QSAR - Uniwersytet Warszawski

QSAR i związki z innymi
metodami
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
Wstęp
QSAR – Quantitative Structure-Activity Relationship.
Jest to metoda polegająca na znalezieniu (i analizie) zależności pomiędzy strukturą
chemiczną (geometria cząsteczki, struktura elektronowa) a reaktywnością, czy
aktywnością biologiczną.
Aktywnośd biologiczna może zostad zdefiniowana ilościowo, jako minimalną ilośd
(stężenie) określonej substancji wywołującą określoną odpowiedź (efekt) biologiczną.
W ten sposób, można określid, które cechy ligandów mają najistotniejszy wpływ na ich
aktywnośd . Z danych tych można wyprowadzid równanie QSAR.
W celu wyprowadzenia równania QSAR, trzeba parametry fizykochemiczne
charakteryzujące ligandy, sprowadzid do postaci liczbowej. Są to deskryptory.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
2
Podstawy teoretyczne
Deskryptory opisują różne własności cząsteczek:
- Elektronowe: moment dipolowy, polaryzowalnośd, energia HOMO i LUMO,
ładunek całkowity, stała Hammeta, efekt rezonansowy i indukcyjny.
- Termodynamiczne: logP, refraktywnośd molowa.
- Strukturalne: pole powierzchni, objętośd, liczba wiązao rotujących, parametry
Tafta (steryczne), hydrofobowośd podstawnika, wiązania wodorowe (donor-akceptor).
- Konformacyjne: energie różnych konformacji cząsteczki (i różnica między nimi).
- Pól molekularnych: potencjał elektrostatyczny i van der Waalsa (potencjał L-J) na
siatce.
- Oraz wiele innych.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
3
Podstawy teoretyczne
Stała Hammeta – jest miarą zdolności podstawnika do zwiększania lub zmniejszania
gęstości elektronowej w pierścieniu aromatycznym. Zmierzona przez Hammeta dla
–meta i –para podstawionych analogów kw. benzoesowego.
ς – stała „podstawnikowa”, zależna jedynie od rodzaju podstawnika.
ρ – stała „reakcyjna”, zależna jedynie od typu reakcji chemicznej.
LogP – jest miarą hydrofobowości.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
4
Podstawy teoretyczne
Refraktywnośd molowa – wiąże współczynnik załamania światła z objętością
cząsteczki.
n - współczynnik załamania śwatła.
Vm – objętośd molowa.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
5
Podstawy teoretyczne
Parametr Tafta – określa efekt steryczny dla podstawnika.
ks – stała szybkości reakcji badanej.
kCH3 – stała szybkości reakcji referencyjnej (dla podstawnika metylowego).
ς* - stała opisująca polarnośd podstawnika i efekty indukcyjne.
ρ* - stała opisująca czułośd reakcji na efekty polarne.
δ – stała opisująca czułośd reakcji na efekty steryczne podstawnika.
Es – parametr steryczny Tafta.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
6
Podstawy teoretyczne
Hydrofobowośd podstawnika – opisuje hydrofobowośd konkretnego podstawnika.
πX – hydrofobowośd podstawnika X.
Zakładamy addytywnośd hydrofobowości w obrębie danej cząsteczki.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
7
Podstawy teoretyczne
Analiza wybranych deskryptorów:
Analiza czynników głównych, metody klasteryzacji, prosta regresja liniowa i regresja
wielokrotna, metoda cząstkowych najmniejszych kwadratów, algorytmy genetyczne.
Dysponując odpowiednią liczbą związków o znanej aktywności i uwzględniając
odpowiednie deskryptory, możemy zbudowad równanie Hanscha. W celu zachowania
statystycznej istotności, na każdy parametr powinno przypadad co najmniej 5
związków.
Podejście to jest niestety niedoskonałe, gdyż tracimy w nim bardzo ważną informację
o strukturze przestrzennej cząsteczki.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
8
Podstawy teoretyczne
CoMFA – Comparative Molecular Field Analysis.
Analiza przy pomocy pól molekularnych. Cząsteczkę o danej konformacji (bioaktywnej)
umieszcza się na siatce kubicznej, dzieli na komórki (voxele) i węzłom siatki przypisuje
się wartości energii oddziaływania sondy (np. ładunku punktowego, czy grupy
metylowej). Otrzymujemy w ten sposób własności przestrzenne pól danej cząsteczki.
Stosując różne sondy, można uzyskiwad informacje o własnościach innych pól, np.
wiązao wodorowych.
Można w ten sposób „ilościowo” określid jaki wkład do oddziaływao będzie miała dana
cecha cząsteczki.
Wartości pola w każdej komórce traktuje się jako niezależne, chod w rzeczywistości
silnie skorelowane deskryptory. Analizuje się je z reguły wykorzystując algorytmy
genetyczne lub metodę cząstkowych najmniejszych kwadratów.
Głównym wymogiem CoMFA jest, aby wszystkie badane cząsteczki były zorientowane
w taki sam sposób (tak, jak położone są w miejscu aktywnym).
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
9
Metody związane z projektowaniem leków i
QSAR
Budowanie farmakoforu:
Jeżeli znanych jest kilka związków aktywnych działających na dany receptor, a nie
znana jest struktura receptora, można zbudowad farmakofor, czyli zespół cech
wspólnych dla tych cząsteczek, który pozwala określid pewien profil strukturalny
pozwalający na projektowanie nowych analogów.
Budowanie pseudoreceptora:
Pseudoreceptor – model hipotetyczny powierzchni receptora w miejscu aktywnym.
Zbudowany przez określenie punktów na powierzchni (np. van der Waalsa)
odpowiadających określonemu typowi potencjału, najbardziej aktywnego
liganda/grupy ligandów w nałożonych na siebie konformacjach aktywnych.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
10
Metody związane z projektowaniem leków i
QSAR
Budowanie minireceptora:
Minireceptor – jeżeli znamy geometrię centrum aktywnego receptora, możemy
zbudowad minireceptor, składający się jedynie z aminokwasów, lub ich grup
funkcyjnych, znajdujących się najbliżej liganda i oddziałujących z nim.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
11
Metody związane z projektowaniem leków i
QSAR
Podejście termodynamiczne – generalnie w celu zwiększenia aktywności ligandów w
miejscu aktywnym (energii swobodnej wiązania), obecnie preferuje się zarówno
optymalizację entalpową jak i entropową (kiedyś - tylko entropową).
Optymalizacja entropowa jest znacznie łatwiejsza do przeprowadzenia.
Dzisiaj wiemy, że optymalizacja entalpowa na większy wpływ na wartośd energii
swobodnej wiązania niż optymalizacja entropowa.
Najlepiej jest, gdy korzystnej entalpii towarzyszy też korzystna entropia. Jest to trudne
do realizacji, bo zmianie entalpii towarzyszy zmiana entropii (w przeciwnym kierunku) i
vice versa, jednakże nie niemożliwe.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
12
Metody związane z projektowaniem leków i
QSAR
Wiemy również, że:
A zatem:
Więc doskonale widad, że energia swobodna wiązania zależy zarówno od entalpii, jak i
entropii układu (co oczywiste, z punktu widzenia termodynamicznego), a stała
wiązania Ka w oczywisty sposób zależy od energii swobodnej ΔG.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
13
Metody związane z projektowaniem leków i
QSAR
Do czynników entalpowych zalicza się generalnie dwa główne rodzaje oddziaływao,
van der Waalsa (dopasowanie kształtu) i tworzenie wiązao wodorowych. Niekorzystny
wpływ ma desolwatacja grup polarnych (donorowo-akceptorowych wiązao
wodorowych).
Czynniki entropowe to głównie efekt hydrofobowy, polegający na korzystnej zmianie
energii podczas desolwatacji grup hydrofobowych (główna siła napędowa wiązania
grup hydrofobowych). Niekorzystny wpływ związany jest z konformacyjną zmianą
entropii (utrata konformacyjnych stopni swobody).
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
14
Metody związane z projektowaniem leków i
QSAR
„Reguła Pięciu” Lipioskiego:
Istnieje niewielkie prawdopodobieostwo, że dany związek chemiczny zostanie lekiem,
jeżeli spełnia przynajmniej dwa spośród następujących kryteriów:
-
Posiada nie więcej niż 5 donorów wiązao wodorowych.
Posiada nie więcej niż 10 akceptorów wiązania wodorowego.
Masa cząsteczkowa jest poniżej 500 Da.
LogP jest mniejszy niż 5.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
15
Dziękuję za uwagę
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
16
Zagadnienia
•
•
•
•
•
•
•
Do czego służy metoda QSAR?
Jak definiujemy aktywnośd biologiczną?
Co to są deskryptory i jak dokonujemy korelacji z aktywnością biologiczną?
Co to jest:
– minireceptor
– farmakofor
– pseudoreceptor
Jak definiujemy entalpię swobodną i stałą wiązania kompleksu ligand-receptor?
Co to jest współczynnik podziału?
Podad „Regułę Pięciu” Lipioskiego.
Karol Kamel
Uniwersytet Warszawski
17