Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

PRACA POGLĄDOWA
ISSN 1643–0956
Andrzej Czernikiewicz
Klinika Psychiatrii Akademii Medycznej w Białymstoku
Czy leki przeciwdepresyjne o „podwójnym”
mechanizmie działania są bardziej
skuteczne od leków przeciwdepresyjnych
działających selektywnie?
Are dual action antidepressants superior to selective antidepressants?
STRESZCZENIE
ABSTRACT
Rozwój leków przeciwdepresyjnych rozpoczął się od
preparatów o nieselektywnym działaniu serotoninergicznym i noradrenergicznym (leki trójpierścieniowe
i klasyczne inhibitory MAO) — środków bardzo skutecznych, ale charakteryzujących się niekorzystnym
profilem bezpieczeństwa. W kolejnej fazie profil bezpieczeństwa i tolerancji leków przeciwdepresyjnych
o selektywnym mechanizmie działania (SSRI) bardzo
się poprawił, co wpłynęło znacząco na ich efektywność, mimo że ich skuteczność była równa albo
mniejsza od skuteczności leków o nieselektywnym
mechanizmie działania. Dlatego też za kolejny etap
postępu leczenia depresji należy uznać wprowadzenie leków o selektywnym i podwójnym działaniu,
zarówno serotoninergicznym, jak i noradrenergicznym (SNRI). Ponieważ leki z grupy SNRI działają na
różne objawy depresji, nie tylko na ich komponent
emocjonalny, ale również na objawy somatyczne
i lękowe, dają większe szanse na poprawę stanu psychicznego, ale także na uzyskanie remisji. Wyniki
badań wskazują również na to, że leki z grupy SNRI
mają przewagę nad lekami z grupy SSRI w terapii
najcięższej postaci depresji, jaką jest epizod depresji z cechami melancholicznymi.
Depression is a complex disease with some psychiatric comorbidities, especially anxiety disorders and some
comorbid physical symptoms. During the past few
years, there has been a strong interest in the development of dual-action antidepressants with a better side
effect profile. There are interesting pharmacological
reasons why an antidepressant that act on more that
one neurotransmitter system might have superior efficacy than antidepressant with single action. There
also is an increasing body of evidence for an efficacy
advantage in some patients with selective dual-action antidepressants, especially in large group of patients with high manifestation of physical symptoms
of depression. Dual-acting antidepressants that inhibit reuptake of both serotonin and norepinephrine
(SNRIs) treat a wider array of depressive symptoms
(psychological and physical) than antidepressants that
target either neurotransmitter alone. SNRIs such as
venlafaxine, and duloxetine, may have an earlier onset of action, superior remission abilities, and better
efficacy in treating anxiety symptoms of depression
than the SSRIs. The remission rates of the patients taking venlafaxine were significantly higher than those
of the patients taking SSRIs, regardless of age or gender. Overall, dual-acting agents appear to be more effective than single-acting agents in improving mood,
reducing pain, and increasing the chance of remission.
słowa kluczowe: leki przeciwdepresyjne, SSRI, SNRI
key words: antidepressants, SSRI, SNRI
Adres do korespondencji: prof. dr hab. Andrzej Czernikiewicz
Klinika Psychiatrii Akademii Medycznej w Białymstoku
ul. Kilińskiego 1, 15–089 Białystok
tel.: (085) 748 54 00
e-mail: [email protected]
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007; 7 (2): 93–96
Copyright © 2007 Via Medica
W ciągu ostatniej dekady selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, selective
serotonin reuptake inhibitors) stały się najpowszechniej stosowaną grupą leków przeciwdepresyjnych.
www.psychiatria.med.pl
93
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny są dobrze akceptowane zarówno przez chorych,
jak i lekarzy ze względu na lepsze profile bezpieczeństwa i tolerancji w porównaniu z grupą środków
pierwszej generacji, czyli lekami trójpierścieniowymi
(TCA, tricyclic antidepressants) i klasycznymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO, monoaminooxidase). Nadal są traktowane jako leki o nieznacznie
mniejszej skuteczności w porównaniu z TCA i inhibitorami MAO, a więc lekami o złożonym mechanizmie działania. Te wątpliwości związane z mniejszą
skutecznością SSRI, a więc leków o selektywnym
wpływie na układ serotoninergiczny, dotyczą dłuższego oczekiwania na odpowiedź, niższego współczynnika remisji i mniejszej redukcji somatycznych
objawów depresji. W tych trzech obszarach leki
o nieselektywnym, złożonym mechanizmie działania
(„podwójnym”, a więc wpływającym na układ serotoninergiczny i noradrenergiczny), zwłaszcza te
o znaczącym działaniu noradrenergicznym (np. dezipramina), wydają się bardziej skuteczne od SSRI. Dlatego nie dziwi rozwój w ostatnich latach leków przeciwdepresyjnych naśladujących TCA pod względem
wpływu zarówno na układ serotoninergiczny i noradrenergiczny, ale pozbawionych ich wad w postaci
gorszego profilu bezpieczeństwa i tolerancji. W sytuacji, gdy z „rynku psychiatrycznego” znikają kolejne leki trójpierścieniowe, o nieselektywnym, ale podwójnym działaniu, należy się zastanowić, czym
można zastąpić leki trójpierścieniowe u pacjentów,
którzy nie reagują na leki selektywne z grupy SSRI.
Problem ten dotyczy w większym stopniu leków
o przeważającym działaniu noradrenergicznym (dezipramina) niż serotoninergicznym (klomipramina).
Depresja jest złożonym zaburzeniem psychicznym obejmującym objawy zarówno psychiczne, jak
i somatyczne, których tylko część wiąże się z zaburzeniami układu serotoninergicznego [1]. Można
więc stwierdzić, że w przypadku zaburzeń psychicznych związanych z deficytem układu serotoninergicznego i noradrenergicznego skuteczniejsze będą leki
przeciwdepresyjne o takim właśnie podwójnym mechanizmie działania.
Mechanizm działania leków
przeciwdepresyjnych
Leki przeciwdepresyjne są skuteczne u około
65–75% osób chorych na depresję [2]. W ostatnich
2 dekadach nastąpił rozwój leków przeciwdepresyjnych o różnych mechanizmach działania: (1) działających selektywnie: selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny (SSRI) i selektywne inhibitory
94
wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NARI, noradrenaline reuptake inhibitors); (2) działających zarówno na układ serotoninergiczny, jak i noradrenergiczny: selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI, serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors), selektywni agoniści noradrenaliny i serotoniny (NaSSA), selektywne, odwracalne inhibitory MAO typu A (RIMA, reuptake inhibitors of monoaminooxidase) [2].
Interesujące są farmakologiczne przyczyny
tego, że leki przeciwdepresyjne działające na więcej
niż jeden układ neurotransmiterów są bardziej skuteczne niż leki o działaniu selektywnym. Jest to prawdopodobnie związane z tym, że różne objawy depresji wynikają z deficytów serotoniny, noradrenaliny, a także dopaminy. Leki o działaniu głównie serotoninergicznym (np. SSRI) wydają się skuteczniejsze,
gdy w obrazie depresji dominują objawy lęku (np.
napady lęku panicznego, natręctwa czy objawy fobii socjalnej), podczas gdy leki z przewagą działania
noradrenergicznego są efektywne w odniesieniu do
pacjentów z dominującym spadkiem energii. Dlatego też leki o podwójnym mechanizmie działania
mogą łączyć w sobie spektrum symptomolityczne
zarówno leków serotoninergicznych, jak i noradrenergicznych [2–4].
Skuteczność i efektywność leków
przeciwdepresyjnych
W ostatnich latach powstało wiele prac porównujących zarówno skuteczność, jak i efektywność
leków przeciwdepresyjnych o selektywnym działaniu serotoninergicznym (SSRI) z lekami o „podwójnym” mechanizmie działania, a więc wpływającymi
na układ serotoninergiczny i noradrenergiczny [5].
Leki o „podwójnym” mechanizmie działania mogą
być szczególnie skuteczne w porównaniu z SSRI
w terapii tych postaci depresji, w których na pierwszy plan wysuwają się objawy somatyczne [2, 6].
Pierwsze obserwacje tego typu dotyczyły klasycznych
leków przeciwdepresyjnych o „podwójnym” mechanizmie działania, a więc TCA i inhibitory MAO, które
były skuteczniejsze od SSRI w terapii objawów bólowych towarzyszących depresji. Obecnie dostępna jest
już obszerna literatura wskazująca, że u tego typu
pacjentów skuteczniejsze od SSRI są nowe leki przeciwdepresyjne, o selektywnym „podwójnym” działaniu (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
i noradrenaliny; SNRI). Jest to o tyle ważne, że objawy somatyczne, w tym bólowe, stanowią istotną
część zaburzeń depresyjnych u wielu pacjentów, ich
redukcja w wyniku działania leków przeciwdepre-
www.psychiatria.med.pl
Andrzej Czernikiewicz, Skuteczność leków przeciwdepresyjnych z różnych grup
syjnych jest więc istotna dla subiektywnej poprawy
u chorych [7, 8]. Potwierdzono to w 2 badaniach,
w których leki z grupy SNRI (wenlafaksyna i duloksetyna) okazały się skuteczne w terapii neuropatii [8, 9].
Wenlafaksyna (w większych dawkach) i duloksetyna
okazały się też skuteczne w terapii depresyjnych objawów lękowych i somatycznych [10]. Już w dawniejszych pracach, w których porównywano stosowanie w monoterapii leków o selektywnym działaniu serotoninergicznym (fluoksetyna) i noradrenergicznym (dezipramina) z leczeniem skojarzonym przy
użyciu obu tych leków, to właśnie terapia skojarzona okazywała się bardziej skuteczna [11]. Z drugiej
strony leki o nieselektywnym, podwójnym działaniu,
jakimi są TCA, w leczeniu depresji okazywały się bardziej skuteczne niż SSRI (przy stosowaniu leków
z grupy TCA stwierdzano gorszy profil bezpieczeństwa i większą śmiertelność) [2]. Innym zagadnieniem w porównaniu skuteczności leków o selektywnym i „podwójnym” działaniu jest zagadnienie uzyskiwania remisji. Zjawisko remisji wiąże się bowiem
z redukcją wszystkich/zdecydowanej większości objawów depresyjnych, co, jak wspomniano wcześniej,
wymaga oddziaływania zarówno na układ serotoninergiczny, jak i noradrenergiczny. Zjawisko remisji
wiąże się nie tylko ze skutecznością leków przeciwdepresyjnych, ale również z ich tolerancją, a więc
z efektywnością tych leków. W jednej z prac, gdzie
porównywano skuteczność i tolerancję leku o podwójnym mechanizmie działania (wenlafaksyny)
z lekami z grupy SSRI, wykazano podobną tolerancję
leków (długoterminowe leczenie przerwało 9% chorych stosujących wenlafaksynę i 7% pacjentów stosujących SSRI), natomiast odnotowano istotne różnice między tymi grupami w odniesieniu do remisji
— którą osiągnęło 45% chorych leczonych wenlafaksyną i 35% pacjentów leczonych SSRI [12]. Thase
i wsp. [6] opublikowali metaanalizę, w której porównywali efektywność leczenia depresji przy użyciu
wenlafaksyny i różnych SSRI. Autorzy ci stwierdzili,
że istotna różnica we wczesnej remisji (wynik w skali
HAM-D £ 7) pomiędzy substancją czynną a placebo
zachodziła dla SSRI po 4 tygodniach, a dla wenlafaksyny — już po 2 tygodniach. W tej samej pracy
wykazano, że długoterminową remisję uzyskano
u 25% chorych przyjmujących placebo, 35% pacjentów stosujących SSRI i u 45% osób otrzymujących
wenlafaksynę [6]. W dużej metaanalizie Entsuah
i wsp. porównali 12 prac katamnestycznych oceniających efektywność leczenia SSRI i wenlafaksyną.
Współczynnik remisji był wyższy w grupie chorych
przyjmujących wenlafaksynę w porównaniu z chorymi otrzymującymi SSRI i korelacja ta była niezależ-
na od wieku oraz płci badanych [13]. Kolejnym problemem w terapii depresji i uzyskiwaniu nie tylko
odpowiedzi czy poprawy, ale przede wszystkim remisji, są przypadki depresji z cechami melancholicznymi. Również w tym przypadku istnieje najwięcej
danych wskazujących na największą efektywność wenlafaksyny u chorych na depresję z cechami melancholicznymi [6]. W badaniach porównujących skuteczność SNRI i SSRI (fluoksetyny, sertraliny i paroksetyny) u pacjentów z depresją melancholiczną wykazano nie tylko wyższy współczynnik odpowiedzi,
ale także wyższy współczynnik remisji po wenlafaksynie [14]. Te informacje spowodowały, że w nowszych
standardach terapii depresji wenlafaksynę traktuje
się jako lek pierwszego rzutu w terapii epizodu depresji i epizodu depresji z cechami melancholicznymi [2]. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego
serotoniny stanowią więc alternatywę dla tych pacjentów depresyjnych, z objawami somatycznymi
depresji lub z cechami melancholii, u których z przyczyn takich jak objawy niepożądane lub niedostępność leków z grupy TCA należy stosować leki o „podwójnym” mechanizmie działania. Taka zmiana (TCA
na SNRI) jest również lepiej tolerowana przez pacjentów [2]. Także w zaleceniach terapii depresji ze współistniejącymi zaburzeniami lękowymi, zwłaszcza gdy
są nimi zespół lęku panicznego lub zespół lęku uogólnionego, wenlafaksyna jest lekiem pierwszego wyboru [15].
Podsumowanie
Rozwój leków przeciwdepresyjnych rozpoczął
się od preparatów o nieselektywnym działaniu serotoninergicznym i noradrenergicznym (leki trójpierścieniowe i klasyczne inhibitory MAO) — środków
bardzo skutecznych, ale charakteryzujących się niekorzystnym profilem bezpieczeństwa. W kolejnej fazie profil bezpieczeństwa i tolerancji leków przeciwdepresyjnych o selektywnym mechanizmie działania
(SSRI) bardzo się poprawił, co wpłynęło znacząco na
ich efektywność, mimo że ich skuteczność była równa albo mniejsza od skuteczności leków o nieselektywnym mechanizmie działania. Dlatego też za kolejny etap postępu leczenia depresji należy uznać
wprowadzenie leków o selektywnym i podwójnym
działaniu, zarówno serotoninergicznym, jak i noradrenergicznym (SNRI). Ponieważ leki z grupy SNRI
działają na różne objawy depresji, nie tylko na ich
komponent emocjonalny, ale również na objawy
somatyczne i lękowe, dają większe szanse na poprawę stanu psychicznego, ale także na uzyskanie remisji. Wyniki badań wskazują również na to, że leki
www.psychiatria.med.pl
95
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2
z grupy SNRI mają przewagę nad lekami z grupy SSRI
w terapii najcięższej postaci depresji, jaką jest epizod depresji z cechami melancholicznymi.
PIŚMIENNICTWO
1. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. APPI, Washington DC 1994.
2. Kennedy S.H., Lam R.W., Nutt D.J., Thase M.E. Treating depression effectively. Applying clinical guidelines. Martin Dunitz, London–New York 2004.
3. Delgado P.L., Charney D.S., Price L.H. i wsp. Serotonin function and the mechanism of antidepressant action: reversal of
antidepressant-induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan. Arch. Gen. Psychiatry 1990; 47: 411–418.
4. Miller H.L., Delgado P.L., Salomon R.M. i wsp. Clinical and biochemical effects of catecholamine depletion on antidepressant-induced remission of depression. Arch. Gen. Psychiatry
1996; 53: 117–128.
5. Tran P., Bymaster F.P., McNamara R.K. i wsp. Dual monoamine
modulation for improved treatment of major depressive
disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 2003; 23: 78–86.
6. Thase M.E., Entsuah A.R., Rudolph R.L. Remission rates during
treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake
inhibitors. Br. J. Psychiatry 2001; 178: 234–241.
96
7. Sindrup S.H., Jensen T.S. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to
mechanism of drug action. Pain 1999; 88: 389–400.
8. Barkin R.L., Fawcett J. The management challenges of chronic
pain: the role of antidepressants. Am. J. Ther. 2000; 7: 31–47.
9. Kunz N.R., Goli V., Entsuah R. i wsp. Diabetic neuropathic pain
management with venlafaxine extended release. Eur. Neuropsychopharmacol. 2000; 10 (supl. 3): S389.
10. Feetam C. Depression with anxiety symptoms. W: Taylor D.,
Paton C. (red.) Clinical studies in psychopharmacology: the use
of drugs in psychiatry. Martin Dunitz, New York–London 2002.
11. Nelson J.C., Mazure C.M., Bowers M.B. Jr i wsp. A preliminary,
open study of the combination of fluoxetine and desipramine
for rapid treatment of major depression. Arch. Gen. Psychiatry 1991; 48: 303–307.
12. Smith D., Dempster C., Glanville J. i wsp. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. Br. J.
Psychiatry 2002; 180: 396–404.
13. Entsuah A.R., Huang H., Thase M.E. Response and remission
rates in different subpopulations with major depressive disorder administered venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, or placebo. J. Clin. Psychiatry 2001; 62: 869–877.
14. Jain R. Single-action versus dual-action antidepressants. J. Clin.
Psychiatry 2004; 6 (supl. 1): 7–11.
15. Feetam C. Depression with anxiety symptoms. W: Taylor D.,
Paton C. (red.) Clinical studies in psychopharmacology: the use
of drugs in psychiatry. Martin Dunitz, New York–London 2002.
www.psychiatria.med.pl