STEREOCHEMIA ORGANICZNA

STEREOCHEMIA
ORGANICZNA
Sławomir Jarosz
Wykład 6
Jak otrzymać związki optycznie czynne ???
1. Ze związków chiralnych
a. ‘Klasyczny’: A (rac)
b. Rozdział mieszaniny racemicznej na CHIRALNEJ kolumnie
(Y. Okamoto, T. Ikai, Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 2593-2608)
c. ‘Kinetyczny: A (rac)
d. Dynamiczny: A (rac)
1a.
Klasyczny rozdział racematu
O
OH
CO2H
O
C6H13
CH3
O
O
pirydyna
oktanol-2
CH3
C6H13
O
racemat
H N
MeO
H
N
MeO
H
H
O
H
O
brucyna
OH
C6H13
NR3
*NR3
CO2H
O
OH
CH3
C6H13
CH3
Krystalizacja,
regeneracja
O
diastereoizomery
CH3
*
C6H13
1c.
Kinetyczny rozdział racematu
O
Chx
OH
OH
OH
OH
O
Chx
OH
O
Chx
O
Chx
OH
1d.
Dynamiczny rozdział racematu
OH
OCOR
enzym
+
O
Ph
R
OH
Ph
O
enancjoselektywne
właściwości enzymu
Ph
E=
Ru-cat.
Ph
OCOR
Ph
Ph
ln[1 - c (1+eep)]
ln[1 - c (1- eep)]
c = konwersja,
eep - nadmiar
enancjomeryczny
produktu
Ph
Ph
Ph
OC
Ru Cl
CO
Enzymatyczny rozdział: Bäckvall and co-workers, Chem. Eur. J. 2006, 12, 225-232
Ogólnie o enzymach w biotransformacjach: K. Faber, .. Angew. 2008, 47, 8782-8793 (minireview)
Jak otrzymać związki optycznie czynne ???
2. Ze związków chiralnych
Przeniesienie chiralności łatwo dostępnych optycznie
czystych związków naturalnych na produkt(y)
OH
HO
*
HO
*
*
NH2
O
*
OH
cukry
OH
O
R
OH
aminokwasy
terpeny
Z oczywistych powodów (wiele centrów stereogenicznych) cukry są
najdogodniejszymi chironami
CHIRON APPROACH
OR
5
RO
O
OR
C
OR
1
RO
OR
OR
5
RO
RO
1
CHR
OR
RO
RO
5
1
CH2R
OR
S. Hanessian, Total Synthesis of Natural Products: The Chiron Approach,
B. Fraser-Reid, Acc. Chem. Res. 1996, 29(2), 57-66
Jak otrzymać związki optycznie czynne ???
3.
Ze związków achiralnych
Synteza asymetryczna
Kataliza (w tym organokataliza)
Reakcje diastereoselektywne z użyciem pomocników
Desymetryzacja związków symetrycznych
Desymetryzacja symetrycznych pochodnych
1. Chemiczna
O
O
O
H
H LiNR*
2
H
H
H
H
R
H
lub
R
H
H
H
M. Majewski, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 8755-8758;
Solid support: P.G. Williard, Tetrahedron: Asymm. 2006, 17, 3021-29
2. Enzymatyczna
O
O
RO
O
OR
R
O
O
O
OH lub HO
RO
R
Przykładowo, L.Y. Chen, et. al.. JOC, 1996, 51, 834;
R. Ostaszewski i wsp. Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 2475
OR
R
Reakcje enancjoselektywne
+
OPh
Reakcje enancjoróżnicujące
D
D
X*
A
D
+
*
A
B
*
A
B
B
Reakcje diastereoróżnicujące
D
D
A
B
C
X
A
D
A
B
C A
+
B
C
A
B
>
B
Reakcje enancjoselektywne
COR
COR
+
O
O
OMe
OMe
Small-Molecule C-H donors in Asymmetric Catalysis
A.G. Doyle, E.N. Jacobsen, Chem. Rev. 2007, 107 (12), 5713-5743
Synteza asymetryczna (privileged catalysts)
Symetria C2
Symetria
C1
K. Maruoka, T. Ooi
Chem. Rev. 2003, 3013
T.P. Yoon, E.N. Jacobsen, Science, 2003, 299, 1691
OR
N
O
N
+
Cr
O
O
t-Bu
t-Bu
OMe
BF4(-)
t-Bu
t-Bu
2% kat.
OR
OR
O
O
OMe
Synteza asymetryczna: P. Kwiatkowski et.al. TA; 2005, 17, 2959
OMe
Reakcje diastereoselektywne
OR
O
R*
O
O
+
OMe
O
OMe
COOR*
COOR *
COOR*
COOR *
O
O
O
O
OMe
OMe
OMe
OMe
COOR
COOR
N
R* =
O
O
OMe
OMe
S
O
H
O
sultam Oppolzera
Synteza asymetryczna
Pomocniki chiralne (chiral auxiliary)
X
X
N
OH
S
O
R
R = H (mentol)
R = Ph 8-fenylomentol (Corey, 1978)
H
O
Evans aux.
sultam Oppolzera
X = O, S
Ph Ph
O
H
O
H
OH
OH
Ph Ph
TADDOL
(Seebach)
NH
OMe
N
NH2
SAMP
+ wiele wiele innych
OMe
N
Enders
NH2
RAMP
Jak powstały związki optycznie czynne i optycznie czyste??
Homochiralność – D-cukry i L-aminokwasy
OH
OH
CHO
OH
O
HO
OH
HO
OH
OH
O
R
OH
OH
NH2
OH
OH
OH
HO
O
OH
OH
Jak powstały związki optycznie czynne i optycznie czyste??
Czy układy cykliczne złożone z równomolowej ilości
antypodów optycznych mogą być chiralne??
Cyklo-stereoizomeria
Czy układy cykliczne złożone z równomolowej ilości
antypodów optycznych mogą być chiralne??
Cyklo-stereoizomeria
Jak powstały związki optycznie czynne i optycznie czyste??
W roku 1957 Lee i Young zaproponowali ‘parity violation’ (różne prawdopodobieństwo występowania danego procesu i jego odbicia lustrzanego.
W słabych oddziaływaniach jądrowych (weak forces) zaobserwowano, że cząstki
beta emitowane przez radioaktywne jądra mają zaburzoną symetrię: elektrony
‘left-handed’ występują częściej niż ich odbicia lustrzane.
Główną konsekwencją tego faktu było stwierdzenie, że CHIRALNOŚĆ
występuje już na poziomie cząstek elementarnych !!
Obliczenia wykazały, że energia enancjomerów ma RÓŻNĄ wartość!!!
Dla D- oraz L-aminokwasów ta różnica energii wynosi od 10-13 do 10-16 J/mol
Przegląd: B. Ferringa et.al. Angewandte 1999, 38, 3418-3438
Jak powstały związki optycznie czynne i optycznie czyste??
Można wyróżnić kilka mechanizmów powstania związków optycznie czystych
Np. światło kołowo spolaryzowane (bądź synteza asymetryczna, bądź
kinetyczny rozkład racematu).
O
H
O
H
CPL
H
H
MeO
OMe
O
O
Przegląd: B. Ferringa et.al. Angewandte 1999, 38, 3418-3438
Jak powstały związki optycznie czynne i optycznie czyste??
Można wyróżnić kilka mechanizmów powstania związków optycznie czystych
Np. światło kołowo spolaryzowane (bądź synteza asymetryczna, bądź
kinetyczny rozkład racematu).
Niewątpliwie najbardziej interesującym zjawiskiem jest
‘CHIRAL AMPLIFICATION’
Jest to zjawisko, w którym nadmiar enancjomeryczny
produktu jest dużo większy niż chiralnego pomocnika lub
katalizatora
A.R.A. Palmans, E.W. Meijer, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8948 – 8968;
“Predicting amplification of chirality is still impossible, but it appears to be a balance between
different types of interactions, the formation of an intrinsically chiral object, and cooperative
aggregation processes.
Przegląd: B. Ferringa et.al. Angewandte 1999, 38, 3418-3438
Jak powstały związki optycznie czynne i optycznie czyste??
% ee products
100%
enancjoselektywność
syntezy
asymetrycznej
E Eprod = E E0eeaux
0%
M + LR + LS
MLRLR
+
MLSLS
+
% ee Chiral aux.
MLSLR
produkty
Produkt reakcji jest jednocześnie katalizatorem
Kagan H.B.* JACS 1994, 116, 9430-9439
100%
Jak powstały związki optycznie czynne i optycznie czyste??
(+) CPL (213 nm)
DL-leucyna
L-leucyna
2% ee
OH
N
N
Wysokie ee
i-Pr2Zn
O
H
N
N
O
N
Zn(i-Pr)
N
Asymetryczna
autokataliza
chiralny
inicjator
OH
Ph
COOMe
CH3
Ph
COOH
K. Soai et.al. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 382-390
ee (%)
produkt
ee (%)
ca 0.1 (S)
ca 0.1 (R)
68 (R)
70 (S)
ca 0.1 (S)
ca 0.1 (R)
79 (R)
85 (S)
Planowanie syntez związków optycznie czynnych
HO
HO
OPh
TARGET
RO
RO
OR
O
OMe
CHIRON APPROACH
Ta metoda oparta jest o reakcje DIASTEREOSELEKTYWNE
OR
5
RO
OR
O
C
OR
1
RO
OR
OR
BnO
BnO
5
RO
RO
1
CHR
RO
RO
OR
CH2R
1
OR
BnO
H
SnBu3
O
BnO
5
S. Hanessian, Total Synthesis of Natural Products:
The Chiron Approach,
B. Fraser-Reid, Acc. Chem. Res. 1996, 29(2), 57-66
LA
BnO
O
BnO
MeO
BnO
H
BnO
BnO
BnO
CO2R
BnO
H
OBn
CO2Me
OBn
H
MeO2C
OBn
H
OBn
MeO2C
H
H
OBn
BnO
OBn
BnO
H
OBn
H
OBn
CO2Me