Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane w leczeniu

372
J. Rupa-Matysek, L. Gil, M. Komarnicki
Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane
w leczeniu szpiczaka plazmocytowego
JOANNA RUPA-MATYSEK, LIDA GIL, MIECZYSŁAW KOMARNICKI
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego,
kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. M. Komarnicki
Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane
w leczeniu szpiczaka plazmocytowego
Thrombotic complications following the treatment of multiple
myeloma with new agents
Rupa-Matysek J., Gil L., Komarnicki M.
Rupa-Matysek J., Gil L., Komarnicki M.
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu,
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu
Krwiotwórczego
Poznan University of Medical Sciences, Poland,
Department of Hematology
Chorzy na szpiczaka plazmocytowego (MM) charakteryzują się
zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowych żylnych i tętniczych.
U pacjentów tych czynniki ryzyka i mechanizmy powikłań zakrzepowych można podzielić na wynikające z choroby podstawowej oraz
zależne od stosowanego leczenia. Wprowadzenie nowych leków do
terapii szpiczaka plazmocytowego, które wpłynęły na poprawę wyników leczenia u pacjentów z nowo rozpoznanym lub uprzednio leczonym szpiczakiem plazmocytowym, wpływa także na procesy prozakrzepowe oraz antykoagulacyjne. Ryzyko rozwoju żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej (VTE) u pacjentów otrzymujących terapię lekami immunomodulującymi (talidomid lub lenalidomid), szczególnie
w skojarzeniu z wysokimi dawkami deksametazonu i/lub schematami z antracyklinami, jest wysokie. Do mechanizmów stanu prozakrzepowego należą zmiany czynnika von Willebranda, czynnika VIII,
ekspresji PAR-1 i COX-2 oraz nieprawidłowości niektórych czynników transkrypcyjnych i czynników genetycznych. Ponadto, upośledzenie procesów antykoagulacyjnych i zaburzenie fibrynolizy mogą
prowadzić do stanu nadkrzepliwości. W schematach leczenia z bortezomibem częstość VTE jest bardzo mała. Może to wynikać z hamującego wpływu bortezomibu na agregację płytek krwi i NF-kb. W
pracy przedstawiono poglądy na patogenezę powikłań zakrzepowych
u chorych na szpiczaka plazmocytowego poddanych leczeniu współczesnymi lekami.
Patients with multiple myeloma (MM) are at an increased risk of venous and arterial thrombosis. The risk factors and pathomechanisms for thrombotic complications in multiple myeloma patients can
be divided into the disease-related and treatment-specific risk factors. With the introduction of novel therapies, including talidomide,
lenalidomide and bortezomib, the outcomes of the patients with newly
diagnosed or previously treated multiple myeloma have improved,
however the treatment affected the prothrombotic and anticoagulant
processes. The risk of venous thromboembolism (VTE) in patients
receiving immunomodulatory agent-based regimens (thalidomide or
lenalidomide), especially when used in combination with high-dose
deamethasone- and/or anthracycline-based chemiotherapy is high.
The proposed mechanisms for prothrombotic state include changes
in von Willebrand factor, factor VIII, thrombomodulin, PAR-1 and
COX-2 epression, and some abnormalities in transcription factors
and genetic risk factors. Moreover, dysregulation of anticoagulation
and impairment of fibrinolysis may also contribute to hypercoagulability state. The incidence of VTE in bortezomib-containing regimens
is very low. It may be due to inhibitory effect of bortezomib on platelet aggregation and NF-kb. This article presents the latest outlook
upon the pathogenesis of thrombotic complications in multiple myeloma patients undergoing the therapy with new agents.
Słowa kluczowe: szpiczak plazmocytowy, powikłania zakrzepowe,
talidomid, lenalidomid, bortezomib
Key words: multiple myeloma, thrombotic complications, thalidomide, lenalidomide, bortezomib
Pol. Merk. Lek., 2011, XXXI, 186, 372
Pol. Merk. Lek., 2011, XXXI, 186, 372
Zaburzenia krzepnięcia krwi, a przede wszystkim powikłania
zakrzepowe, są często stwierdzane w przebiegu chorób nowotworowych. Ich patomechanizm u chorych onkologicznych
jest złożony i obejmuje nieprawidłowości w obrębie układu
krzepnięcia i fibrynolizy, zmiany śródbłonka naczyń i zaburzenia przepływu krwi. Wśród czynników ryzyka należy wymienić czynniki specyficzne zależne od pacjenta, czynniki
specyficzne zależne od choroby oraz czynniki specyficzne
zależne od leczenia (tab. 1) [28]. Na podstawie najsilniejszych czynników, Khorana i wsp. zaproponowali model prognostyczny ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowych u
pacjentów poddawanych chemioterapii (tab. 2) [21]. W grupie chorych onkologicznych populacją szczególną są chorzy
na szpiczaka plazmocytowego – MM (ang. multiple myeloma), wśród których ryzyko powikłań zakrzepowych – VTE
(ang. venous thromboembolism) szacuje się na 3–10% [5].
W ostatnich latach do terapii MM wprowadzono nowe leki
o unikalnych mechanizmach działania (leki immunomodulujące i inhibitory proteasomów), których zastosowanie wydłużyło życie chorych. Stosowanie tych leków i ich kombinacji w
sposób znaczący wpływa na procesy prozakrzepowe i anty-
koagulacyjne. W pracy przedstawiono wpływ nowoczesnych
leków: bortezomibu, talidomidu i lenalidomidu na układ krzepnięcia oraz na ryzyko powikłań zakrzepowych.
MECHANIZMY POWIKŁAŃ ZAKRZEPOWYCH
U CHORYCH NA SZPICZAKA PLAZMOCYTOWEGO
U chorych na szpiczaka plazmocytowego, poza powszechnymi mechanizmami prowadzącymi do zakrzepicy, wyróżniono mechanizmy specyficzne: zwiększenie stężenia czynnika
von Willebranda i czynnika VIII [53], nabytą oporność na aktywowane białko C [11] oraz wysokie stężenia cytokin zapalnych, takich jak interleukina 6 (IL-6), białko C-reaktywne,
czynnik martwicy nowotworu (TNF) [10]. Do innych czynników, rzadziej stwierdzanych u chorych na MM w porównaniu
z innymi chorymi onkologicznymi, należy nabyty niedobór
białka C czy niedobór białka S [1, 8, 11]. Do zwiększonego
ryzyka powikłań zakrzepowych zarówno żylnych, jak i tętniczych u chorujących na MM prowadzić mogą również zaburzenia aktywacji płytek krwi [23]. Ponadto występowanie biał-
Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane w leczeniu szpiczaka plazmocytowego
373
Tabela 1. Czynniki ryzyka powikłań zakrzepowych u pacjentów onkologicznych [według 28]
Table 1. Risk factors for development of thrombotic complications in cancer patients [acc. 28]
Czynniki ryzyka
specyficzne dla pacjenta
specyficzne dla choroby nowotworowej
specyficzne dla leczenia
Zaawansowany wiek
Lokalizacja nowotworu (trzustka, jajniki, nerki,
płuca, żołądek, mózg)
Przebyte duże operacje chirurgiczne
Czynniki etniczne
Nowotwory hematologiczne (szpiczak plazmocytowy, chłoniaki nieziarnicze, chłoniak Hodgkina)
Aktualna hospitalizacja
Czynniki współistniejące z chorobą (neutropenia,
infekcje, niedokrwistość, choroby płuc, choroby
nerek)
Podtyp histologiczny
Obecność cewników żylnych
Unieruchomienie
Zaawansowanie miejscowe guza/obecność
odległych przerzutów
Chemioterapia, szczególnie skojarzona
Otyłość
Czas od rozpoznania (największe ryzyko
w przeciągu 3 miesięcy od rozpoznania)
Leczenie hamujące angiogenezę (talidomid,
lenalidomid, bevacizumab)
Wrodzone mutacje (mutacja Leiden genu czynnika
V, wariant 20210A genu protrombiny)
Hormonoterapia (tamoksyfen)
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie
Czynniki wzrostu dla erytrocytów
Transfuzje
Tabela 2. Model prognostyczny oceny ryzyka powikłań zakrzepowych zależnych od chemioterapii [według 21]
Table 2. The predictive model for chemotherapy-associated VTE [acc. 21]
Charakterystyka pacjenta
Punktacja
Bardzo wysokie ryzyko powikłań zakrzepowych
(nowotwory żołądka i trzustki)
2
Wysokie ryzyko powikłań zakrzepowych (nowotwory
płuc, chłoniaki, nowotwory układu rozrodczego,
pęcherza moczowego, jąder)
1
Liczba płytek krwi przed leczeniem powyżej 350 000/mm3
1
Leukocytoza przed włączeniem chemioterapii 11G/l
lub powyżej
śródbłonka, co prawdopodobnie odgrywa rolę w patogenezie powikłań zakrzepowych [52].
U chorujących na szpiczaka plazmocytowego obserwuje
się również nieprawidłowości fibrynolizy. Białko monoklonalne może wpływać na przekształcenia fibrynogenu w fibrynę,
doprowadzając do wytwarzania nieprawidłowych włókien fibrynowych i opóźniać fibrynolizę [4]. Zaburzenia fibrynolizy
mogą być również spowodowane zwiększoną aktywnością
inhibitora plazminogenu 1 – PAI-1 (ang. plasminogen activator inhibitor-1) [56].
1
TALIDOMID A RYZYKO WYSTĄPIENIA ZAKRZEPICY
Stężenie hemoglobiny poniżej 10 g/dl lub podanie
czynnika wzrostu dla erytrocytów
1
Wskaźnik masy ciała (BMI) 35 kg/m2 lub powyżej
1
Talidomid, lek immunomodulujący o nie do końca poznanym
mechanizmie działania, jest powszechnie stosowany w terapii
szpiczaka plazmocytowego. Badania randomizowane wykazały, że terapia oparta na zastosowaniu talidomidu u chorych
kwalifikowanych do autotransplantacji [43] oraz u chorych powyżej 65. roku życia leczonych zachowawczo, zwiększa odsetek remisji oraz znamiennie wydłuża przeżycie [36]. Ponadto
talidomid jest powszechnie stosowany w przypadkach postaci
opornych i w nawrotach szpiczaka plazmocytowego, ze skutecznością 60–75%. Częstość żylnej choroby zakrzepowozatorowej u chorujących na szpiczaka plazmocytowego poddanych terapii talidomidem przedstawia tabela 3.
Zastosowanie talidomidu w monoterapii nieznacznie
zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowych, zarówno u chorych
z niedawno zdiagnozowanym szpiczakiem plazmocytowym,
jak i u chorych ze wznową lub progresją choroby. Ryzyko to
oceniono w różnych badaniach na 3% [15, 41]. Zastosowanie leczenia skojarzonego talidomidu i deksametazonu bez
profilaktyki przeciwzakrzepowej, powoduje zwiększenie częstości epizodów zakrzepicy do 11,5–26% u pacjentów z chorobą de novo, a zaledwie do 2–8% u chorych ze wznową lub
progresją szpiczaka plazmocytowego [52].
Przy połączeniu talidomidu z melfalanem i prednizonem
u chorujących na szpiczaka plazmocytowego, u których nie
włączono profilaktyki przeciwzakrzepowej, ryzyko jest podobne jak u leczonych wyłącznie talidomidem i deksametazonem
(6–12%) [18, 35]. Jednak największe ryzyko powikłań zakrzepowych stwierdzono w przypadku leczenia skojarzonego z
lekami cytostatycznymi, a przede wszystkim antracyklinami:
10–34% u chorych podczas leczenia indukującego, aż do 58%
u chorych ze wznową lub progresją choroby [3, 59].
Carrier i wsp. w metaanalizie ocenili ryzyko wystąpienia VTE
u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym
leczonym talidomidem z deksametazonem na 4,1/100 pacjento-cykli (95% CI, 2,8–5,9), a zaledwie 0,8/100 pacjento-miesięcy (95% CI, 0,1-2,1) u chorych uprzednio leczonych [5].
Suma ³3 punkty – ryzyko powikłań zakrzepowych wysokie
ka monoklonalnego w klasie immunoglobulin G i A (IgG, IgA)
wiąże się z wyższym ryzykiem powikłań zakrzepowych w stosunku do IgM [23]. Pojedyncze doniesienia wskazują na
zwiększone wytwarzanie przeciwciał prozakrzepowych, w tym
antykoagulanta toczniowego w tej grupie chorych [57]. Endogenny potencjał trombiny – ETP (ang. endogenous trombin potential) na podstawie testu globalnej generacji trombiny jest wyższy u chorujących na MM, zwiększając ryzyko
powikłań zakrzepowych [38].
Dotychczas nieznana jest rola czynnika tkankowego – TF
(ang. tissue factor) u chorych na szpiczaka plazmocytowego. Czynnik tkankowy inicjuje w kooperacji z czynnikami osocza proces wytwarzania trombiny in vivo. Odgrywa on znaczącą rolę w licznych procesach u chorych z rozrostem nowotworowym, m.in. w inicjacji procesów zakrzepowych, w
tworzeniu przerzutów, w angiogenezie i w rozroście nowotworu. Auwerda i wsp. wykazali, że aktywność czynnika tkankowego związanego z mikrocząsteczkami błon komórkowych
– MP-TF (ang. microparticle-associated tissue factor activity) jest wyższa u nieleczonych chorujących na MM w porównaniu z grupą kontrolną, jednak związek aktywności MP-TF
z powikłaniami zakrzepowymi wymaga dalszych badań [1].
W innej analizie nie udało się wykazać związku pomiędzy
ekspresją TF a stanem nadkrzepliwości u chorych z chorobami rozrostowymi układu krwiotwórczego, w tym ze szpiczakiem plazmocytowym, choć w badaniu tym oznaczano
antygen czynnika tkankowego, a nie jego aktywność [32].
Wiele cytokin i czynników transkrypcyjnych, m.in. IL-6, TNF-a,
czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego – VEGF (ang.
vascular endothelial growth factor), NF-kb może regulować
ekspresję czynnika tkankowego na monocytach i komórkach
374
J. Rupa-Matysek, L. Gil, M. Komarnicki
Tabela 3. Częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorujących na szpiczaka plazmocytowego poddanych terapii talidomidem, lenalidomidem
i bortezomibem
Table 3. The incidence of VTE in patients with multiple myeloma, treated with thalidomide – or lenalidomide – or bortezomib – based regimens
Leczenie
Częstość VTE
u pacjentów
w I fazie leczenia [%]
n
Piśmiennictwo
Talidomid
3
31
[41]
Thal/Dex
17
102
[40]
Thal/Dex
18
234
[43]
Thal/Mel/Pred
12
65
Thal/Mel/Pred
7
113
Leczenie
Częstość VTE
u pacjentów
z nawrotem lub oporną
chorobą [%]
n
Piśmiennictwo
Talidomid
3
1672
[15]
Thal/Dex
7
44
[9]
Thal/Dex
2
120
[35]
[36]
Thal/Mel
11
27
[33]
[18]
Thal/Mel/Pred
1
24
[36]
Thal/Dex/Doxo/Vincristin
19
58
[3]
Talidomid
Thal/Mel/Pred
6
31
[48]
T-VAD doxil
10
39
[59]
CTD
11
27
[55]
ThalCyDex
7
71
[14]
HyperCTD
8
60
[24]
Lenalidomid
–
Len/Dex wysokie dawki
26
223
[42]
Len/Dex niskie dawki
12
220
[42]
Lenalidomid
0
27
[44]
Len/Dex wysokie dawki
15
177
[54]
Len/Dex/Adriamycyna
3
69
[22]
RCD
14
21
[31]
Bortezomib
Bort/Dex/Len
6
66
[45]
Bort/Dex/Thal
0
85
[39]
Bort/Dex/Thal
1
20
[60]
Bort/Mel/Dex/Thal
0
63
[51]
VTE – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; Cy – cyklofosfamid, Bort – bortezomib; Dex – deksametazon; Doxo – doksorubicyna; Mel – melfalan; Pred –
prednizon; Thal – talidomid; Vincristin – winkrystyna; CTD – cyklofosfamid, talidomid, deksametazon; T-VAD doxil – talidomid, winkrystyna, doksorubicyna
liposomalna, deksametazon
Dzisiaj wiemy, że talidomid wywiera wiele efektów biologicznych, hamuje angiogenezę, ma wpływ immunomodulujący i prowadzi do zmian adhezji oraz ekspresji licznych cytokin. Mechanizm prowadzący do powikłań zakrzepowych nie
został jednak nadal wyjaśniony, prawdopodobnie u chorujących na szpiczaka plazmocytowego współistnieje wiele czynników biorących udział w patogenezie zakrzepicy. Dotychczas przeprowadzone analizy sugerują, że talidomid indukuje zwiększenie aktywność czynnika von Willebranda oraz
czynnika VIII [30], choć wymaga to potwierdzenia w większej grupie chorych [1, 53]. Badania wykazały zmiany ekspresji trombomoduliny, obniżenie jej aktywności w surowicy
w pierwszych miesiącach leczenia talidomidem, a następnie
znów jej zwiększenie [7], jednak nadal nie można stwierdzić
czy zmiany te korelują z ekspresją trombomoduliny na komórkach śródbłonka. Ponadto, talidomid reguluje ekspresję
jednego z czynników prozakrzepowych, cyklooksygenazy 2
(COX-2) poprzez zahamowanie jej syntezy [12].
Niektórzy badacze stwierdzili zwiększoną częstość występowania nabytej oporności na aktywowane białko C
(APCR, do 23%) przy braku mutacji Leiden genu czynnika V,
która normalizowała się w trakcie leczenia [11]. Choć w jednym z badań został wykazany związek tego zjawiska ze
zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej [11], to jednak inni badacze nie potwierdzili wyników tej
analizy [7].
Kolejna grupa badaczy udowodniła, że talidomid zwiększa ekspresję receptora aktywowanego przez proteazę 1
(PAR-1) po podaniu doksorubicyny, co zaburza funkcje śródbłonka i ma prawdopodobnie działanie prozakrzepowe [20].
Zarówno talidomid, jak i jego analog lenalidomid wpływają na obniżenie ekspresji czynnika transkrypcyjnego PU.1,
który jest istotny dla rozwoju granulocytów. Utrata PU.1 prowadzi do przejściowego zahamowania dojrzewania granulocytów i nagromadzenia niedojrzałych prekursorów w szpiku,
czego efektem jest zwiększenie ilości induktora agregacji płytek krwi, katepsyny G, która gromadzi się w ziarnistościach
azurofilnych promielocytów. Wysokie stężenie katepsyny G
koreluje ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej [34].
Analiza polimorfizmów pojedynczych nukleotydów –
SNPs, (ang. single-nucleotide polymorphism) wskazuje, że
wybrane SNPs mogą być związane z wystąpieniem zakrzepicy żylnej powiązanej ze stosowaniem talidomidu. Dotyczy
to głównie zaburzeń w obrębie genów i szlaków transportu i
metabolizmu talidomidu, naprawy DNA (np. XRRC5) oraz
wytwarzania cytokin: CHEK1, XRRC5, LIG1, ERCC6, NFKB1,
THFRSF17 i CASP3 [50].
LENALIDOMID
Współcześnie w wielu schematach leczenia szpiczaka plazmocytowego stosuje się lenalidomid, charakteryzujący się
wyższą skutecznością w porównaniu z talidomidem i innym
profilem toksyczności.
Działanie prozakrzepowe analogów talidomidu, tj. lenalidomidu i pomalidomidu nie zostało poznane, jednak liczne
obserwacje wykazują, że leki te mogą zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych. Wydaje się też, że lenalidomid w monoterapii nie prowadzi do zwiększenia liczby
epizodów zakrzepicy, co potwierdzają pojedyncze doniesienia [44]. Natomiast zastosowanie lenalidomidu w połączeniu
z deksametazonem w różnych dawkach zwiększa ryzyko
zakrzepicy do 3,7–6% w przypadku niskich dawek leku (40
mg przez 4 dni w miesiącu) do 12–18% przy wysokich dawkach deksametazonu (40 mg przez 12 dni w miesiącu) [29].
Najwyższe ryzyko VTE sięgające 14% obserwowano u chorych leczonych lenalidomidem z innymi cytostatykami [31].
Częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorujących na szpiczaka plazmocytowego poddanych schematom
leczenia z lenalidomidem przedstawia tabela 3. Ryzyko wystąpienia VTE u otrzymujących leczenie skojarzone lenalidomidu z deksametazonem oszacowano na 0,8/100 pacjen-
Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane w leczeniu szpiczaka plazmocytowego
to-cykli (95% CI 0,07–2,0) u pacjentów dotychczas nieleczonych i na 0,7/100 pacjento-cykli (95% CI, 0,4–0,9) u chorych
uprzednio leczonych [5].
Dotychczas zbadane mechanizmy prowadzące do powikłań zakrzepowych u chorych leczonych za pomocą lenalidomidu są podobne do stwierdzanych w czasie terapii talidomidem; m.in. obserwuje się zwiększenie aktywność czynnika von Willebranda i czynnika VIII, zmniejszenie ekspresji
trombomoduliny, zwiększenie ekspresji PAR-1 oraz obniżenie ekspresji PU.1 [5, 34].
Powikłania zakrzepowe po leczeniu pomalidomidem są
rzadkie. W badaniach I fazy nie odnotowano powikłań zakrzepowych niezależnie od stosowanej dawki [25].
INHIBITORY PROTEASOMÓW – BORTEZOMIB
Zastosowanie inhibitora proteasomów, bortezomibu, w szpiczaku plazmocytowym de novo w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (np. deksametazonem czy doksorubicyną) prowadzi do wysokiego odsetka remisji. Lek ten może
być skuteczny u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u
chorych wysokiego ryzyka ocenionego na podstawie badań
cytogenetycznych. Badania randomizowane potwierdziły skuteczność tego leku u pacjentów z oporną lub nawrotową postacią szpiczaka plazmocytowego [39].
Dotychczasowe doniesienia wskazują, że w przeciwieństwie do inhibitorów angiogenezy, leczenie bortezomibem
wydłuża przeżycie chorujących na szpiczaka plazmocytowego bez istotnego zwiększenia ryzyka powikłań zakrzepowych.
Niezależnie od stanu pacjentów i stosowania leków zwiększających ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas stosowania schematów leczenia opartych na bortezomibie częstość
VTE jest mała.
Retrospektywna analiza powikłań u pacjentów, u których zastosowano leczenie oparte na skojarzeniu bortezomibu, talidomidu i deksametazonu (VTD) wykazała, że
częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej sięgała
5% [19]. W badaniu prospektywnym APEX żylna choroba
zakrzepowo-zatorowa i zatorowość płucna u pacjentów ze
wznową szpiczaka plazmocytowego występowała rzadko
(£3,1%) [27]. W badaniach SUMMIT, CREST i APEX podanie bortezomibu powodowało wystąpienie przejściowe, cykliczne obniżenie liczby płytek krwi [27]. Częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorujących na szpiczaka plazmocytowego poddanych schematom leczenia z bortezomibem przedstawia tabela 3.
Mechanizmy wpływu bortezomibu na procesy krzepnięcia są złożone. Bortezomib, prawdopodobnie poprzez zahamowanie proteasomu 26S, hamuje aktywność transkrypcyjnych czynników jądrowych kb (NF-kb) przez zapobieganie
degradacji kinaz białkowych I-kb. NF-kb reguluje proces
wytwarzania płytek krwi z megakariocytów [26]. Ponadto
NF-kb może wpływać na regulację trombomoduliny uczestniczącej w hamowaniu procesu krzepnięcia [49] oraz ekspresję czynników prozakrzepowych, w tym czynnika tkankowego [37] i antygenu inhibitora aktywatora plazminogenu typu
1, poprzez czynnik martwicy nowotworów a (TNF-a) [16]. Hiroi
i wsp. wykazali, że bortezomib zwiększa ekspresję trombomoduliny, co prowadzi do aktywacji białka C, a także zapobiega obniżeniu ekspresji trombomoduliny pod wpływem cytokin zapalnych. Inhibitory proteasomów prowadzą do zwiększenia ekspresji trombomoduliny prawdopodobnie niezależnie od NF-kB, a raczej poprzez czynniki transkrypcyjne z
motywem palca cynkowego – KLF (ang. Krűppel-like transcription factors), głównie KLF2 i KLF4 [17].
Inne mechanizmy przeciwzakrzepowe bortezomibu nie
są dobrze zdefiniowane. Badanie in vitro potwierdziło, że
bortezomib zaburza agregację płytek krwi pod wpływem adenozynodifosforanu (ADP) (zahamowanie zależne od dawki
leku i od czasu jego ekspozycji) [2]. Nie stwierdzono natomiast zaburzeń w zakresie indukowania agregacji płytek krwi
375
pod wpływem kolagenu, epinefryny i trombiny. Zangari i wsp.
wykazali u 10 chorujących na szpiczaka mnogiego zmniejszenie agregacji płytek krwi pod wpływem ADP w 1. i 4.
dniu otrzymywania bortezomibu, zmniejszenie agregacji pod
wpływem epinefryny po pierwszym podaniu tego leku i
zmniejszenie agregacji pod wpływem rystocetyny w 4. dniu
leczenia bortezomibem [58]. Również Shen i wsp. badali
zaburzenia agregacji u chorujących na MM otrzymujących
bortezomib z talidomidem i deksametazonem w pierwszej
fazie leczenia (n = 32). Bortezomib prowadził do zaburzeń
agregacji płytek krwi w osoczu bogatopłytkowym zarówno
pod wpływem ADP (proporcjonalnie do stężenia i długości
leczenia), jak i epinefryny. W badaniu tym nie wykazano
wpływu bortezomibu na agregację płytek krwi pod wpływem
kolagenu [47].
Nowym obiecującym lekiem z grupy inhibitorów proteasomu jest karflizomib, którego toksyczność pozwala na leczenie
skojarzone z lenalidomidem. Innym lekiem indukującym apoptozę w przypadkach oporności na bortezomib jest NPI-0052.
Wpływ tych leków na występowanie powikłań zakrzepowozatorowych u pacjentów z opornym MM lub wznową szpiczaka mnogiego nie został jak dotychczas jednoznacznie
udowodniony.
LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI
Erytropoetyna (Epo) jest lekiem wspomagającym u chorych z niedokrwistością w przebiegu terapii szpiczaka plazmocytowego. Należy podkreślić, że leczenie wspomagające erytropoetyną może również istotnie wpływać na
ryzyko powikłań zakrzepowych. Dwie przeprowadzone
meta-analizy dowiodły, że erytroidalne czynniki wzrostu
zwiększają ryzyko VTE oraz śmiertelność chorych onkologicznych.
W przypadku pacjentów leczonych z powodu szpiczaka plazmocytowego dane są niejednoznaczne. W jednej z
analiz wykazano, że zastosowanie Epo może wpływać na
skrócenie całkowitego czasu przeżycia – OS, (ang. overall survival) oraz przeżycia wolnego od choroby – DFS
(ang. disease-free survival) w tej grupie chorych, natomiast
inni badacze nie stwierdzili zwiększonego ryzyka VTE u
pacjentów otrzymujących ludzką rekombinowaną erytropoetynę i talidomid [13]. Amerykańskie Towarzystwo Hematologów (American Society of Hematology) i ASCO
(American Society of Clinical Oncology) zaleca stosowanie preparatów epoetyn i darbopoetyny zgodnie ze wskazaniami oraz zachowanie szczególnej ostrożności w przypadkach leczenia skojarzonego z chemioterapeutykami
zwiększającymi ryzyko zakrzepicy [46].
INNE CZYNNIKI RYZYKA
Rozpoczynając profilaktykę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych z powodu szpiczaka plazmocytowego należy uwzględnić indywidualne czynniki ryzyka
powikłań zatorowo-zakrzepowych, w tym: otyłość (BMI > 30
kg/m2), VTE w wywiadzie, wprowadzenie cewników centralnych czy stymulatorów, choroby współistniejące (szczególnie niewydolność krążenia, przewlekła niewydolność nerek,
cukrzyca, ostre infekcje), unieruchomienie, stan po zabiegach
operacyjnych, zastosowanie erytropoetyny i trombofilia.
Wysokie ryzyko VTE u pacjentów z rozpoznaniem szpiczaka plazmocytowego, jest – zdaniem ekspertów z wielu
towarzystw naukowych, w tym z amerykańskich towarzystw
NCCN (National Comprehensive Cancer Network) i ASCO
oraz europejskiego towarzystwa ESMO (European Society
of Medical Oncology) – wskazaniem do zastosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorujących na szpiczaka plazmocytowego otrzymujących leczenie zawierające talidomid
lub lenalidomid [6].
376
PODSUMOWANIE
U chorujących na szpiczaka plazmocytowego mechanizmy
prowadzące do powikłań zakrzepowych zarówno żylnych, jak
i tętniczych są złożone. Pomimo poznania wielu z tych mechanizmów, nadal uzasadnione jest prowadzenie dalszych
badań w celu lepszego ich poznania oraz modyfikacji dotychczasowego leczenia i profilaktyki przeciwzakrzepowej.
PIŚMIENNICTWO
1. Auwerda J.J., Yuana Y., Osanto S. i wsp.: Microparticle-associated tissue factor activity and venous thrombosis in multiple myeloma. Thromb.
Haemost., 2011, 105, 14-20.
2. Avcu F., Ural A.U., Cetin T. i wsp.: Effects of bortezomib on platelet aggregation and ATP release in human platelets, in vitro. Thromb. Res.,
2008, 121, 567-571.
3. Baz R., Li L., Kottke-Marchant K. i wsp.: The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications of thalidomide and anthracycline-based
chemotherapy for multiple myeloma. Mayo Clin. Proc., 2005, 80, 15681574.
4. Carr M.E. Jr., Dent R.M., Carr S.L.: Abnormal fibrin structure and inhibition of fibrinolysis in patients with multiple myeloma. J. Lab. Clin. Med.,
1996, 128, 83-88.
5. Carrier M., Le Gal G., Tay J. i wsp.: Rates of venous thromboembolism in
multiple myeloma patients undergoing immunomodulatory therapy with
thalidomide or lenalidomide: a systematic review and meta-analysis. J.
Thromb. Haemost., 2011, 9, 653-663.
6. Connolly G. The impact of bortezomib on the risk of thrombosis in multiple myeloma. Leuk. Res., 2011, 35, 145-146.
7. Corso A., Lorenzi A., Terulla V. i wsp.: Modification of thrombomodulin
plasma levels in refractory myeloma patients during treatment with thalidomide and dexamethasone. Ann. Hematol., 2004, 83, 588-591.
8. Deitcher S.R., Erban J.K., Limentani S.A.: Acquired free protein S deficiency associated with multiple myeloma: a case report. Am. J. Hematol.,
1996, 51, 319-323.
9. Dimopoulos M., Zervas K., Kouvatseas G. i wsp.: Thalidomide and dexamethasone combination for refractory multiple myeloma. Ann. Oncol.,
2001, 12, 991-995.
10. Eby C.: Pathogenesis and management of bleeding and thrombosis in
plasma cell dyscrasias. Br. J. Haematol., 2009, 145, 151-163.
11. Elice F., Fink L., Tricot G. i wsp.: Acquired resistance to activated protein
C (aAPCR) in multiple myeloma is a transitory abnormality associated
with an increased risk of venous thromboembolism. Br. J. Haematol., 2006,
134, 399-405.
12. Fujita J., Mestre J.R., Zeldis J.B. i wsp.: Thalidomide and its analogues
inhibit lipopolysaccharide-mediated Iinduction of cyclooxygenase-2. Clin.
Cancer Res., 2001, 7, 3349-3355.
13. Galli M., Elice F., Crippa C. i wsp.: Recombinant human erythropoietin
and the risk of thrombosis in patients receiving thalidomide for multiple
myeloma. Haematologica., 2004, 89, 1141-1142.
14. García-Sanz R., González-Porras J.R., Hernández J.M. i wsp.: The oral
combination of thalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone (ThaCyDex) is effective in relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia.,
2004, 18, 856-863.
15. Glasmacher A., Hahn C., Hoffmann F. i wsp.: A systematic review of phase-II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br. J. Haematol., 2006, 132, 584-593.
16. Hamaguchi E., Takamura T., Shimizu A. i wsp.: Tumor necrosis factoralpha and troglitazone regulate plasminogen activator inhibitor type 1
production through extracellular signal-regulated kinase- and nuclear factor-kappaB-dependent pathways in cultured human umbilical vein endothelial cells. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 307, 987-994.
17. Hiroi T., Deming C.B., Zhao H. i wsp.: Proteasome inhibitors enhance
endothelial thrombomodulin expression via induction of Krüppel-like transcription factors. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2009, 29, 1587-1593.
18. Hulin C., Facon T., Rodon P. i wsp.: Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed
multiple myeloma: IFM 01/01 trial. J. Clin. Oncol., 2009, 27, 3664-3670.
19. Kaufman J.L., Nooka A., Vrana M. i wsp.: Bortezomib, thalidomide, and
dexamethasone as induction therapy for patients with symptomatic multiple myeloma: a retrospective study. Cancer., 2010, 116, 3143-3151.
20. Kaushal V., Kaushal G.P., Melkaveri S.N. i wsp.: Thalidomide protects
endothelial cells from doxorubicin-induced apoptosis but alters cell morphology. J. Thromb. Haemost., 2004, 2, 327-334.
21. Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E. i wsp.: Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis.
Blood, 2008, 111, 4902-4907.
22. Knop S., Gerecke C., Liebisch P. i wsp.: Lenalidomide, adriamycin, and
dexamethasone (RAD) in patients with relapsed and refractory multiple
myeloma: a report from the German Myeloma Study Group DSMM (Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom). Blood., 2009, 113, 4137-4143.
23. Kristinsson S.Y., Pfeiffer R.M., Björkholm M. i wsp.: Arterial and venous
thrombosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance and
multiple myeloma: a population-based study. Blood., 2010, 115, 49914998.
J. Rupa-Matysek, L. Gil, M. Komarnicki
24. Kropff M.H., Lang N., Bisping G. i wsp.: Hyperfractionated cyclophosphamide in combination with pulsed dexamethasone and thalidomide (HyperCDT) in primary refractory or relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol., 2003, 122, 607-616.
25. Lacy M.Q., Hayman S.R., Gertz M.A. i wsp.: Pomalidomide (CC4047)
plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J. Clin. Oncol., 2009, 27, 5008-5014.
26. Liu F., Morris S., Epps J., Carroll R.: Demonstration of an activation regulated NF-kappaB/I-kappaBalpha complex in human platelets. Thromb.
Res., 2002, 106, 199-203.
27. Lonial S., Richardson P.G., San Miguel J. i wsp.: Characterisation of haematological profiles and low risk of thromboembolic events with bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol., 2008,
143, 222-229.
28. Menapace L.A., Khorana A.A.: The role of thromboprophylaxis in cancer
patients: emerging data. Curr. Opin. Hematol., 2010, 17, 450-456.
29. Menon S.P., Rajkumar S.V., Lacy M. i wsp.: Thromboembolic events with
lenalidomide-based therapy for multiple myeloma. Cancer., 2008, 112,
1522-1528.
30. Minnema M.C., Fijnheer R., De Groot P.G. i wsp.: Extremely high levels
of von Willebrand factor antigen and of procoagulant factor VIII found in
multiple myeloma patients are associated with activity status but not with
thalidomide treatment. J. Thromb. Haemost., 2003, 1, 445-449.
31. Morgan G.J., Schey S.A., Wu P. i wsp.: Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma patients. Br. J. Haematol., 2007,
137, 268-269.
32. Negaard H.F., Iversen P.O., Ostenstad B. i wsp.: Hypercoagulability in
patients with haematological neoplasia: no apparent initiation by tissue
factor. Thromb. Haemost., 2008, 99, 1040-1048.
33. Offidani M., Corvatta L., Marconi M. i wsp.: Thalidomide plus oral melphalan compared with thalidomide alone for advanced multiple myeloma. Hematol. J., 2004, 5, 312-317.
34. Pal R., Monaghan S.A., Hassett A.C. i wsp.: Immunomodulatory derivatives induce PU.1 down-regulation, myeloid maturation arrest, and neutropenia. Blood., 2010, 115, 605-614.
35. Palumbo A., Bertola A., Falco P. i wsp.: Efficacy of low-dose thalidomide
and dexamethasone as first salvage regimen in multiple myeloma. Hematol. J., 2004, 5, 318-324.
36. Palumbo A., Bringhen S., Caravita T. i wsp.: Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet., 2006, 367, 825-831.
37. Parry G.C., Mackman N.: Transcriptional regulation of tissue factor expression in human endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1995,
15, 612-621.
38. Petropoulou A.D., Gerotziafas G.T., Samama M.M. i wsp.: In vitro study
of the hypercoagulable state in multiple myeloma patients treated or not
with thalidomide. Thromb. Res., 2008, 121, 493-497.
39. Pineda-Roman M., Zangari M., van Rhee F. i wsp.: VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in
advanced and refractory multiple myeloma. Leukemia., 2008, 22, 14191427.
40. Rajkumar S.V., Blood E., Vesole D. i wsp.: Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in
newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the
Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol., 2006, 24, 431436.
41. Rajkumar S.V., Gertz M.A., Lacy M.Q. i wsp.: Thalidomide as initial therapy for early-stage myeloma. Leukemia., 2003, 17, 775-779.
42. Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S. i wsp.: Lenalidomide plus highdose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an openlabel randomised controlled trial. Lancet Oncol., 2010, 11, 29-37.
43. Rajkumar S.V., Rosinol L., Hussein M. i wsp.: Multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed
multiple myeloma. J. Clin. Oncol., 2008, 26, 2171-2177.
44. Richardson P.G., Schlossman R.L., Weller E. i wsp.: Immunomodulatory
drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood., 2002, 100, 3063-3067.
45. Richardson P.G., Weller E., Lonial S. i wsp.: Lenalidomide, bortezomib,
and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood., 2010, 116, 679-686.
46. Rizzo J.D., Brouwers M., Hurley P. i wsp.: American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update
on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood., 2010, 116, 4045-4059.
47. Shen Y., Zhou X., Wang Z. i wsp.: Coagulation profiles and thromboembolic events of bortezomib plus thalidomide and dexamethasone therapy
in newly diagnosed multiple myeloma. Leuk. Res., 2011, 35, 147-151.
48. Schütt P., Ebeling P., Buttkereit U. i wsp.: Thalidomide in combination
with vincristine, epirubicin and dexamethasone (VED) for previously untreated patients with multiple myeloma. Eur. J. Haematol., 2005, 74, 40-46.
49. Sohn R.H., Deming C.B., Johns D.C. i wsp.: Regulation of endothelial
thrombomodulin expression by inflammatory cytokines is mediated by
activation of nuclear factor-kappa B. Blood., 2005, 105, 3910-3917.
50. Tewari P., Kenny E., Staines A. i wsp.: Genetic variants in XRRC5 may
predict development of venous thrombotic events in myeloma patients
on thalidomide. Blood., 2009, 113, 5691-5692.
Powikłania zakrzepowe a współczesne leki stosowane w leczeniu szpiczaka plazmocytowego
51. Terpos E., Kastritis E., Roussou M. i wsp.: The combination of bortezomib, melphalan, dexamethasone and intermittent thalidomide is an effective regimen for relapsed/refractory myeloma and is associated with improvement of abnormal bone metabolism and angiogenesis. Leukemia.,
2008, 22, 2247-2256.
52. Uaprasert N., Voorhees P.M., Mackman N. i wsp.: Venous thromboembolism in multiple myeloma: current perspectives in pathogenesis. Eur. J.
Cancer., 2010, 46, 1790-1799.
53. van Marion A.M., Auwerda J.J., Lisman T. i wsp.: Prospective evaluation
of coagulopathy in multiple myeloma patients before, during and after
various chemotherapeutic regimens. Leuk. Res., 2008, 32, 1078-1084.
54. Weber D., Chen C., Niesvizky R. i wsp.: Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N. Engl. J. Med.,
2007, 357, 2133-2142.
55. Wu P., Davies F.E., Horton C. i wsp.: The combination of cyclophosphomide, thalidomide and dexamethasone is an effective alternative
to cyclophosphamide – vincristine – doxorubicin – methylprednisolone as induction chemotherapy prior to autologous transplantation for
multiple myeloma: a case-matched analysis. Leuk. Lymphoma., 2006,
47, 2335-2338.
377
56. Yagci M., Sucak G.T., Haznedar R.: Fibrinolytic activity in multiple myeloma. Am. J. Hematol., 2003, 74, 231-237.
57. Yasin Z., Quick D., Thiagarajan P. i wsp.: Light-chain paraproteins with
lupus anticoagulant activity. Am. J. Hematol., 1999, 62, 99-102.
58. Zangari M., Guerrero J., Cavallo F. i wsp.: Hemostatic effects of bortezomib treatment in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.
Haematologica., 2008, 93, 953-954.
59. Zervas K., Dimopoulos M.A., Hatzicharissi E. i wsp.: Primary treatment of
multiple myeloma with thalidomide, vincristine, liposomal doxorubicin and
dexamethasone (T-VAD doxil): a phase II multicenter study. Ann. Oncol.,
2004, 15, 134-138.
60. Zheng W., Wei G., Ye X. i wsp.: Bortezomib in combination with dexamethasone and subsequent thalidomide for newly-diagnosed multiple myeloma: a Chinese experience. Leuk. Res., 2009, 33, 1615-1618.
Adres do korespondencji:
dr med. Joanna Rupa-Matysek, Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, 60-569 Poznań, ul. Szamarzewskiego 84, tel.: (61)
8549350, fax: (61) 854 93 56, e-mail: [email protected]