pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str. 527–535
STANDARDY – Standards
ANDRZEJ HELLMANN1, MARIA BIENIASZEWSKA1, MARIA PODOLAKDAWIDZIAK2, ANNA DMOSZYŃSKA3, WIESŁAW W. JĘDRZEJCZAK4,
TADEUSZ ROBAK5, ALEKSANDER B. SKOTNICKI6
Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne
ekspertów w nadpłytkowości samoistnej
panelu
Proposal of diagnostic criteria and therapy of essentials thrombocytaemia – current recommendation of polish expert panel
1
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Akademii Medycznej w Gdańsku
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
3
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
4
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu
Medycznego
5
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
6
Katedra i Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
2
STRESZCZENIE
Postęp wiedzy na temat podłoŜa molekularnego przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych
jaki dokonał się w ciągu ostatnich dwóch lat budzi zrozumiałe zainteresowanie. Odkrycie mutacji JAK2 występującej u 50–60% chorych z nadpłytkowością samoistną stało się przyczyną konieczności weryfikacji kryteriów diagnostycznych tego zespołu. W artykule przedstawiono opublikowaną w roku 2007 na łamach Blood propozycję nowych kryteriów diagnostycznych i przedyskutowano wprowadzone zmiany, w szczególności obniŜoną do 450 G/l liczbę płytek oraz
wprowadzenie do diagnostyki oznaczenia mutacji JAK2. Potwierdzenie klonalności rozrostu
moŜe mieć równieŜ implikacje terapeutyczne. Na podstawie analizy aktualnego piśmiennictwa
zaproponowano polskie wytyczne dotyczące diagnostyki i terapii nadpłytkowości samoistnej.
SŁOWA KLUCZOWE: Nadpłytkowość samoistna – Diagnostyka – Leczenie
SUMMARY
The studies conducted during last two years have resulted in better understanding of molecular
basis of chronic myeloproliferative disorders and stimulated the discussion on diagnostic criteria
of these diseases. In particular, the discovery of JAK2 mutation which is present in 50–60% of
patients with essential thrombocytaemia, clearly shows necessity of verification of present diagnostic procedures and criteria. The paper present a new proposal of diagnostic criteria, published
in Blood in 2007, and discusses major changes suggested there, i.e. the lowering of platelet count
to 450 G/l and obligatory confirmation of presence of JAK2 mutation. On the basis of up-to-date
knowledge, Polish guidelines of diagnosis and therapy of essential thrombocytaemia are proposed.
KEY WORDS: Essential thrombocytemia – Diagnostic criteria – Treatment
528 A. HELLMANN i wsp.
Nadpłytkowość samoistna (NS), obok przewlekłej białaczki szpikowej, czerwienicy prawdziwej i samoistnego włóknienia szpiku, została uznana w 1951 r. przez Damesheka za jeden z „klasycznych” przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych
(PZM). Przed dobą automatycznych analizatorów hematologicznych NS była uwaŜana
za bardzo rzadko występujące schorzenie. Oznaczanie liczby płytek przy kaŜdym badaniu morfologii krwi spowodowało znacznie częstsze wykrywanie nadpłytkowości,
a co za tym idzie wzrost problemów diagnostycznych (1). Przy braku pozytywnych
wskaźników potwierdzających klonalność rozrostu układu megakariocytarnego, rozpoznanie NS opierało się jedynie o kryterium ilościowe (liczba płytek powyŜej 600 G/l)
oraz o wykluczenie przyczyn nadpłytkowości wtórnej i pozostałych PZM (2). Odkrycie w 2005 roku mutacji JAK2V617F (3, 4, 5) występującej u 50–60% chorych z NS
(6, 7) stanowiło istotny postęp w diagnostyce tego zespołu (8). Wywołało równieŜ
oŜywioną dyskusję nad dotychczasowymi kryteriami rozpoznania NS, ustanowionymi
przez Policythemia Vera Study Group i World Health Organization (WHO) w 2002 r.
(2).
Kolejnym problemem związanym z NS jest czas podjęcia i właściwy wybór terapii.
Badania nad przebiegiem choroby, czynnikami ryzyka (9, 10) i występowaniem powikłań (11, 12) oraz ponad dziesięcioletnie doświadczenia z zastosowaniem anagrelidu w
terapii NS wprowadziły równieŜ zmiany w podejściu terapeutycznym (13, 14).
Celowym wydawało się podjęcie próby ustalenia nowych wytycznych diagnostyczno – terapeutycznych i wdraŜanie ich takŜe w polskich ośrodkach hematologicznych. PoniŜsze wskazania są wynikiem analizy dotychczasowego piśmiennictwa i doniesień zjazdowych poddanych dyskusji ekspertów z załoŜeniem nadania odpowiedniego kierunku rozwoju diagnostyki molekularnej i optymalizacji leczenia NS.
EPIDEMIOLOGIA
Nadpłytkowość samoistna występuje z częstością około 1,5 do 2,0 zachorowań
rocznie na 100 000 mieszkańców (1). Częstość rozpoznań wzrosła w ostatniej dekadzie
wraz z upowszechnieniem automatycznych analizatorów hematologicznych, dokonujących jednocześnie określenia liczby płytek.
ROZPOZNANIE
Mimo ustanawiania coraz bardziej precyzyjnych kryteriów rozpoznania, opracowywanych przez grupy klinicystów i patologów przy uwzględnianiu wiedzy opartej na
faktach, diagnoza nadpłytkowości samoistnej zawsze stawiała lekarza przed problemem złoŜonych wykluczeń. Opublikowane w 2002 r. przez WHO kryteria rozpoznania
NS, mimo podziału na kryteria pozytywne i kryteria z wykluczenia, niewiele zmieniały
w tej sytuacji. Nie budzi więc zdziwienia ogromne zainteresowanie jakie towarzyszyło
poszerzającej się wiedzy na temat występowania mutacji JAK2 w przewlekłych
BCR/ABL negatywnych zespołach mieloproliferacyjnych (7, 15, 16). W ciągu ostatnich dwóch lat odkrycia molekularne stały się podstawą do weryfikacji zagadnień kli-
Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów
529
nicznych (14, 17). W sierpniu 2007 r. międzynarodowy komitet ekspertów opublikował w Blood (18) propozycje rewizji dotychczasowych kryteriów rozpoznania PZM,
a publikację tą poprzedzały materiały publikowane i dyskutowane na zjazdach.
Kryteria rozpoznania zaproponowane w 2007 r.:
1 Liczba płytek powyŜej 450 G/l
2 Proliferacja linii megakariocytarnej w badaniu biopsyjnym szpiku, z obecnością zwiększonego odsetka duŜych, dojrzałych megakariocytów, przy braku przesunięcia w lewo w granulopoezie i erytropoezie
3 Wykluczenie przewlekłej białaczki szpikowej1, czerwienicy prawdziwej2,
pierwotnego zwłóknienia szpiku3, zespołu mielodysplastycznego4 i innych nowotworów szpikowych
4 Obecność mutacji JAK2617V>F lub innej potwierdzającej klonalność rozrostu
lub w przypadku braku takowych wykluczenie przyczyn wtórnej nadpłytkowości (tabela)5
1
Brak obecności chromosomu Ph lub rearanŜacji BCR/ABL
2
Poprzez stwierdzenie braku wzrostu hemoglobiny do wartości charakterystycznych
dla PRV w wyniku leczenia substytucyjnego Ŝelazem chorych z obniŜonym poziomem ferrytyny. Wykluczenie PRV jest oparte o ocenę stęŜenia hemoglobiny i hematokrytu. Badanie masy krąŜących erytrocytów nie jest konieczne.
3
Brak włóknienia retikulinowego i kolagenowego w badaniu histopatologicznym szpiku, wykluczenie obecności leukoertoblastozy we krwi obwodowej, wykluczenie wybitnie bogatokomórkowego szpiku z obecnością typowych dla mielofibrozy megakariocytów – małych lub duŜych z zaburzonym stosunkiem jądrowo/cytoplazmatycznym i hiperchromatycznymi, rozdętymi lub nieregularnie pofałdowanymi jądrami
4
Brak dysgranulopoezy i dyserytropoezy w badaniu szpiku
5
Stwierdzenie przyczyny związanej z występowaniem wtórnej nadpłytkowości nie
wyklucza moŜliwości NS jeŜeli pierwsze 3 kryteria są spełnione
Tabela
Przyczyny nadpłytkowości wtórnej
• Ostra utrata krwi
• Niedobór Ŝelaza
• Stan po splenektomii lub asplenia
• Regeneracja układu megakarioblastycznego po okresie małopłytkowości
• Nowotwory
• Przewlekłe choroby zapalne (infekcyjne i nieinfekcyjne)
• Ostre choroby zapalne (infekcyjne i nieinfekcyjne)
• Polekowe (winkrystyna, adrenalina, kwas retinowy, cytokiny)
• Hemoliza
• Nadpłytkowość rodzinna
• Wysiłek fizyczny
530 A. HELLMANN i wsp.
Rozpoznanie wymaga spełnienia wszystkich 4 kryteriów
JuŜ pierwsze kryterium wprowadza zasadniczą zmianę. Liczbę płytek konieczną do
rozpoznania obniŜono z 600 do 450 G/l, kierując się moŜliwością potwierdzenia klonalności proliferacji przez obecność mutacji JAK2 oraz załoŜeniem, Ŝe we wczesnej
fazie choroby liczba płytek moŜe w nieznacznym stopniu przewyŜszać 400 G/l, czyli
maksymalną liczbę obserwowaną u 95% zdrowej populacji. Podkreślenia wymaga
kolejna zmiana – stwierdzenie potencjalnej przyczyny nadpłytkowości wtórnej jednoznacznie nie wyklucza NS, o ile spełnione są 3 pierwsze kryteria. KaŜdy przypadek
nadpłytkowości wymaga więc badania cytologicznego i histopatologicznego szpiku.
Nowym kryterium jest wprowadzenie oznaczenia mutacji JAK2. Nadano jej znaczenie
głównie potwierdzające rozpoznanie, z mniejszym uwzględnieniem znaczenia róŜnicującego (róŜnicowanie jedynie z nadpłytkowościa wtórną). W opinii polskich ekspertów
stwierdzenie obecności mutacji JAK2V617F pozwala równieŜ na odstąpienie od wykluczenia przewlekłej białaczki szpikowej poprzez kosztochłonne badania cytogenetyczne lub molekularne. W dotychczasowych badaniach nie stwierdzono bowiem
współwystępowania mutacji JAK2 i BCR/ABL w momencie rozpoznania. Aktualny
stan wiedzy pozwala więc na stwierdzenie, Ŝe obecność jednej mutacji wyklucza obecność drugiej (19). Po analizie piśmiennictwa, doniesień zjazdowych, na podstawie
badań własnych wysunięto w wyniku dyskusji propozycję modyfikacji kryteriów rozpoznania.
Proponowane kryteria rozpoznania:
1. Liczba płytek powyŜej 450 G/l
2. Proliferacja linii megakariocytarnej w badaniu biopsyjnym szpiku, z obecnością zwiększonego odsetka duŜych, dojrzałych megakariocytów, przy braku przesunięcia w lewo w granulopoezie i erytropoezie
3. Obecność mutacji JAK2617V>F lub innej potwierdzającej klonalność rozrostu
(poza BCR/ABL), przy wykluczeniu czerwienicy prawdziwej2, pierwotnego zwłóknienia szpiku3
4. W przypadku braku obecności mutacji JAK2617V>F wykluczenie przewlekłej
białaczki szpikowej1, zespołu mielodysplastycznego4, pierwotnego zwłóknienia szpiku3, czerwienicy prawdziwej2 i innych nowotworów szpikowych oraz przyczyn wtórnej nadpłytkowości (tabela)
1
Brak obecności rearanŜacji BCR/ABL.
2
Poprzez stwierdzenie braku wzrostu hemoglobiny do wartości charakterystycznych
dla PRV w wyniku leczenia substytucyjnego Ŝelazem chorych z obniŜonym poziomem ferrytyny. Wykluczenie PRV jest oparte o ocenę stęŜenia hemoglobiny i hematokrytu. Badanie masy krąŜących erytrocytów nie jest konieczne.
3
Brak włóknienia retikulinowego i kolagenowego w badaniu szpiku, wykluczenie
obecności leukoertoblastozy we krwi obwodowej, wykluczenie wybitnie bogatokomórkowego szpiku z obecnością typowych dla mielofibrozy megakariocytów – ma-
Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów
531
łych lub duŜych z zaburzonym stosunkiem jądrowo/cytoplazmatycznym i hiperchromatycznymi, rozdętymi lub nieregularnie pofałdowanymi jądrami.
4
Brak dysgranulopoezy i dyserytropoezy w badaniu szpiku
Rozpoznanie wymaga spełnienia 1 i 2 kryterium oraz 3 lub 4
PowyŜsza propozycja nadaje oznaczeniu mutacji JAK2 większe znaczenie róŜnicujące. Obecność mutacji pozwala na odstąpienie od kosztownej diagnostyki molekularnej w kierunku przewlekłej białaczki szpikowej, co w polskich warunkach ekonomicznych ma dodatkową wartość. Mimo to, zaleca się wykonanie badania cytogenetycznego przy pobraniu szpiku, ze względu na jego znaczenie prognostyczne i róŜnicujące np.
w przypadku zespołu 5q-.
W celu potwierdzenia diagnozy i określenia czynników ryzyka powikłań zaleca się
wykonanie następujących badań:
1. Wywiad ze szczególnym uwzględnieniem incydentów zatorowo-zakrzepowych i krwotocznych (równieŜ w wywiadzie rodzinnym), erytromelalgii dłoni i stóp
oraz czynników ryzyka miaŜdŜycy naczyń
2. Badanie przedmiotowe ze szczególnym uwzględnieniem oceny śledziony oraz
stanu krąŜenia w kończynach
3. Badania laboratoryjne: morfologia i rozmaz, badanie cytologiczne, histopatologiczne i cytogenetyczne szpiku, badanie molekularne w kierunku mutacji JAK2, lub
w uzasadnionych przypadkach obecności BCR/ABL metodą PCR, poziom Ŝelaza i ferrytyny, OB, CRP, FAG, cholesterol, usg jamy brzusznej, rtg klatki piersiowej
4. Profil diagnostyczny rozszerzony: czynnik von Willebranda, homocysteina,
profil lipidowy, białko C i S
LECZENIE
Celem leczenia NS jest sprowadzenie do minimum ryzyka wystąpienia powikłań
zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych oraz zmniejszenie do minimum moŜliwości
transformacji do mielofibrozy lub ostrej białaczki. NaleŜy przy tym podkreślić, Ŝe
normalizacja liczby płytek nie eliminuje ryzyka powikłań.
Postępowanie terapeutyczne jest odmienne w zaleŜności od określenia stopnia ryzyka powikłań.
Do grupy o wysokim ryzyku powikłań zaliczamy chorych, u których występuje co
najmniej 1 czynnik z wymienionych:
• Wiek powyŜej 60 lat.
• Występowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych lub krwotocznych w wywiadzie.
• Liczba płytek powyŜej 1500 G/l.
• Liczba płytek powyŜej 1000 G/l u chorych w wieku 40–60 lat z obecnością sercowo-naczyniowych, prozakrzepowych i krwotocznych czynników ryzyka lub z ro-
532 A. HELLMANN i wsp.
dzinnym występowaniem powikłań zatorowo-zakrzepowych (trombofila w wywiadzie rodzinnym).
• Liczba płytek powyŜej 1000 G/l u chorych poniŜej 40 r.Ŝ. z obecnością czynników
zagroŜenia prozakrzepowego lub krwotocznego (nabyta postać choroby von Willebranda, homocysteinuria, trombofilia).
• Występowanie cięŜkich zaburzeń w obrębie mikrokrąŜenia.
Wszyscy chorzy z nadpłytkowością samoistną zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wymagają terapii obniŜającej liczbę płytek do wartości poniŜej 400 G/l, przy zastosowaniu jednego z trzech dostępnych i zalecanych leków: hydroksymocznika, anagrelide lub interferonu alfa.
Wiek > 60 r.Ŝ.
Leczenie I rzutu:
Hydroksymocznik (HU), początkowo w dawce 1,0-1,5 dziennie pod kontrolą morfologii 1 raz w tygodniu, następnie ustalenie empirycznej dawki podtrzymującej, która
moŜe wahać się w granicach 0,5–2,5 g HU na dobę.
Kwas acetylosalicylowy: U chorych z liczbą płytek poniŜej 1000 G/l moŜna bez
ryzyka stosować pochodne aspiryny w niskich dawkach, zwłaszcza gdy występują
zaburzenia mikrokrąŜenia (erytromelalgia). Przy wyŜszych wartościach, a szczególnie,
gdy liczba płytek przekracza 1500 G/l zastosowanie aspiryny jest niewskazane ze
względu na ryzyko powikłań krwotocznych (nabyta choroba von Willebranda).
Leczenie II rzutu:
Oporność lub brak tolerancji HU (20) jest definiowana przez:
• Utrzymywanie się liczby płytek powyŜej 600 G/l po 3 miesiącach leczenia HU
w dawce przynajmniej 2 g/dobę (2,5 g/d u chorych powyŜej 80 kg).
• Liczbę płytek powyŜej 400 G/l przy jednoczesnym obniŜeniu liczby białych krwinek
poniŜej 2.5 G/l bez względu na dawkę HU.
• Liczbę płytek powyŜej 400 G/l przy jednoczesnym spadku stęŜenia hemoglobiny
poniŜej 10 g/dl bez względu na dawkę HU.
• Owrzodzenia podudzi i inne istotne objawy skórno – śluzówkowe bez względu na
dawkę HU.
• Gorączkę zaleŜną od HU.
Anagrelid:
Lek stosuje się w dawce początkowej 1,0–1,5 mg dziennie pod kontrolą morfologii
i objawów ubocznych przynajmniej 1 raz w tygodniu, a po uzyskaniu poŜądanej cytoredukcji ustala się dawkę podtrzymującą, która moŜe wahać się w granicach 0,5–3 mg
dziennie. WyŜsze dawki są zwykle źle tolerowane. Leku nie naleŜy stosować u chorych z chorobami serca. Niekiedy właściwa kontrola nadpłytkowości wymaga zastosowania jednocześnie anagrelidu i hydroksymocznika. Pozwala to na ustalenie dawek
leków nie powodujących objawów ubocznych.
Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów
533
Wiek < 40 r.Ŝ.
U chorych poniŜej 40 r.Ŝ. lekiem z wyboru jest anagrelid, stosowany w sposób opisany powyŜej. W przypadku nieskuteczności lub oporności moŜna, jako drugi rzut,
zastosować hydroksymocznik.
IFNα pozostaje lekiem z wyboru u kobiet w ciąŜy lub chorych planujących prokreację. Stosuje się go w dawce 3-5 milionów jednostek podskórnie codziennie lub co
drugi dzień.
Chorzy w wieku 40–60 lat
Ta grupa chorych stanowi największy problem terapeutyczny. Przy obecności
czynników wysokiego ryzyka powikłań konieczne jest włączenie terapii. Wybór leku
naleŜy kaŜdorazowo rozwaŜać indywidualnie w oparciu o stan ogólny chorego,
w szczególności obecność obciąŜeń kardiologicznych oraz zakładaną długość przeŜycia. Zalecanym lekiem jest anagrelid, jednak hydroksymocznik naleŜy uznać za opcję
równowaŜną. Pomocnym w wyborze terapii moŜe stać się oznaczenie mutacji JAK2.
U osób z potwierdzoną proliferacją klonalną jako terapię I rzutu naleŜy rozwaŜać hydroksymocznik, a w przypadku braku dowodu klonalności (brak mutacji JAK2) lekiem
preferowanym winnien być anagrelid.
KaŜdorazowo, gdy liczba płytek przekracza 2000 G/l naleŜy rozwaŜyć wykonanie
trombocytaferezy leczniczej ze względu na duŜe zagroŜenie powikłaniami krwotocznymi (nabyta postać choroby von Willebranda).
U chorych, którzy nie zaliczają się do grupy o wysokim ryzyku powikłań postępowanie moŜna ograniczyć do ścisłej obserwacji hematologicznej i zastosowania niskich
dawek pochodnych aspiryny przy liczbie płytek nie przekraczającej 1000 G/l. Przy
wyŜszych wartościach naleŜy wykluczyć nabytą postać choroby von Willebranda
przed włączeniem leczenia aspiryną.
PODSUMOWANIE
Postęp wiedzy na temat podłoŜa molekularnego PZM, jaki dokonał się w ciągu
ostatnich dwóch lat (7, 21, 22) determinuje konieczność zmian równieŜ w podejściu
diagnostycznym i terapeutycznym. MoŜna spodziewać się, Ŝe dalsze lata będą przynosić kolejne odkrycia i rzucą światło równieŜ na tą część chorych z NS, w której nadal
nie potrafimy potwierdzić klonalności choroby. U części chorych kobiet z NS bez mutacji JAK2 potwierdzona się klonalność metodą badań inaktywacji drugiego chromosomu x (16, 21), u niewielkiego odsetka chorych stwierdzono występowanie mutacji
genu receptora dla trombopoetyny (MPL) (19). MoŜna mieć nadzieję, Ŝe odkrycia molekularne wskaŜą w przyszłości kierunki terapii, równieŜ poprzez zastosowanie leków
specyficznie blokujące mechanizmy patogenetyczne (w badaniach jest lesturtinib) (17).
Dlatego waŜnym jest dostosowywanie polskiej diagnostyki i terapii NS do standardów
dyskutowanych obecnie na świecie. Zalecenia te naleŜy jednak traktować jako nadawanie kierunku zmianom, a nie ściśle obowiązujący standard postępowania.
534 A. HELLMANN i wsp.
PIŚMIENNICTWO
1. Hellmann A, Bieniaszewska M. Nadpłytkowość samoistna. Postępy Nauk Med, 2000; 4: 68-71.
2. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification
of the myeloid neoplasms. Blood, 2002; 100: 2292-230.
3. Baxter EJ, Scott L.M, Campbell PJ. i wsp. Aquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet, 2005; 365: 1054-1061.
4. Goldman JM. A unifying mutation in chronic myeloproliferative disorders. N Engl J Med, 2005;
352: 1744-1746.
5. James C, Ugo V, LeCouedic JP. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythemia vera. Nature, 2005; 434: 1144-1148.
6. Campbell PJ, Scott LM, Buck G, Wheatley K, East CL i wsp.: Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2 V617F mutation status: a prospective study. Lancet, 2005; 366: 1945-1953.
7. Lippert E, Boissinot M, Kralovics R, Girodon F, Dobo I i wsp. The JAK2-V617F mutation is
frequently present at diagnosis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood,
2006; 108: 1865–1867.
8. Hellmann A. Diagnosis and treatment of chronic myeloproliferative disorders. Pol Arch Med
Wewn 2008; 118 (w druku).
9. Passamonti F, Randi ML, Rumi E, Pungolino E, Elena C i wsp. Increased risk of pregnancy in
patient with essential thrombocythemia carrying JAK2 (617>F) mutation. Blood, 2007; 110: 485-489.
10. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj A. The interaction between leukocytosis and other risk factor
for thrombosis in essential thrombocythemia. Blood, 2007; 109: 4105.
11. Bieniaszewska M, Balon J, BroŜek I, Limon J, Hellmann A. Leczenie nadplytkowości samoistnej – doświadczenia własne. Pol Arch Med Wewn, 2000; 3-4: 179185.
12. Carrobio A, Finnazi G, Guerini V, Spinneli O, Delaini F i wsp. Leukocytosis is a risk factor for
thrombosis in essential thrombocythemia: interaction with treatment, standard risk factor, and Jak2 mutation status. Blood, 2007; 109: 2310-2313.
13. Finazzi G., Barbui T. Risk-adapted therapy in essential thrombocythemia and polycythemia
vera. Blood Rev. 2005; 19: 243-252.
14. Tefferi A. Essential thrombocythemia: scientific advances and current practice. Curr Opin Hematol, 2006; 13: 93-98.
15. Jones A.V, Kreil S, Zoi K. i wsp. Widespread occurence of the JAK2 V617 mutation in chronic
myeloproliferative disorders. Blood 2005; 102: 18962-18967.
16. Levine R.L, Belisle C, Wadleight M. i wsp. X-inactivation-based clonality analysis and quantitative JAK2V617F assessment reveal a strong association between clonality in PV but not ET/MMM, and
identifies a subset of JAK2V617F-negative ET and MMM patients with clonal hematopoiesis. Blood,
2006; 107: 4139-4141.
17. Schafer AI. Molecular basis of diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential
thrombocythemia. Blood, 2006; 107: 4214221.
18. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, Kvasnicka HM, Barbui T i wsp. Proposal and rationale for revision
of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia,
and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood, 2007; 110:
1092-1097.
19. Tefferi A, Gilliland DG. Oncogens in myeloproliferative disorders. Cell Cycle, 2007; 6: 550566.
20. Barosi, Besses C, Briere J, Cervantes F, Finazzi G. i wsp. A unified of clinical resistance/intolerance to hydroxyurea in essential thrombocythemia: results of consensus by an international
working group. Leukemia, 2007; 21: 277-280.
Aktualne wskazania diagnostyczno-terapeutyczne panelu ekspertów
535
21. Gale R., Allen A., Nash M.J., Linch D.C. Long-term serial analysis of X-chromosome inactivation patterns and JAK2 V617F mutant level in patients with essential thrombocythemia show that minor
mutant-positive clones can remain stable for many years. Blood, 2007; 109: 1241-1243.
22. Kralovics R, Stockton DW, Prchal JT. Clonal hematopoiesis in familial polycythemia vera suggests the involvment of multiple mutational events in the early pathogenesis of the disease. Blood, 2003;
102: 3793-3796.
Praca wpłynęła do Redakcji 16.06.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 8.07.2008 r.
Adres Autorów:
Katedra i Klinika Hematologii I Transplantologii
Akademii Medycznej w Gdańsku
Ul. Dębinki 7
80-952 Gdańsk