czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 4/2005 Nr 1(10)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Przebieg wzrastania i osiągnięty wzrost końcowy pacjentów z wrodzonym
przerostem nadnerczy w świetle aktualnych propozycji leczenia
Growth pattern and final height in patients with congenital adrenal
hyperplasia according to current treatment methods
Joanna Bielecka-Jasiocha, Barbara Rymkiewicz-Kluczyńska, Małgorzata Rumińska
Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Warszawie
Adres do korespondencji:
Joanna Bielecka-Jasiocha, Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii AM, ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa,
tel. (022) 522–74–35, e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: wrodzony przerost nadnerczy, wzrost końcowy, substytucja glikokortykosteroidami, alternatywne metody leczenia
Key words: congenital adrenal hyperplasia, final height, glucocorticosteroid replacement therapy, alternative treatment methods
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
W artykule przeanalizowano na podstawie piśmiennictwa zagadnienia dotyczące przebiegu wzrastania oraz
wzrostu końcowego u pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy (wpn). Przedstawiono wyniki osiągane w
trakcie konwencjonalnej terapii substytucyjnej oraz omówiono proponowane alternatywne metody leczenia. Wśród
czynników posiadających największy wpływ na efekt leczenia w trakcie konwencjonalnej terapii rozpatrywano:
dawkowanie glikokortykosteroidów (GKS), krytyczne okresy rozwoju, decydujące o dalszym przebiegu wzrastania,
monitorowanie leczenia oraz zmiany farmakokinetyki kortizolu w okresie dojrzewania.
Some issues concerning growth pattern and final height in congenital adrenal hyperplasia (CAH) were analysed in
the article according to literature data. Results of the conventional glucocorticosteroid (GC) replacement therapy
were shown and several alternative treatment methods were presented. GC dosage, critical developmental periods
determining growth pattern in the future, monitoring treatment and changes in cortisol pharmacokinetics at puberty
were discussed as factors most influencing the results of the conventional therapy.
Spośród chorób nadnerczy w praktyce pediatrycznej najczęściej spotykany jest wrodzony przerost nadnerczy (wpn, ang. CAH – congenital adrenal hyperplasia), zaburzenie steroidogenezy uwarunkowane genetycznie, u którego podstawy leży
Vol. 4/2005, Nr 1(10)
brak bądź niedostateczna funkcja enzymów niezbędnych do syntezy hormonów kory nadnerczy.
Przyjmuje się, że deficyt 21-hydroksylazy, odpowiadający za ok. 95% przypadków wpn, jest jednym z najczęściej występujących schorzeń dziedzi51
Praca przeglądowa
czonych autosomalnie recesywnie, w klasycznej
postaci, tj. z utratą soli lub prostą wirylizacją, u ok.
1 na 12 tys. osób [1, 2], a w postaci nieklasycznej u
ok. 1 na 100–1000 osób, zależnie od populacji [2].
Pozostałe defekty enzymatyczne mogą dotyczyć
11β-hydroksylazy, 17α-hydroksylazy, dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej, białka StAR [1, 3].
Objawy kliniczne wynikają z niedostatecznej syntezy kortyzolu i aldosteronu u chorych z utratą soli,
a wtórnie – wskutek pobudzenia osi przysadkowonadnerczowej – przerostu nadnerczy i wzmożonej
syntezy androgenów [1].
Leczenie wpn prowadzi się od lat 50. XX wieku,
tj. od czasu, gdy stało się możliwe podawanie pacjentom egzogennego kortyzonu (Lawson Wilkins,
1950 r.) [4, 5].
Stała suplementacja glikokortykosteroidów
(GKS) i mineralokortykoidów ma na celu uzupełnienie niedoboru wymienionych hormonów w taki
sposób, aby zminimalizować nadmiar androgenów,
unikając przy tym hiperkortyzolemii (oraz przedawkowania mineralokortykoidów). Klinicznie, w dłuższej perspektywie czasowej, cel ten przekłada się na
zahamowanie wirylizacji, osiągnięcie optymalnego
wzrostu, płodności oraz funkcji reprodukcyjnych
[6]. Zalecana dawka glikokortykosteroidów wynosi 10–15 mg hydrocortisonu (HC)/m2/dobę - dawki
zalecane w okresie niemowlęcym są zwykle wyższe, do 25 mg HC/m2/dobę [6], a często przekraczają te wartości [7–9], gdy problemem jest ustabilizowanie stanu dziecka po rozpoczęciu leczenia, zapobieganie infekcjom i przełomom nadnerczowym.
Jedynym dostępnym w większości krajów mineralokortykoidem jest 9α-fluorokortizon (fludrokortizon, Cortineff), którego dawka dobowa zależy od
indywidualnego zapotrzebowania i wynosi zwykle
0,025–0,20 mg/ dobę [1, 3, 6].
Leczenie dziewczynek z wpn może obejmować
różny zakres procedur chirurgicznych, które mają
na celu uzyskanie wyglądu narządów płciowych
zgodnego z płcią, zapobieganie komplikacjom ze
strony układu moczowego oraz zapewnienie prawidłowych funkcji seksualnych i reprodukcyjnych w
wieku dorosłym [6].
Skuteczne leczenie, umożliwiające długoletnie
przeżycia pacjentów, uwypukliło wiele problemów,
m.in. niedobór wzrostu. Z zebranych doświadczeń
wynikło powszechne przekonanie, prawie dogmat,
że niski wzrost jest nieunikniony, liczne prace donosiły o niedoborze wzrostu ostatecznego sięgającym – 1,5 SDs, – 2 SDs i więcej [5, 7–11], i to niezależnie od dawki GKS [8, 9], stopnia uzyskanej
52
Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):51-55
kontroli hormonalnej [12], wieku rozpoczęcia terapii [5]. Według danych z lat 50. u nieleczonych niedobór wzrostu w wieku dorosłym sięgał – 6 SDs (L.
Wilkins, cyt. za Rivkees) [13].
W obszernej pracy przedstawionej w 2001 roku
przez Eugster i wsp., opartej na grupie 65 pacjentów wywodzących się z ośrodka autorów, oraz metaanalizie obejmującej 18 publikacji (razem 561 pacjentów), przeanalizowano wzrost końcowy pacjentow z klasyczną postacią wpn i otrzymano FH SDs
= – 1,37, FH SDs – TH SDs = – 1,21 (FH – final height, wzrost końcowy, TH – target height, wzrost
docelowy) [4].
Za przyczyny niedoboru wzrostu w wpn uważa
się: 1) podwyższony poziom androgenów nadnerczowych, które powodują przyspieszone dojrzewanie szkieletu i fuzję nasad kości długich; 2) wczesne bądź przedwczesne pokwitanie, również wiodące do przyspieszenia zrastania się nasad; 3) leczenie
glikokortykosteroidami [11, 13–15].
Obecnie rzadko widuje się pełnię objawów cushingoidalnych w czasie leczenia GKS, ale dopóki wzrost końcowy będzie znacznie poniżej średniej populacyjnej oraz wzrostu docelowego, trudno
uznać efekt terapii za zadowalający [10].
Spowodowało to zmianę podejścia do leczenia,
w niektórych przypadkach zaakceptowano metody
alternatywne. Zastosowanie antyandrogenów (flutamid) wraz z inhibitorem aromatazy (testolactone)
i zredukowaną do ok. 8 mg/m2 dawką HC pozwoliło (w badaniu pilotażowym) na lepszą kontrolę
przebiegu wzrastania, awansowania wieku kostnego i zmian masy ciała w porównaniu z metodą konwencjonalną [16]. W grupie pacjentów z wpn charakteryzujących się złą prognozą wzrostu końcowego i zaawansowanym wiekiem kostnym podejmowano leczenie skojarzone HC i hormonem wzrostu lub HC, hormonem wzrostu i analogiem GnRH,
uzyskując poprawę tempa wzrastania oraz poprawę
prognozowanego wzrostu [14].
Kontrowersyjną metodą leczenia pozostaje adrenalektomia, której zwolennicy podkreślają, iż utrzymywanie ciągłej supresji nadnerczy jest znacznie
trudniejsze w porównaniu z prowadzeniem leczenia
substytucyjnego w pierwotnej niedoczynności nadnerczy i zalecają u pacjentów z cięższym przebiegiem choroby adrenalektomię we wczesnym okresie życia (optymalnie w 6–12 miesiącu życia, np.
łącznie z pierwszym etapem genitoplastyki). Korzyściami płynącymi z wyboru tej metody mają
być: uniknięcie często nieakceptowalnego stopnia
hiperkortyzolizmu, lepsza jakość życia pacjentów
Bielecka-Jasiocha J. i inni – Przebieg wzrastania i osiągnięty wzrost końcowy pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy...
prowadzonych jak w pierwotnej niedoczynności
nadnerczy, możliwość osiągnięcia zadowalającego
wzrostu, zgodnego z potencjałem genetycznym, a z
punktu widzenia patofizjologii – skuteczniejsza supresja wydzielania ACTH i ominięcie nadmiernej
produkcji prekursorów kortizolu, kompetycyjnie
blokujących receptory dla gliko- i mineralokortykoidów, co pozwala na adekwatne wydzielanie ACTH
w odpowiedzi na stres i odwodnienie. Obawy budzi
narażanie pacjentów na ryzyko śród- i okołoperacyjne, ryzyko wystąpienia Zespołu Nelsona, nawrotu wirylizacji związanego z obecnością resztkowej
tkanki nadnerczy lub tkanki ektopicznej oraz możliwość wystąpienia przełomów nadnerczowych [17,
18] i zaburzeń funkcji seksualnych u kobiet [19].
Wśród potencjalnych dróg leczenia rozpatruje się stosowanie ketokonazolu jako metody wewnątrznadnerczowej blokady produkcji androgenów („odwracalna farmakologiczna adrenalektomia”), poszukiwanie leków specyficznie blokujących enzymy steroidogenezy oraz ewentualnych
antagonistów ACTH i CRH, a także stosowanie terapii genowej [20].
Stosowaną, chociaż nadal budzącą liczne kontrowersje metodą jest leczenie prenatalne płodów
płci żeńskiej [2, 6].
Pomimo niekorzystnych wniosków, z doniesień
z powszechnej praktyki wynika fakt, że zadowalający wzrost końcowy często osiągano z powodzeniem
w trakcie konwencjonalnej terapii GKS [4].
W ostatnich latach pojawiły się prace analizujące problemy prowadzenia konwencjonalnej terapii i
jej wpływ na przebieg wzrastania i osiągany wzrost
końcowy.
Dyskutowane zagadnienia to:
1. Kwestia dawkowania GKS, przy czym zaznacza się, że już dawki uważane za substytucyjne (12,5 +/– 3,0 mg kortizolu/m2/dobę [2], 12–15
mg HC/m2/dobę) są wystarczające do zahamowania wzrostu [15]. Podkreśla się również, iż dobowe wydzielanie kortizolu jest znacząco niższe niż
uważano w przeszłości, oszacowane na 9,5 +/– 2,5
mg/dobę (6,8 +/– 1,9 mg/m2/dobę) przez Linder i
wsp. w badaniach na grupie 33 zdrowych dzieci i
adolescentów w wieku 8–17 lat [21], a w pracy Kerrigana na przeciętnie 5,7 +/– 0,3 mg/m2/dobę (grupa
18 zdrowych chłopców w wieku 9,9–15 lat) [22].
2. „Krytyczne okresy” rozwoju, w których dawki GKS mogą decydować o dalszym przebiegu
wzrastania i osiąganym wzroście ostatecznym, to
okres niemowlęcy oraz przedpokwitaniowy i pokwitaniowy. Szczególną uwagę poświęca się okre-
sowi niemowlęcemu, w którym przebieg leczenia
i wzrastania uważany jest za główną determinantę
wzrostu osiąganego w kolejnych etapach rozwoju
[8–10, 23]. Część autorów sugeruje, że zastosowanie zbyt wysokich dawek w tym okresie powoduje zwolnienie szybkości wzrastania, uniemożliwiające osiągnięcie wzrostu wynikającego z potencjału genetycznego [24, 25]. Jednak w wielu opracowaniach nie potwierdzono istotnej korelacji pomiędzy wysokością dawki GKS zastosowanej w niemowlęctwie a wielkością niedoboru wzrostu w wieku dorosłym [7, 9].
Obserwowany przez Jaaskelainena i Voutilainena proporcjonalny do wielkości dawki GKS spadek
tempa wzrastania u dzieci z wpn, zdiagnozowanych
w 1 roku życia, skutkujący niedoborem wzrostu w
12 miesiącu życia – podczas gdy u dzieci nieleczonych w tym samym okresie życia (później zdiagnozowanych) odnotowano istotny przyrost długości
ciała – prócz potwierdzenia faktu, że wysokie dawki HC używane w 1 r.ż. (do 37,3 mg HC/m2/dobę)
wiodą do zmniejszenia szybkości wzrastania, ma
być dowodem na wpływ androgenów na wzrastanie
płodu i niemowlęcia [8].
Z kolei Thilen i wsp. w pracy dotyczącej pacjentów z umiarkowanie ciężkim deficytem 21-hydroksylazy dowodzą, że do 18 miesiąca życia przebieg wzrastania nie odbiegał od standardów dla populacji, a wirylizacja postępowała powoli. Sugeruje to niewielką w tym okresie życia wrażliwość na
androgeny, co ma implikować wnioski dla terapii:
poza okresami stresu leczenie bardzo małymi dawkami GKS lub wręcz zaniechanie leczenia do ukończenia 1 r.ż., pozwalające uniknąć efektów niepożądanych nadmiernej substytucji [26].
Większość opracowań potwierdza istotny spadek tempa wzrastania (u pacjentów z wpn z utratą
soli) w najwcześniejszym okresie życia [5, 7, 8, 23,
27], tym niemniej jego związek z manifestacją choroby oraz intensywnością leczenia, a także wpływ
na dalszy przebieg wzrostu i osiągany wzrost końcowy pozostaje nadal dyskutowany.
Podobnie wrażliwym na negatywny wpływ GKS
na wzrost okresem wydaje się być okres przedpokwitaniowy (8–10 lat) i pokwitaniowy (12–14
lat) [7, 23], podkreśla się, że w okresie pokwitania może zostać „utracona” część potencjału wzrostowego [9]. Warto zauważyć, że okresy, w których
stwierdzono najsilniejszy niekorzystny efekt GKS
na wzrastanie, odpowiadają etapom rozwoju, gdy
u zdrowych dzieci obserwuje się największą szybkość wzrastania [5, 7, 23, 25].
53
Praca przeglądowa
Podkreśla się zatem konieczność unikania wyższych dawek GKS, zwłaszcza w okresie niemowlęcym [6, 8, 10, 24].
3. Propozycje monitorowania leczenia: utrzymywanie prawidłowej szybkości wzrastania wydaje się
być najważniejszym, najczulszym (i najwygodniejszym) wskaźnikiem prawidłowego leczenia [28], a
jej spadek – najczulszym wskaźnikiem przedawkowania GKS, ale jako że nie odzwierciedla zmian zachodzących w niewielkich odstępach czasu, panuje zgoda, że markery laboratoryjne są niezbędne do
precyzyjnego dostrajania schematu dawkowania
[24]. Brak wiarygodnych wartości laboratoryjnych
dla monitorowania jest jednym z głównych problemów w leczeniu wpn. O ile oznaczenie 17-OHP pozostaje głównym markerem diagnostycznym wpn,
to w monitorowaniu leczenia czulszym i bardziej
stabilnym wskaźnikiem wydaje się być poziom androstendionu [7, 9, 24].
Celem leczenia nie powinna być pełna supresja i normalizacja 17-OHP i androgenów. Osiągnięcie „prawidłowych” wartości uważane jest raczej za
wyraz nadmiernego dawkowania GKS [24], a prawidłową szybkość wzrastania (i odpowiednie tempo
dojrzewania kośćca) często obserwowano przy wartościach 17-OHP znacznie przekraczających referencyjne [24, 27]. Zwraca się uwagę, że objawy adrenarche i badania hormonalne (m.in. normalny dla
Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):51-55
tego okresu wzrost 17-OHP, androgenów i 17-KS)
bywają brane za dowód niedostatecznej supresji, co
skutkuje niepotrzebnym zwiększaniem dawek GKS
i wiedzie do upośledzenia wzrastania [2].
4. Kwestie zmian farmakokinetyki GKS w okresie dojrzewania: Charmandari i wsp. dowodzą, że
przyczyną narastania trudności w utrzymywaniu
optymalnej kontroli leczenia u pacjentów z wpn w
wieku dojrzewania są nie tylko problemy psychosocjalne okresu adolescencji, wpływające na pogorszenie compliance’u, ale głównie zmiany w metabolizmie steroidów nadnerczowych zachodzące w
tym okresie, prowadzące do wzrostu klirensu kortizolu (poprzez zmniejszenie aktywności 11β HSD1,
konwertującej nieaktywny kortizon do kortizolu,
oraz wzrost GFR), co skutkuje hipokortizolemią,
aktywacją osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i
nasileniem syntezy androgenów [29, 30].
Osiągnięcie zadowalającego wzrostu końcowego
jest istotnym elementem zapewniającym pacjentom
z wpn satysfakcjonującą jakość życia. Pomimo że
wiele czynników rozpatruje się w aspekcie ich wpływu na przebieg wzrastania, wnioski pozostają niejednoznaczne, gdzieniegdzie sprzeczne. Ostateczny
wzrost pozostaje zapewne wypadkową czynników
związanych z manifestacją i przebiegiem choroby,
jakością terapii i współpracą pacjenta.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
Ginalska-Malinowska M., Romer T.E.: Choroby kory nadnerczy. [w:] Endokrynologia kliniczna dla ginekologa, pediatry i
internisty. Red. Romer T.E., Springer PWN, Warszawa 1998, 252–280.
[2] Miller W.L.: Genetics, Diagnosis, and Management of 21-Hydroxylase Deficiency. Clinical Review. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 1994:78 (2), 241–246.
[3] Conte F.A., Grumbach M.M.: Abnormalities of Sexual Determination and Differentiation. [w:] Basic and Clinical Endocrinology.
Red. Greenspan F.S., Gardner D.G., McGraw-Hill 2001.
[4] Eugster E.A., Di Meglio L.A., Wright J.C. et al.: Height outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase
deficiency: A meta-analysis. J. Pediatr., 2001:138, 26–32.
[5] Hargitai G., Solyom J., Battelino T. et al.: Growth Patterns and Final Height in Congenital Adrenal Hyperplasia due to Classical
21-Hydroxylase Deficiency. Results of a multicenter study. Horm. Res., 2001:55, 161–171.
[6] Joint LWPES/ESPE CAH Working Group: Consensus Statement on 21-Hydroxylase Deficiency from The Lawson Wilkins
Pediatric Endocrine Society and The European Society for Paediatric Endocrinology. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87 (9),
4048–4053.
[7] Muirhead S., Sellers E.A.C., Guyda H.: Indicators of adult height outcome in classical 21-hydroxylase deficiency congenital
adrenal hyperplasia. J. Pediatr., 2002:141, 247–252.
[8] Jaaskelainen J., Voutilainen R.: Growth of Patients with 21-Hydroxylase Deficiency: An Analysis of the Factors Influencing
Adult Height. Pediatr. Res., 1997:41 (1), 30–33.
[9] Van der Kamp H.J., Otten B.J., Buitenweg N. et al.: Longitudinal analysis of growth and puberty in 21-hydroxylase deficiency
patients. Arch. Dis. Child., 2002:87, 139–144.
[10] Girgis R., Winter J.S.D.: The Effects of Glucocorticoid Replacement Therapy on Growth, Bone Mineral Density, and Bone
Turnover Markers in Children with Congenital Adrenal Hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82 (12), 39263929.
[11] Young M.C., Ribeiro J., Hughes I.A.: Growth and body proportions in congenital adrenal hyperplasia. Arch. Dis. Child., 1989:
64, 1554–1558.
54
Bielecka-Jasiocha J. i inni – Przebieg wzrastania i osiągnięty wzrost końcowy pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy...
[12] New M.I., Gertner J.M., Speiser P.W. et al.: Growth and final height in classical and nonclassical 21-hydroxylase deficiency
(abstrakt). J. Endocrinol. Invest., 1989:12 (8) Suppl. 3, 91–95.
[13] Rivkees S.A., Crawford J.D.: Dexametasone Treatment of Virilizing Congenital Adrenal Hyperplasia: The Ability to Achieve
Normal Growth. Pediatrics, 2000:106, 767–773.
[14] Quintos J.B.Q., Vogiatzi M.G., Harbison M.D. et al.: Growth Hormone Therapy Alone or in Combination with GonadotropinReleasing Hormone Analog Therapy to Improve the Height Deficit in Children with Congenital Adrenal Hyperplasia. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2001:86 (4), 1511–1517.
[15] Allen D.B., Julius J.R., Breen T.J. et al.: Treatment of Glucocorticoid-Induced Growth Suppression with Growth Hormone. J.
Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83 (8), 2824–2829.
[16] Merke D.P., Cutler G.B.: New Approaches to the Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia. JAMA, 1997:277 (13),
1073–1076.
[17] Van Wyk J.J., Gunther D.F.: Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia: The Case for Adrenalectomy. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 1996:81 (9), 3180–3182.
[18] Ritzen E.M., Wedell A.: Adrenals of Patients with Severe Forms of Congenital Adrenal Hyperplasia Do More Harm than Good.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81 (9), 3182–3184.
[19] Migeon C.J.: Can the Long Range Results of the Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia be Improved? J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1996:81 (9), 3187–3189.
[20] Cutler G.B.: Treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia: The Case for New Medical Approaches. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 1996:81 (9), 3185–3186.
[17–20 w:] Therapeutic Controversies. The Use of Adrenalectomy as a Treatment for Congenital Adrenal Hyperplasia. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1996:81 (9), 3180–3190.
[21] Linder B.L., Esteban N.V., Yergey A.L. et al.: Cortisol production rate in childhood and adolescence. J. Pediatr., 1990:117,
892–896.
[22] Kerrigan J.R., Veldhuis J.D., Leyo S.A. et al.: Estimation of Daily Cortisol Prduction and Clearance Rates in Normal Pubertal
Males by Deconvolution Analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76 (6), 1505–1510.
[23] Stikkelbroeck N.M., Van’t Hof-Grootenboer B., Hermus A et al.: Growth Inhibition by Glucocorticoid Treatment in Salt Wasting
21-Hydroxylase Deficiency: In Early Infancy and (Pre)Puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88 (8), 3525–3530.
[24] Silva I.N.,Kater C.E., de Freitas Cunha C. et al.: Randomised controlled trial of growth effect of hydrocortisone in congenital
adrenal hyperplasia. Arch. Dis. Child., 1997:77, 214–218.
[25] Rasat R., Espiner E.A., Abbot G.D.: Growth pattern and outcomes in congenital adrenal hyperplasia; effect of chronic
treatment regimens (abstrakt). N. Z. Med. J., 1995:11, 108 (1005), 311–314.
[26] Thilen A., Woods K.A., Perry L.A. et al.: Early growth is not increased in untreated moderately severe 21-hydroxylase
deficiency. Acta Paediatr., 1995:84, 894–898.
[27] Gasparini N., Di Maio S., Salerno M.: Growth Pattern during the First 36 Months of Life in Congenital Adrenal Hyperplasia
(21-Hydroxylase Deficiency). Horm. Res., 1997:47, 17–22.
[28] Appan S., Hindmarsch P.C., Brook C.G.D.: Monitoring treatment in congenital adrenal hyperplasia. Arch. Dis. Child., 1989:
64, 1235–1239.
[29] Charmandari E, Hindmarsch P.C., Johnston A. et al.: Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency:
Alterations in Cortisol Pharmacokinetics at Puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:86 (6), 2701–2708.
[30] Charmandari E, Brook C.G.D., Hindmarsch P.C.: Why is management of patients with classical congenital adrenal hyperplasia
more difficult at puberty? Arch. Dis. Child., 2002:86, 266–269.
55