawie wyników doświadczeń przeprowadzonych na zwierzętach, narażanych
dożołądkowo w trakcie trwania ciąży lub przed
osiągnięciem dojrzałości płciowej na ftalan
dimetylu, uznano, że związek ten działa dużo
słabiej niż inne ftalany, np. ftalan butylobenzenu. Uważa się, że ftalan dimetylu nie wykazuje
toksyczności reprodukcyjnej.
Foster poddał ocenie histopatologicznej jądra
samców szczurów narażanych na ftalan dimetylu (Foster i in. 1980). Zwierzęta otrzymywały
dożołądkowo dawkę 1400 mg/kg/dzień związku
przez 4 kolejne dni. Dobę po ostatniej dawce
sprawdzano wagę jąder oraz poddano je ocenie
histopatologicznej. Na podstawie wyników
badań nie wykazano żadnych uszkodzeń czy
atrofii. W przeciwieństwie do ftalanu dimetylu,
podobne dawki ftalanu di-n-pentylu lub di-n-heksylu wywoływały zmniejszenie masy jąder
oraz zanik kanalików nasiennych (utrata spermatocytów).
Podobne wyniki uzyskał Kwack w doświadczeniu przeprowadzonym na samcach szczurów
(Sprague-Dawley) narażanych dożołądkowo
(sondą) na dawkę 500 mg/kg/dzień (4 tygodnie)
ftalanu dimetylu (Kwack i in. 2009). Na podstawie wyników badań nie stwierdzono zmian
w: masie jąder, najądrzy oraz liczbie i ruchliwości plemników (tab. 5).
Tabela 5.
Wartości NOAEL i LOAEL dla ftalanu dimetylu (DMP)
Gatunek
zwierząt
Rodzaj
narażenia,
mg/kg/dzień
Czas
narażenia
Wartość
NOAEL,
mg/kg/dzień
Wartość
LOAEL,
mg/kg/dzień
Skutki
Piśmiennictwo
Toksyczność ostra i przewlekła
Szczury
Sprague-Dawley
♂
dożołądkowa
0 lub 1400
sonda
n = 12
Szczury
Wistar
♂
dożołądkowa
0,2% z dietą
n = 10
4 dni
1400
–
− brak zmian w masie ciała
− brak zmian histopatolo-
i masie jąder
Foster i in.
1980
− ↑ masy wątroby
− ↓ poziomu cynku w wą-
Oishi, Hiraga
1980
gicznych w jądrach
1 tydzień
–
1862
trobie
− zmiany bezwzględnej i
względnej masy jąder
− ↓ stężenie testosteronu w
surowicy
58
cd. tab. 5.
Gatunek
zwierząt
Rodzaj
narażenia,
mg/kg/dzień
Czas
narażenia
Wartość
NOAEL,
mg/kg/dzień
Wartość
LOAEL,
mg/kg/dzień
Szczury
Sprague-Dawley
♂
dożołądkowa
0 lub 0,5%
z dietą
n=8
21 dni
107
–
Szczury
Sprague-Dawley
♂
dożołądkowa
0 lub 500
sonda
n = 12
4 tygodnie
Szczury
F-344
♀
dożołądkowa:
0; 2; 4 lub
8% z dietą
n = 10
2 lata
Szczury
Sprague-Dawley
♀
ciężarne
dożołądkowa: między 6. a
0; 0,25; 1,0
15. dniem
lub 5% z
dietą
n = 29 ÷ 30
Myszy
CD-1
♀
ciężarne
dożołądkowa: między 6. a
0 ; 3,500 lub 13. dniem
5000
ciąży
sonda
n = 43 ÷ 50
Szczury
Sprague-Dawley
♀
ciężarne
dożołądkowa
0 lub 750
sonda
Skutki
Piśmiennictwo
− brak zmian w masie ciała Bell i in. 1978
− brak wpływu na biosyntezę lipidów
500
–
− brak zmian w masie
Kwack i in.
2009
− zmiany tempa wzrostu
Lehman 1955
ciała i nerek
− brak zmian w masie
jąder, najądrzy oraz
liczbie i ruchliwości
plemników
− ↑ stężenia ALP w surowicy
1834
3668
w grupach otrzymujących 4 i 8% DMF
− przewlekłe zapalenie
nerek w grupie otrzymującej 8% DMF
Toksyczność prenatalna
800
3600
− ↓ masy ciała płodów i
spożycia paszy w grupie otrzymującej największą dawkę
− ↑ względnej masy wątroby w grupie otrzymującej największą
dawkę
− brak wpływu na nerki
− brak wpływu na rozrodczość
3500
5000
− padnięcie 28% zwie-
Hardin i in.
1987;
Plasterer i in.
1985
− padnięcie 1/5 naraża-
Gray i in. 2000
rząt narażanych na
największą dawkę
− brak wpływu na rozrodczość
750
Działanie embriotoksyczne i teratogenne
Ciężarne szczury Sprague-Dawley (n = 30)
narażano na ftalan dimetylu (DMP) podawany
wraz z paszą o stężeniach: 0-; 0,25-; 1,0- lub
5-procentowych, co odpowiadało dawkom:
200; 800 lub 3600 mg/kg/dzień. Narażenie
trwało od 6. do 15. dnia ciąży. Ocenie poddano: liczbę przypadków resorpcji płodów, liczebność płodów żywych w miocie, masę
–
Field i in. 1993
nych zwierząt
ciała płodów oraz częstość występowania wad
rozwojowych. Autorzy stwierdzili: zmniejszenie masy ciała płodów oraz zmniejszenie
zużycia paszy w grupie narażanej na największą dawkę ftalanu dimetylu (Field i in. 1993).
Ponadto, w grupie zwierząt narażonych na
dawkę 3600 mg/kg/dzień ftalanu dimetylu
stwierdzono zwiększenie względnej masy
wątroby. Nie ma danych w dostępnym pi-
59
śmiennictwie na temat badań histopatologicznych. Nie stwierdzono natomiast żadnych
skutków embriotoksycznego lub teratogennego działania ftalanu dimetylu. Dawki ftalanu
dimetylu wynoszące 800 oraz 3600 mg/kg
przyjęto odpowiednio za wartości NOAEL
oraz LOAEL związku.
W badaniu przeprowadzonym na ciężarnych samicach myszy CD-1, które narażano
dożołądkowo (sondą) na ftalan dimetylu między 6. a 13. dniem trwania ciąży, nie stwierdzono ujemnych skutków działania tego
związku ani na matki, ani na potomstwo.
Ftalan dimetylu podawano w dawkach 3500
lub 5000 mg/kg/dzień. W grupie zwierząt
narażanej na największą dawkę odnotowano
28-procentowe padnięcia zwierząt. Dawkę tę
uznano za wartość LOAEL (patrz. tab. 5.),
(Hardin i in. 1987; Plasterer i in. 1985).
Podanie na skórę ciężarnych szczurów
dawki do 2380 mg/kg/dzień ftalanu dimetylu
między 6. a 15. dniem lub 1. a 20. dniem
trwania ciąży nie wywołało żadnych zmian
rozwojowych u potomstwa. Po dootrzewnowym podaniu związku ciężarnym szczurom
Sprague-Dawley (5., 10. i 15. dnia ciąży)
stwierdzono: zmniejszenie masy ciała płodów,
zwiększenie resorpcji oraz zwiększony odsetek
płodów z wadami kośćca (Toxicity... 2011).
Aby potwierdzić hipotezę, że estry ftalanów odpowiedzialne za zmiany w układzie
rozrodczym u płodów płci męskiej mogą powodować deformacje w tkankach zależnych
od androgenów, podawano dożołądkowo
dawki 750 mg/kg/dzień ftalanu dimetylu (oraz
innych ftalanów) ciężarnym samicom przez
14 dni ciąży aż do trzech dni po urodzeniu.
Odsetek samców z wrodzonymi zmianami był
istotnie większy w grupie narażanej na inne
ftalany niż ftalan dimetylu (Gray i in. 2000).
W ACGIH ftalan dimetylu zaklasyfikowano do grupy II, co wskazuje na prawdopodobnie bardzo słabe działanie teratogenne związku (ACGIH 2006).
TOKSYKOKINETYKA
Estry ftalanów są łatwo wchłaniane z: przewodu
pokarmowego, jamy otrzewnej, płuc i skóry
(HSDB 2012; NTP 1995; DMP Hazard… 2007).
Absorpcja ftalanów przez skórę jest odwrotnie proporcjonalna do długości bocznego
łańcucha alifatycznego – najlepiej wchłaniają
się ftalany z najkrótszymi łańcuchami, czyli
dimetylo- i dietyloftalan (Kluwe 1982).
Wchłanianie
Nie ma danych ilościowych na temat stopnia
i szybkości absorpcji ftalanu dimetylu (DMP)
po narażeniu inhalacyjnym ludzi i zwierząt.
Ftalan dimetylu łatwo wchłania się drogą
pokarmową. W wyniku dożołądkowego narażenia szczurów na ftalan dimetylu (samce CD
Charles River) w moczu uzyskanym w ciągu
60
24 h stwierdzono obecność ftalanów. Stanowiły one 44,6% podanej sondą dawki związku
(około 1 g). W skład wykrytych ftalanów wchodziły: wolny kwas ftalowy (14,4%), ftalany
monometylu (77,5%) i związek macierzysty
(8,1%), (Albro, Moore 1974).
Na podstawie wyników badań, wykonanych w warunkach in vitro z użyciem komórek jelita cienkiego pochodzących od szczurów Sprague-Dawley, stwierdzono, że ftalan
dimetylu jest szybko wchłaniany z przewodu
pokarmowego, a podczas absorpcji przez błony śluzowe ulega znacznej hydrolizie do monoestrów przy udziale esterazy (White i in.
1980).
Wykazano, na podstawie wyników badań
dotyczących wchłaniania ftalanu dimetylu przez
skórę przeprowadzonych na szczurach, że w
ciągu 7 dni wchłonięciu ulega około 40% zastosowanej dawki związku. Porównano stopień
wchłaniania przez skórę szczurów kilku estrów
ftalanów (Elsisi i in. 1989). W tym celu na skórę
szczurów (samce F344) nanoszono dawki 30 ÷
40 mg/kg znakowane izotopem węgla 14C i
rozpuszczone w etanolu ftalany, w tym ftalanu
dimetylu, co odpowiadało 5 ÷ 8 mg/cm2 skóry
(157 mmol/kg). W modelach badania wchłaniania przez skórę w warunkach in vitro wykazano,
że ftalan dimetylu wchłania się przez naskórek
zarówno szczurów, jak i ludzi, przy czym
bardziej jest przepuszczalny naskórek szczurów. Szybkość wchłaniania związku przez naskórek u ludzi wynosiła 2,5 ÷ 4 µg/cm2/h, natomiast u szczurów wartość ta wynosiła 40 ÷
50 µg/cm2/h i zależała od stosowanych rozpuszczalników (uzyskano nawet 10-krotne różnice).
W przypadku naskórka ludzkiego zależność ta
była znacznie słabsza. Dla skóry świńskiej maksymalna szybkość wchłaniania ftalanu dimetylu
wynosiła 3 µg/cm2/h (Scott i in. 1987; Hilton i
in. 1994).
Na podstawie wyników badań przeprowadzonych w warunkach in vitro uważa się, że
proces hydrolizy ftalanu dimetylu do monoestrów u ludzi zachodzi z podobną szybkością jak
u gryzoni. Uwzględniając wskaźniki wchłaniania ftalanu dimetylu przez skórę, oszacowano
wielkość dawki możliwej do wchłonięcia tą
drogą w ciągu godziny na 0,5 mg/kg (przy założeniu, że powierzchnia skóry obu rąk wynosi
720 cm2, a masa ciała – 60 kg).
Rozmieszczanie
na temat dystrybucji ftalanu dimetylu (DMP)
w organizmie po inhalacyjnym lub dożołądkowym narażeniu ludzi czy zwierząt. Po zakończeniu 7-dniowego narażenia dermalnego
szczurów na znakowany izotopem ftalan dimetylu wykonano pomiar radioaktywności w:
mózgu, rdzeniu kręgowym, płucach, wątrobie,
śledzionie, jelitach, nerkach, jądrach oraz w
tkance tłuszczowej i mięśniowej zwierząt
(Elsisi i in. 1989). Najwyższy poziom radioaktywności odnotowano w tkance mięśniowej
(0,6%) i tłuszczowej (0,3%), w pozostałych
tkankach (mózgu, rdzeniu kręgowym i jądrach) poziom ten wynosił < 0,5%. Uwzględniając poziom radioaktywności w skórze oraz
wydalanie, łączny odzysk wynosił 66%. Wyniki te wskazują, że ftalan dimetylu jest w
znacznym stopniu wchłaniany przez skórę.
Metabolizm
Analiza metabolitów obecnych w moczu uzyskanym od szczurów w ciągu 24 h po dożołądkowym podaniu ftalanu dimetylu (DMP)
wykazała obecność głównie monometyloftalanu (77,5%) i wolnego kwasu ftalowego
(14,4%), (Albro, Moore 1974). Podobne wyniki uzyskali Kozumbo i Rubin (1991), badając metabolity w 24-godzinnej próbce moczu
uzyskanej od szczurów, które otrzymały jednorazowo, dootrzewnowo dawkę 2 g/kg m.c.
ftalanu dimetylu. Ponad 97% ftalanów obecnych w moczu stanowił ftalan monometylu.
Na podstawie wyników badań in vitro
wykazano, że w ciągu 2 h w homogenacie
wątroby 97% ftalanu dimetylu uległo hydrolizie do monometylowej pochodnej, podczas
gdy skóra wykazywała ograniczoną aktywność hydrolityczną (Kozumbo, Rubin 1991;
Kozumbo i in. 1982; Kaneshima i in. 1978).
Na podstawie wyników innych badań wykazano, że oprócz wątroby, zdolność hydrolizy
ftalanu dimetylu do ftalanu monometylu
(MMP) mają również komórki błony śluzowej
jelita: szczurów, pawianów oraz ludzi (White i
in. 1980; Lake i in. 1977). Na podstawie tych
wyników wykazano, że ftalan dimetylu jest
szybko metabolizowany do ftalanu monometylu i kwasu ftalowego przez wątrobę i komórki śluzowe jelita, natomiast w skórze metabolizm zachodzi stosunkowo wolno. Suge-
61
ruje się, że ftalany o krótkim łańcuchu alkoholu (np. DMP), mają większą toksyczność ostrą
będącą wynikiem szybkiego rozkładu i tworzenia monoestrów (związków 4-krotnie bardziej toksycznych w porównaniu z substancją
pierwotną).
Zarówno w badaniach wykonanych w
warunkach in vitro, jak i in vivo stwierdzono
również obecność metanolu i formaldehydu.
Wydalanie
Narażenie: dożołądkowe, dootrzewnowe i dermalne szczurów na ftalan dimetylu (DMP),
wykazało obecność w moczu monometyloftalanu. We wszystkich eksperymentach dominowa-
ło wydalanie z moczem. W ciągu 24 h z moczem zostało wydalone 6% podanej dawki ftalanu dimetylu, a z kałem – 0,1%.
Wykazano, na podstawie pomiaru aktywności próbek moczu i kału (24-godzinne próby)
uzyskanych od zwierząt podczas 7-dniowego
narażenia (skóra) na ftalan dimetylu, że wskaźnik wydalania związku z moczem był na stałym
poziomie i wynosił 6 ÷ 7,5% podanej dawki.
Skumulowana dawka wydalania z moczem i
kalem po 7-dniowym narażeniu wynosiła około
39%. Autorzy wykazali, że wraz ze wzrostem
długości bocznego łańcucha alkilowego zmniejsza się ilość związku wydalanego z moczem w
ciągu 24 h (Elsisi i in. 1989).
MECHANIZM DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO
Powszechne stosowanie estrów kwasu ftalowego doprowadziło do skażenia środowiska i
narażenia ludzi. Na podstawie wyników kilku
badań epidemiologicznych wykazano, że narażenie na te substancje, zwłaszcza w okresie
prenatalnym, skutkuje wystąpieniem zaburzeń
rozwojowych. Można przypuszczać, że u podłoża tego działania leżą zaburzenia endokrynologiczne. Jednak powinowactwo ftalanów
do receptora estrogenowego (ER) jest małe,
co wskazuje na inny mechanizm działania
(Okamoto i in. 2011). Ftalan dimetylu nie
wykazuje powinowactwa do receptora estrogenowego, o czym świadczą wyniki badań in
vitro przeprowadzonych na komórkach szczurzych – nie udało się zapobiec wiązaniu estradiolu z receptorem w komórkach macicy
(Toda i in. 2004; Nakai i in. 1999). Brak aktywności estrogenowej ftalanu dimetylu oraz
brak aktywności mitotycznej w badaniach in
vitro udowodnili Harris i in. (1997), przeprowadzając eksperymenty z użyciem wrażliwych komórek raka piersi.
62
Liu i in. (2005) podali, że w wyniku prenatalnego narażenia szczurów na niektóre ftalany (np. ftalan dibutylu, ftalan dietyloheksylu)
stwierdzono wystąpienie: spodziectwa, wnętrostwa oraz zmniejszenia produkcji plemników. Zmian takich nie odnotowano po narażeniu na ftalan dimetylu, co wskazuje, że
związek ten nie jest toksyczny dla męskich
narządów płciowych.
Na podstawie wyników badania w warunkach in vitro wykazano również, że główny
metabolit ftalanu dimetylu – monometyloftalan, nie wpływa na produkcję estradiolu w
warstwie ziarnistej pęcherzyków Graafa jajników szczurzych (Lovekamp, Davis 2001).
Natomiast według innych autorów, monometyloftalan (w badaniach in vitro) wywołuje oddzielenie się komórek zarodka od komórek Sertolego (komórka zrębowa jądra), lecz obserwowany skutek jest 10 000 razy słabszy niż skutek
wywołany innym ftalanem (DMP Hazard...
2007).
DZIAŁANIE ŁĄCZNE
Przeprowadzono badania pracowników zatrudnionych przy produkcji sztucznych skór,
którzy byli narażeni na różne ftalany stosowane jako plastyfikatory (Milkova i in. 1973).
Wśród 147 robotników (87 kobiet, 60 mężczyzn) 75% badanych miało 40 lub mniej lat.
Okres zatrudnienia wynosił 0,5 ÷ 19 lat.
Oznaczone stężenia w miejscu pracy w powietrzu dla stosowanych plastyfikatorów (mieszaniny estrów) wahały się od 1,7 do 66 mg/m3. Do
najczęstszych objawów klinicznych obserwowanych u robotników należały: ból, drętwienie, skurcze kończyn górnych i dolnych.
Objawy te występowały u osób zatrudnionych
ponad 6 lat. Badania neurologiczne wykazały
u 47 osób (32%) polineuropatie, natomiast
49,6% badanych zaklasyfikowano jako osoby
zasadniczo zdrowe. U 81 osób zdiagnozowano zaburzenia funkcji przedsionków, w 78%
wykazano depresję receptorów przedsionkowych. Ponadto u osób narażonych stwierdzono zaburzenia neurosomatyczne związane z
obniżeniem progu pobudliwości receptorów
węchowych.
Test płatkowy wykonany u 1532 pacjentów, w którym zastosowano mieszaninę składającą się z 2% ftalanu dimetylu, 2% dietyloftananu i 2% dibutyloftalanu (podawanego w
wazelinie), wykazał tylko u jednego pacjenta
reakcję dodatnią (DMP Hazard… 2007).
ZALEŻNOŚĆ SKUTKU TOKSYCZNEGO OD WIELKOŚCI NARAŻENIA
Zależność skutku toksycznego od wielkości
narażenia na ftalan dimetylu (DMP) zwierząt
doświadczalnych omówiono w rozdziałach:
„Działanie toksyczne na zwierzętach” i „Odlegle skutki działania toksycznego” oraz
przedstawiono w tabelach 3. i 4.
NAJWYŻSZE DOPUSZCZALNE STĘŻENIE (NDS) W POWIETRZU
NA STANOWISKACH PRACY ORAZ DOPUSZCZALNE STĘŻENIE
W MATERIALE BIOLOGICZNYM (DSB)
Istniejące wartości NDS
i ich podstawy
nych dla ftalanu dimetylu (DMF) w poszczególnych państwach przedstawiono w tabeli 6.
Obowiązujące wartości normatywów higieniczTabela 6.
Wartości dopuszczalnych stężeń ftalanu dimetylu (DMF) przyjęte w różnych państwach
(RTECS 2012)
Państwo/instytucja/organizacja
Australia
Belgia
Dania
Filipiny
Wartość NDS,
mg/m3
Wartość NDSCh,
mg/m3
Rok
5
5
3
5
–
–
–
–
2008
2002
2002
1993
63
cd. tab. 6.
Państwo/instytucja/organizacja
Wartość NDS,
mg/m3
Wartość NDSCh,
mg/m3
Rok
5
5
5
5
5
3
5
5
5
3
10
–
–
10
–
–
–
10
–
5
2009
2006
2006
2004
2002
1999
2005
1999
2006
2005
5
5
5
5
–
–
–
10
2006
Finlandia
Francja
Korea
Meksyk
Nowa Zelandia
Norwegia
Peru
Polska
Szwajcaria
Szwecja
USA:
– ACGIH
– OSHA
– NIOSH
Wielka Brytania
W większości państw stężenie ftalanu dimetylu wynoszące 5 mg/m3 stanowi dopuszczalną wartość narażenia zawodowego. Inne
wartości obowiązują jedynie w: Norwegii,
Danii oraz Szwecji (3 mg/m3).
Podstawy proponowanych wartości
NDS i NDSCh
Podstawą proponowanej przez ACGIH (2006)
wartości TLV(TWA) dla ftalanu dimetylu
(DMP) była mała toksyczność ostra (bez względu na drogę podania) związku oraz brak wpływu na rozrodczość obserwowane na podstawie
wyników badań na zwierzętach laboratoryjnych.
Za skutki krytyczne będące wynikiem narażenia
na ftalan dimetylu uznano: podrażnienie górnych dróg oddechowych, zmianę masy ciała i
uszkodzenie wątroby. Najmniejsza wartość
NOAEL dla ftalanu dimetylu, ustalona na podstawie zwiększenia masy wątroby i zmniejszenia masy ciała narażanych zwierząt, wynosiła
800 mg/kg/dzień. Dawka ta, wyliczona w eksperymencie oceniającym wpływ związku na rozwój (3,6 g/kg/dzień), była największą z testowanych dawek.
Na podstawie dostępnych danych wykazano, że narażenie na ftalan dimetylu wiąże się
najprawdopodobniej z minimalnym ryzykiem
64
2007
wystąpienia negatywnych skutków dotyczących reprodukcji. Ftalan dimetylu wchodzi w
skład wielu produktów konsumenckich (w
tym środków odstraszających owady), więc w
dostępnym piśmiennictwie istnieją doniesienia na temat jego negatywnych skutków dla
zdrowia. Wynik rocznego eksperymentu NTP
przeprowadzonego w celu oceny działania
rakotwórczego ftalanu dimetylu był ujemny.
Nie ma w dostępnym piśmiennictwie informacji
o innych długoterminowych badaniach oceniających toksyczność ftalanu dimetylu. Brak jest
również wystarczających danych na temat jego
działania drażniącego/uczulającego, dlatego nie
ustalono wartości chwilowej TLV-STEL ftalanu dimetylu. Wartość TLV-TWA ftalanu
dimetylu na poziomie 5 mg/m3 ma zapewnić,
według ACGIH (2006), dostateczną ochronę
przed potencjalnymi ogólnoustrojowymi skutkami narażenia.
Autorzy niniejszego artykułu nie znaleźli w
dostępnym piśmiennictwie danych dających
podstawę do zmiany obowiązującej (5 mg/m3)
wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia
(NDS) ftalanu dimetylu. Również nie ma danych uzasadniających istnienie obowiązującej
wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia
chwilowego (NDSCh) ftalanu dimetylu.
Zaproponowano, aby wartość najwyższego
dopuszczalnego stężenia (NDS) dla frakcji wdychalnej ftalanu dimetylu wynosiła 5 mg/m3. Nie
ma podstaw do ustalenia wartości NDSCh oraz
dopuszczalnego stężenia w materiale biologicz-
nym (DSB) ftalanu dimetylu. Ze względu na
słabe wchłanianie substancji przez skórę oraz
słabe działanie fetotoksyczne nie ma również
podstaw do oznakowania ftalanu dimetylu literami: „Sk” oraz „Ft”.
ZAKRES BADAŃ WSTĘPNYCH I OKRESOWYCH,
PRZECIWWSKAZANIA LEKARSKIE DO ZATRUDNIENIA
lek. BOŻENA NOWAKOWSKA
specjalista medycyny pracy
Instytut Medycyny Pracy
im. prof. dr. med. Jerzego Nofera
91-348 Łódź
ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8
Zakres badania wstępnego
kowe specjalistyczne badania lekarskie oraz
badania pomocnicze, a także wyznaczyć krótBadanie obowiązkowe: ogólne badanie lekar- szy termin następnego badania, jeżeli stwierdzi,
skie.
że jest to niezbędne do prawidłowej oceny stanu
Badania pracowniane: badanie ogólne moczu, zdrowia pracownika lub osoby przyjmowanej do
OB, morfologia krwi, małoobrazkowe zdjęcie pracy.
rtg. klatki piersiowej.
Przeciwwskazania lekarskie
do zatrudnienia
Zakres badań okresowych
Badanie obowiązkowe: ogólne badanie lekarskie.
Badania pracowniane: badanie ogólne moczu,
OB, morfologia krwi, małoobrazkowe zdjęcie
rtg. klatki piersiowej.
Przerostowe, zanikowe i alergiczne nieżyty
górnych dróg oddechowych, przewlekłe zapalenie oskrzeli, dychawica oskrzelowa, zapalne
i alergiczne choroby skóry.
Częstotliwość badań okresowych
Uwaga
Przy przekroczeniach wartości NDS badanie
co 4 lata, a przy stężeniach od 1/2 wartości
NDS do wartości NDS częstotliwość badań
określa lekarz.
Wymienione przeciwwskazania dotyczą kandydatów do pracy. O przeciwwskazaniach
w przebiegu trwania zatrudnienia powinien
decydować lekarz sprawujący opiekę profilaktyczną, biorąc pod uwagę wielkość i okres
trwania narażenia zawodowego oraz ocenę
stopnia zaawansowania i dynamikę zmian
chorobowych.
Uwaga
Lekarz przeprowadzający badanie profilaktyczne może poszerzyć jego zakres o dodat-
65
PIŚMIENNICTWO
ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2006) Dimethyl phthalate.
Albro P.W., Moore B. (1974) Identification of the metabolites of simple phtalate diesters in rats urine. J.
Chromatogr. 94, 209–218.
Bell F.P., Patt C.S., Brundage B., Gillies P., Phillips
W.A. (1978) Studies on lipid biosynthesis and cholesterol content of liver and serum lipoproteins in rats fed
various phthalate esters. Lipids 13, 66–274.
CCRIS (2010) [komputerowa baza danych].
DMP Hazard Assessment (2007) Dimethyl phthalate
(DMP) CAS No. 131-11-3.
Draize J., Alvarez E., Whitesell M.F. i in. (1948) Toxicological investigations of compounds proposed for use
as insect repellants. J. Pharmacol. Exp. Ther. 93, 26–39.
Elsisi A.E., Carter D.E., Sipes I.G. (1989) Dermal absorption of phthalate diesters in rats. Fundam. Appl.
Toxicol. 12, 70–277.
Field E.A., Price C.J., Sleet R.B., George J.D., Marr
M.C., Myers C.B., Schwetz B.A., Morrissey R.E. (1993)
Developmental toxicity evaluation of diethyl and dimethyl phthalate in rats. Teratology 48, 33–44.
Foster P.M., Thomas L.V., Cook M.W., Gangolli S.D.
(1980) Study of the testicular effects and changes in zinc
excretion produced by some n-alkyl phthalates in the rat.
Toxicol. Appl. Pharmacol, 54, 392–398.
Gray L.E., Ostby J., Furr J. (2000) Perinatal exposure to
the phthalates DEHP, BBP, and DINP, but not DEP,
DMP, or DOTP, alters sexual differentiation of the male
rat. Toxicol. Sci. 58, 350–365.
Hardin B.D., Schuler R.L., Burg J.R., Booth G.M., Hazelden K.P., Mackenzie K.M., Piccirillo V.J., Smith K.N.
(1987) Evaluation of 60 chemicals in a preliminary
developmental toxicity test. Teratogen Carcinog. Mutagen. 7, 29–48.
Harris C.A., Henttu P., Parker M.G., Sumpter J.P.
(1997) The estrogenie activity of phthalate esters in
vitro. Environ. Health Perspect. 105, 802–811.
Hauser R., Calafat A.M. (2005) Phthalates and human
health. Occup. Environ. Med. 62, 806–818.
Hilton J., Woollen B.H., Scott R.C., Auton T.R., Trebiloch K.L., Wilks M.F. (1994) Vehicle effects on in
vitro percutaneous absorption through rat and human
skin. Pharm. Res. 11, 1396–1400.
HSDB (2012) [komputerowa baza danych].
IUCLID. Dimethyl phthalate (2000).
Kaneshima H., Yamaguchi T., Okui T. (1978) Studies on
the effects of phthalate esters on the biological system
(part 2) in vitro metabolism and biliary excretion of
phtalate esters in rats. Bull Environ. Contam. Toxicol.
20, 502–509.
Kluwe W.M. (1982) Overview of phthalate ester pharmacokinetics in mammalian species. Environ. Health
Perspec. 45, 3–10.
66
Kozumbo W.J., Kroll R., Rubin R.J. (1982) Assessment
of the mutagenicity of phthalate esters. Environ. Health
Perspect. 45, 103–109.
Kozumbo W.J., Rubin R.J. (1991) Mutagenicity and
metabolism of dimethyl phthalate and its binding to
epidermal and hepatic macromolecules. J. Toxicol.
Environ. Health 33, 29–46.
Kwack S.J., Kim K.B., Kim H.S. (2009) Comparative
toxicological evaluation of phthalate diesters and metabolites in Sprague-Dawley male rats for risk assessment.
J. Toxicol. Environ. Health A 72, 1446–1454.
Lake B.G., Phillips J.C., Linnell J.C., Gangolli S.D.
(1977) The in vitro hydrolysis of some phthalate diesters
by hepatic and intestinal preparations from various
species. Toxicol. Appl. Pharmacol. 39, 239–248.
Lehman A.J. (1955) Insect repellants. Q Bull. Assoc.
Food Drug Off US 19, 87–99.
Liu K., Lehmann K.P., Sar M., Young S.S., Gaido K.W.
(2005) Gene expression profiling following in utero
exposure to phthalate esters reveals new gene targets in
the etiology of testicular dysgenesis. Bio. Repro. 73,
180–192.
Lovekamp T.N., Davis B.J. (2001) Mono-(2-ethylhexyl)phthalate suppresses aromatase transcript levels
and estradiol production in cultured rat granulosa cells.
Toxicol. Appl. Pharmacol. 172, 217–224.
McLaughlin R.S. (1946) Chemical burns of the human
cornea. Am. J. Ophthal. 29, 1355–1362 [cyt. za DMP
2007].
Milkov L.E., Aldyreva M.V., Popova T.B., Lopukhova
K.A., Makarenko Yu.L., Malyar L.M., Shakhova T.K.
(1973) Health status of workers exposed to phthalate
plasticizers in the manufacture of artificial leather and
films based on PVC Resins. Environ. Health Perspect.
175–178.
Nakai M., Tabita Y., Asai D., Yakabe Y., Shimyozu T.,
Noguchi M., Takatsuki M., Shimohigashi Y. (1999)
Binding characteristics of dialkyl phthalates for the
estrogen receptor. Biochem. Biophys. Res. Comm. 254,
311–314.
NTP, National Toxicology Program. Chemical Repository (1991) Dimethyl phthalate. Radian Corporation.
NTP, National Toxicology Program (1995) Toxicology
and carcinogenesis studies of diethylphthalate (Cas nr
84-66-2) in F344/N rats and B6C3F1 mice with dermal
inhalatio/promotion study of diethylphthalate and dimethylphthalate (Cas nr 131-11-3) in male swiss (CD-1)
mice. Technical Report Series nr 429.
Oishi S., Hiraga K. (1980) Testicular atrophy induced
by phthalic acid esters: effect on testosterone and zinc
concentrations. Toxicol. Appl. Pharmacol. 53, 35–41.
Okamoto Y., Ueda K., Kojima N. (2011) Potential risks
of phthalate esters: acquisition of endocrine-disrupting
activity Turing environmental and metabolic processing.
J. Health Sci. 57, 497–503.
Plasterer M.R., Bradshaw W.S., Booth G.M., Carter
M.W., Schuler R.L., Hardin B.D. (1985) Developmental
toxicity of 9 selected compounds following prenatal
exposure in the mouse. J. Toxicol. Environ. Health 15,
25–38.
Provisional peer reviewed toxicity values for dimethyl
phthalate (2007). CASRN 131-11-3. National Center for
Environmental Assessment Office of Research and
Development U.S. Environmental Protection Agency,
Cincinnati.
Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE)
nr 1272/2008 z dnia 16.12. 2008 r. w sprawie klasyfikacji, oznakowania i pakowania substancji i mieszanin,
zmieniające i uchylające dyrektywy 67/548/WSG i
1999/45/WE oraz zmieniające rozporządzenie (WE) nr
1907/2006.
RTECS (2012) [komputerowa baza danych].
Scott R.C., Dugard P.H., Ramsey J.D., Rhodes C. (1987)
In vitro absorption of some o-phthalate diesters through
human and rat skin. Environ. Health Perspec. 74, 223–
228.
The Merck Index (1983) En encyclopedia of chemicals,
drugs, and biologicals. 10. ed., Merck & Co., Inc., Rahway, New York, U.S.A.
Timofievskaya L.A. i in. (1976) [W:] Major problems of
remote after-effects of exposure to occupational poisons.
Collected scientific works [Red.] A.K. Plyasunov, M.
Pashkova. 40–43 [cyt. za DMP 2007].
Toda C., Okamoto Y., Ueda K., Hashizume K., Ipoh K.,
Kojima N. (2004) Unequivocal estrogen receptorbinding affinity of phthalate esters featured with ring
hydroxylation and proper alkil chain size. Arch. Biochem. Biophys. 431, 16–21.
Toxicity review for dimethyl phthalate (2011) DMP,
CASRN 131-11-3.
White P.D., Carter D.E., Earnest D., Mueller J. (1980)
Absorption and metabolism of three phthalate diesters
by the rat small intestine. Food Cosmet. Toxicol. 18,
383–386.
67

Ftalan dimetylu - Centralny Instytut Ochrony Pracy

Transkrypt

Podobne dokumenty

Lubelski Wojewódzki Inspektor

Karta techniczna

Permix MCHP-90/Permix MCHP-90R*

Permix-MC96

procedura analityczna - Centralny Instytut Ochrony Pracy

Zobacz - LYRECO

INSTRUKCJA BEZPIECZEŃSTWA TRANSPORTU

gc – headspace