kwas winowy

STEREOCHEMIA
ORGANICZNA
Sławomir Jarosz
Wykład 6
Reguły Baldwina
exo
A
(-)
B
A (-)
B
endo
A
(-)
B
A (-)
B
J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734.
J. E. Baldwin, J. Cutting, W. Dupont, L. Kruse, L. Silberman, R. C. Thomas, J. Chem. Soc.,
Chem. Commun. 1976, 736; J. E. Baldwin, R. C. Thomas, L. Kruse, L. Silberman, J. Org.
Chem, 1977, 42, 3846.
Reguły Baldwina
4
3
2
4
4
5
B
3
B
A
2
1
A
5
3
6
2
A
1
1
5-exo-tet
5
6-endo-trig
6
B
6-exo-dig
O
OMe
O(-)
J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734.
J. E. Baldwin, J. Cutting, W. Dupont, L. Kruse, L. Silberman, R. C. Thomas, J. Chem. Soc.,
Chem. Commun. 1976, 736; J. E. Baldwin, R. C. Thomas, L. Kruse, L. Silberman, J. Org.
Chem, 1977, 42, 3846.
Reguły Baldwina
EXO
Tet
3
4
5
6
7
Trig
ENDO
Dig
Tet
Trig
Dig
Planowanie syntez związków optycznie czynnych
HO
HO
HO
HO
OPh
OPh
OPh
HO
O
HO
HO
OPh
OPh
Cl
HO
O
HO
OPh
HO
OMe
OPh
glikozyd α
W reakcjach chemicznych związków nieczynnych optycznie
pod nieobecność ‘zewnętrznych’ źródeł chiralności powstają
zawsze związki nieczynne optycznie
Mogą to być albo układy achiralne (np. kwas mezo-winowy)
albo też racemiczne (równomolowe mieszaniny) np. kwasu
R,R-winowego oraz S,S-winowego)
Racematy mogą różnić się temperaturą topnienia od czystych
enancjomerów!!!
Jeśli zatem mamy ‘wzbogacony’ racemat (tzn. mieszaninę
enancjomerów np. w proporcji 85:15) to czysty enancjomer
(homochiralność) można otrzymać przez krystalizację.
Jak otrzymać związki optycznie czynne ???
Rozdział racematu
1. Ze związków chiralnych
a. ‘Klasyczny’: A (rac)
R*
50% A(R) + 50%A(S)
b. Rozdział mieszaniny racemicznej na CHIRALNEJ kolumnie
(Y. Okamoto, T. Ikai, Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 2593-2608)
c. ‘Kinetyczny: A (rac)
d. Dynamiczny: A (rac)
50% A(R) + 50%B(S)
100% A(R) lub 100%A(S)
X*
A(S) (50%) + A(R)-X (50%)
Jak otrzymać związki optycznie czynne ???
Chiron approach
1. Ze związków chiralnych
Przeniesienie chiralności łatwo dostępnych optycznie
czystych związków naturalnych na produkt(y)
OH
HO
*
HO
*
*
NH2
O
*
OH
cukry
OH
O
R
OH
aminokwasy
terpeny
Z oczywistych powodów (wiele centrów stereogenicznych) cukry są
najdogodniejszymi chironami
Jak otrzymać związki optycznie czynne ???
2. Ze związków achiralnych
Synteza asymetryczna
Kataliza (w tym organokataliza)
Reakcje diastereoselektywne z użyciem pomocników
Desymetryzacja związków symetrycznych
R
ROOC
COOR
R
HOOC
R
COOR
ROOC
COOH
Klasyczny rozdział racematu
O
OH
CO2H
O
C6H13
CH3
O
CH3
O
oktanol-2
pirydyna
C6H13
O
enancjomery
H N
MeO
H
N
MeO
H
H
O
H
O
brucyna
OH
C6H13
NR3
*NR3
CO2H
O
OH
CH3
C6H13
CH3
Krystalizacja,
regeneracja
O
diastereoizomery
CH3
*
C6H13
Kinetyczny rozdział racematu
przykład
A
O
Chx
szybko
Chx
OH
OH
O
OH
98%
2%
A = Ti(O-iPr)4, l(+)-DIPT
t-BuOOH, -20 °C
A
wolno
OH
O
Chx
OH
O
Chx
OH
62%
38%
Dynamiczny rozdział racematu
OCOR
szybko
OH
OCOR
enzym
R
OH
+
O
Ph
wolno
Ph
O
enancjoselektywne
właściwości enzymu
Ph
wyd. chem. 46%
ee 93% E = 66
E=
Ru-cat.
Ph
OCOR
enzym
Ph
Ph
ln[1 - c (1+eep)]
ln[1 - c (1- eep)]
c = konwersja,
eep - nadmiar
enancjomeryczny
produktu
Ph
Ph
O
R
O
Ru-cat.
wyd. chem. > 80%
ee 86%
Ph
OC
Ru Cl
CO
Enzymatyczny rozdział: Bäckvall and co-workers, Chem. Eur. J. 2006, 12, 225-232
Ogólnie o enzymach w biotransformacjach: K. Faber, .. Angew. 2008, 47, 8782-8793 (minireview)
CHIRON APPROACH
Ta metoda oparta jest o reakcje DIASTEREOSELEKTYWNE
OR
5
RO
O
OR
C
OR
1
RO
OR
OR
5
RO
RO
1
CHR
OR
RO
RO
5
1
CH2R
OR
S. Hanessian, Total Synthesis of Natural Products: The Chiron Approach,
B. Fraser-Reid, Acc. Chem. Res. 1996, 29(2), 57-66
CHIRON APPROACH
Ta metoda oparta jest o reakcje DIASTEREOSELEKTYWNE
CH2SnBu3
OH
O
OBn
BnO
O
OBn
OMe
BnO
H
BnO
R
OBn
OBn
OMe
BnO
BnO
BnO
BnO
BnO
OBn
H
OBn
O
OBn
H
C(O)R
O
OBn
O
BnO
BnO
H
R
BnO
OBn
BnO
S. Jarosz, A. Gaweł, Eur. J. Org. Chem., 2005, 3415-3432 (microreview)
C(O)R
Desymetryzacja symetrycznych pochodnych
1. Chemiczna
2. Enzymatyczna
O
O
O
H
H LiNR*
2
H
R
H
H
H
H
lub
R
H
H
H
M. Majewski, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 8755-8758;
Solid support: P.G. Williard, Tet: Asymm. 2006, 17, 3021-29
O
O
RO
O
OR
R
O
O
O
OH lub HO
RO
R
Przykładowo, L.Y. Chen, et. al.. JOC, 1996, 51, 834;
R. Ostaszewski i wsp. Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 2475
OR
R
Związki optycznie czynne z substratów achiralnych
Synteza asymetryczna
Wewnętrzna indukcja asymetryczna
H
O
CHO
OH
H
+
base
CHO
OH
O
CHO
OH
CHO
OH
Związki optycznie czynne z substratów achiralnych
Synteza asymetryczna
Wewnętrzna indukcja asymetryczna + enancjoselektywność
H
O
CHO
H
+
chiral
catalyst
CHO
O
CHO
CHO
>
OH
OH
OH
OH
Reakcje enancjoróżnicujące
D
D
X*
A
ee =
A
A + B
+
*
B
A - B
D
*
A
B
A
x 100%
B
>
B
Reakcje diastereoróżnicujące
D
D
A
B
X
A
de =
A - B
A + B
A
B
C A
C
D
+
B
C
A
B
>
B
x 100%
Racemat lub związek optycznie czynny
Synteza asymetryczna
Pomocniki chiralne (chiral auxiliary)
X
X
N
OH)
S
R
O
R = H (mentol)
R = Ph 8-fenylomentol (Corey, 1978)
H
O
H
OH
OH
Ph Ph
TADDOL
(Seebach)
H
O
Evans aux.
sultam Oppolzera
Ph Ph
O
NH
X = O, S
OMe
N
NH2
SAMP
+ wiele wiele innych
OMe
N
Enders
NH2
RAMP
Synteza asymetryczna (privileged catalysts)
Addycja do grupy karbonylowej
S L
Nu-M
R
M
S L
M
MO
O
R
Nu
główny diastereoizomer
LR
S
R
L
S
Cram
O
M
M
Felkin
(Anh)
O
Addycja do grupy karbonylowej
S OMe
M
R
S OMe
Nu-M
M
MO
O
R
Nu
główny diastereoizomer
S
R
OMe
MO
M
MeO
M
R
S
O
Felkin
(Anh)
Kondensacja aldolowa
tworzenie enolanów
kontrola kinetyczna szbciej tworzą sie izomery Z
szczególnie gdy mamy duże (stosunkowo) podstawniki
O
O
LDA
Li
R
R
R
Z
mały
duży
O
R = OMe
Z =
3%
R = Ph
Z = 100 %
Li
E
E = 97%
E = 0%
Kondensacja aldolowa
O
Li
HO
+
PhCHO
Ph
R
O
HO
R
syn
Ph
O
anti
R=H
50%
50%
R = t-Bu
98.7%
1.3%
O
Li
HO
i-Pr
OR
O
HO
R
i-Pr
O
R
R = Me Me
55%
45%
R=
< 2%
>98%
Me
R
Kondensacja aldolowa
Me
O
Ph
+
Li
O
OH
Ph
H
Me
HO
O
Ph
H
syn
Z-enolan
Me
Ph
R
R
R
O
O
+
Li
R
O
H
OH
Ph
H
Me
HO
O
Ph
R
anti
O
R
Kondensacja aldolowa
O
Ph
+
Li
O
Ph
OH
H
H Me
Me
HO
O
O
Ph
R
R
anti
R
enolan E
O
Ph
Me
+
Li
R
O
H
OH
H
Ph Me R
HO
O
Ph
O
R
syn
Do otrzymywania optycznie czynnych produktów SAMP/RAMP
Kondensacja aldolowa
OH
O
zasada
+
H
H
Ph
Ph
OH
O
O
O
OH
Ph
Ph
OH
O
H
Ukierunkowana ‘directed’
Należy tak prowadzić reakcję aby uzyskać pożądany produkt
O
Ph