pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 4, str. 463–471
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
ELŻBIETA ISKIERKA, KRZYSZTOF JAMROZIAK, TADEUSZ ROBAK
Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie przewlekłej
białaczki limfocytowej
Autoimmune hemolytic anemia complicating chronic lymphocytic leukemia
Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Niedokrwistość autoimmunohemolityczna (autoimmune hemolytic anemia, AIHA) jest najczęstszym powikłaniem
autoimmunizacyjnym u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL). Powikłanie to dotyczy około 5–10%
pacjentów z PBL i może wystąpić na każdym etapie przebiegu klinicznego choroby, również przed rozpoznaniem
białaczki. Według ostatnich doniesień AIHA nie posiada niezależnego znaczenia rokowniczego, jednak występuje
częściej w PBL o bardziej agresywnej biologii i potencjalnie gorszym przebiegu klinicznym. Podczas wyboru terapii
AIHA wikłającej PBL należy przede wszystkim wziąć pod uwagę dynamikę i zaawansowanie PBL. Jeżeli AIHA jest
jedynym wskazaniem do terapii PBL stosuje się tylko leczenie immunosupresyjne. Natomiast, w sytuacji gdy AIHA
towarzyszy zaawansowanej i progresywnej PBL, aktualnie zalecaną opcją jest immunochemioterapia z rytuksymabem, zwykle niezawierająca analogów puryn.
SŁOWA KLUCZOWE: Niedokrwistość autoimmunohemolityczna – AIHA – Przewlekła białaczka limfocytowa – PBL
– Powikłania autoimmunizacyjne
SUMMARY
Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) is the most common autoimmune complication in patients with chronic
lymphocytic leukemia (CLL). AIHA is diagnosed in 5-10% of CLL patients at each phase of the disease. AIHA may
also precede the diagnosis of CLL. According to recent data AIHA does not carry independent prognostic
significance, however this complication is more often seen in CLL with aggressive biology and potentially poor
clinical course. Treatment approach in AIHA complicating CLL depends on the activity and clinical stage of
leukemia. If AIHA is the only indication to therapy in CLL, the management should be started with
immunosuppresive treatment. A currently recommended option for AIHA occurring in progressive and advanced
CLL is rituximab-based immunochemotherapy that does not include purine analogs.
KEY WORDS: Autoimmune hemolytic anemia – AIHA – Chronic lymphocytic leukemia – CLL – Autoimmune
complications
Powikłania autoimmunizacyjne przewlekłej białaczki limfocytowej
Procesy autoimmunizacyjne należą do względnie częstych powikłań przebiegu klinicznego chorób
limfoproliferacyjnych. Największą częstość tych powikłań obserwuje się u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL), w której mogą one wystąpić nawet u 10–25% pacjentów [1]. Wśród chorób
autoimmunizacyjnych komplikujących przebieg kliniczny PBL zdecydowanie dominują powikłania
hematologiczne. Najczęstsze z nich to niedokrwistość autoimmunohemolityczna (autoimmune hemolytic anemia, AIHA) dotykająca według ostatnich badań około 5–10% pacjentów oraz małopłytkowość
immunologiczna (immune thrombocytopenia, ITP) występująca u około 1–5% chorych [1]. Rzadziej
występuje czystoczerwonokrwinkowa aplazja (pure red cell aplasia, PRCA) dotycząca prawdopodobnie
464
E. ISKIERKA i wsp.
około 1% chorych na PBL, natomiast bardzo rzadka jest autoimmunizacyjna granulocytopenia (autoimmune granulocytopenia, AIG) [1]. Sporadycznie obserwuje się również złożone odpowiedzi autoimmunizacyjne skierowane przeciwko różnym typom komórek. Do najczęstszych z nich należy zespół
Evansa, czyli współistnienie AIHA, ITP oraz, w 50% przypadków, również AIG. Jednak, u chorych na
PBL opisywano jednoczesne występowanie także innych powikłań autoimmunizacyjnych, np. ITP
i miastenii [2].
AIHA jest zaburzeniem autoimmunizacyjnym, w którym dochodzi do opsonizacji erytrocytów
przez autoprzeciwciała i następnie do ich niszczenia drogą cytotoksyczności komórkowej, głównie
fagocytozy, lub drogą lizy z aktywacją dopełniacza [3]. AIHA może mieć charakter pierwotny (samoistny, idiopatyczny) lub wtórny, czyli rozwijać się na podłożu innych chorób. W populacjach Europy
i Ameryki Północnej, w których zapadalność na PBL jest najwyższa, białaczka ta jest najczęstszą przyczyną wtórnych AIHA [4]. Ze względu na potencjalne zagrożenie dla życia chorych oraz dość częste
występowanie, AIHA stanowi poważny problem kliniczny w PBL. Chociaż patomechanizm tego powikłania wciąż pozostaje niewyjaśniony, ostatnio opublikowane badania znacznie przyczyniły się do poznania częstości i przebiegu AIHA oraz innych cytopenii autoimmunizacyjnych w PBL [5–9]. Celem
niniejszego opracowania jest podsumowanie obecnej wiedzy dotyczącej epidemiologii, obrazu klinicznego, leczenia i rokowania AIHA w przebiegu PBL.
Diagnostyka i obraz kliniczny AIHA
W PBL niedokrwistość może powstawać na zasadzie różnych mechanizmów, także niezwiązanych
z białaczką. Do przyczyn bezpośrednio zależnych od PBL zalicza się niedokrwistość „z wyparcia” wywołaną znacznym naciekiem białaczkowym szpiku przez klonalne limfocyty, hipersplenizm oraz
AIHA. Do innych typów niedokrwistości, które mogą wystąpić u chorych na PBL, należą między innymi niedokrwistość chorób przewlekłych w przebiegu chorób współistniejących (np. innych nowotworów), niedokrwistości niedoborowe, głównie niedokrwistość z niedoboru żelaza, oraz inne rzadsze [5].
Zazwyczaj niedokrwistość będąca efektem wyparcia prawidłowych komórek erytropoezy przez
nowotworowe limfocyty PBL pojawia się w późnych stadiach PBL, a jej objawy kliniczne oraz zmiany
w morfologii nasilają się w sposób stopniowy. AIHA natomiast może wystąpić na dowolnym etapie
zaawansowania PBL i zwykle charakteryzuje ją dość nagłe pogorszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz stanu klinicznego pacjenta [1]. U części pacjentów również AIHA może rozwijać się
przewlekle. PBL jest coraz częściej diagnozowana w bardzo wczesnym stadium zaawansowania (Rai 0,
Binet A), jednak wciąż u pewnego odsetka chorych stwierdza się niedokrwistość w chwili rozpoznania.
Najczęściej występujące przyczyny niedokrwistości na tym etapie choroby to znaczne nacieczenie szpiku przez komórki PBL i, w drugiej kolejności, AIHA [5]. Jak wykazują ostatnie badania różnicowanie
pomiędzy tymi przyczynami ma nie tylko znaczenie przy wyborze terapii, ale również niesie istotną
wartość rokowniczą [5, 7]. Stąd, chociaż według ostatnich zaleceń badanie szpiku nie jest konieczne do
rozpoznania PBL, jest ono zalecane u chorych z cytopeniami [10]. Wykonanie biopsji aspiracyjnej,
a szczególnie trepanobiopsji szpiku, pozwala na ocenę erytropoezy i nacieku szpiku przez PBL, a więc
na różnicowanie pomiędzy niedokrwistością „z wyparcia”, AIHA i PRCA [10].
Najczęściej AIHA diagnozowana jest w oparciu o nagły, izolowany spadek liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz hematokrytu we krwi obwodowej, któremu towarzyszy wzrost poziomu markerów morfologicznych i biochemicznych hemolizy oraz zwykle dodatni wynik bezpośredniego testu
antyglobulinowego (BTA, bezpośredni test Coombsa). Dodatkowo, częstym objawem w AIHA jest
zażółcenie powłok jako efekt wzrostu bilirubinemii w surowicy krwi. Należy jednak zaznaczyć, że nie
opracowano dotychczas jednolitych kryteriów rozpoznania AIHA w przebiegu PBL, a kryteria stosowane przez poszczególne grupy badawcze czasami różniły się istotnie. Przykładowo, jako graniczny
poziom hemoglobiny świadczący o AIHA przyjmowano wartość poniżej 10 g/dl, lub poniżej 12 g/dl, co
niewątpliwie wpłynęło na ocenę częstości tego powikłania w różnych opracowaniach [5, 8]. Również
Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie PBL
465
wybór markerów hemolizy koniecznych do rozpoznania AIHA wykazywał rozbieżności. Najczęściej
badane wskaźniki rozpadu erytrocytów to poziom bilirubiny pośredniej, dehydrogenazy mleczanowej
(LDH) oraz bezwzględna retykulocytoza. W badaniu Zenta i wsp. [5] dodatkowo uwzględniono pobudzenie erytropoezy w szpiku, a w pracach Borthakura i wsp. [6] oraz Moreno i wsp. [7] monitorowano
także poziom haptoglobiny we krwi. W części badań uznano, że do rozpoznania AIHA wystarczy potwierdzenie obecności jednego wskaźnika hemolizy, po wykluczeniu krwawienia i hipersplenizmu,
natomiast w innych pracach wymagano co najmniej dwóch markerów hemolizy [5–8].
Kontrowersje dotyczą także dodatniego wyniku BTA jako kryterium AIHA w PBL. Obecnie wiadomo, że pewna część autoimmunizacyjnych procesów hemolitycznych przebiega z ujemnym BTA [8].
Jednak w niektórych z omawianych tutaj analiz pozytywny wynik BTA był konieczny do potwierdzenia
AIHA [9]. W badaniu z Mayo Clinic postawienie diagnozy AIHA opierało się na uzyskaniu jednego
pośredniego lub bezpośredniego markera mechanizmu autoimmunizacyjnego, do których zaliczano
pozytywny wynik BTA, obecność we krwi obwodowej zimnych aglutynin oraz stwierdzenie co najmniej dwóch markerów hemolizy przy braku podejrzenia krwawienia lub hipersplenizmu [5]. Wiadomo
również, że dodatni wynik BTA jest stwierdzany u znacznie większego odsetka chorych na PBL niż
klinicznie istotna hemoliza. Ponadto, metody wykonywania BTA mogą znacząco różnić się czułością
[11]. Przykładowo, w badaniu Barcelliniego i wsp. [11] uzyskano 4,3% pozytywnych wyników, stosując konwencjonalny BTA, natomiast aż 29,8% dodatnich oznaczeń w tej samej grupie chorych po zastosowaniu testu ze stymulacją mitogenem.
Nawet przy zastosowaniu jednolitych parametrów oceny hemolizy diagnostyka AIHA w PBL może
czasami sprawiać trudności. Hamblin [1] zwraca uwagę na sytuacje kliniczne w PBL, które mogą
utrudnić interpretację wyników badań stosowanych w diagnostyce AIHA. Przykładowo, znaczny naciek limfocytarny szpiku może hamować odpowiedź erytropoetyczną na niedokrwistość i ograniczać
charakterystyczny dla AIHA wzrost retykulocytozy. Ponadto, pomimo intensywnego rozpadu erytrocytów w AIHA możliwy jest prawidłowy poziom bilirubiny pośredniej w surowicy krwi na skutek efektywniejszego metabolizowania tego barwnika przez wątrobę, dlatego ocena poziomu urobilinogenu w
moczu wydaje się bardziej wymierna. Dalej, wzrost poziomu LDH lub bilirubiny, oprócz hemolizy,
może być także skutkiem innych procesów patologicznych występujących w przebiegu PBL, m.in. nacieczenia wątroby, uszkodzenia hepatocytów przez chemioterapię, hipersplenizmu, czy krwawień [1].
Epidemiologia AIHA
PBL jest najczęstszym podłożem wtórnych AIHA w populacji europejskiej [4]. Natomiast wśród
chorych na PBL wtórne AIHA były opisywane z bardzo różną częstością od 2 nawet do 38% chorych
[1, 5–9, 12]. Szczególnie dużą zapadalność na AIHA obserwowano w dawniejszych opisach niewielkich serii intensywnie leczonych pacjentów. Jednak, uwzględniając tylko wyniki dużych badań opublikowanych w ciągu ostatniej dekady, częstość AIHA w PBL wydaje się być niższa, prawdopodobnie
zbliżona do około 5–10% wszystkich chorych na PBL [5–9]. Wyniki najważniejszych badań analizujących występowanie cytopenii immunologicznych w PBL (AIHA, ITP i PRCA) zestawiono w Tabeli 1.
Niższa częstość AIHA w późniejszych badaniach może wynikać z kilku przyczyn. Przede wszystkim najnowsze badania dotyczą dużych grup kolejno diagnozowanych chorych objętych wieloletnią
obserwacją, w przeciwieństwie do wcześniej opisywanych małych i przypadkowych serii pacjentów [5,
7]. Dodatkowo, dzięki sprawniejszej diagnostyce PBL, zwiększył się odsetek pacjentów, u których PBL
rozpoznano we wczesnych stadiach zaawansowania choroby, a wiadomo, że zaawansowane stadium
kliniczne oraz liczne linie chemioterapii należą do najważniejszych czynników predysponujących do
wystąpienia AIHA [9].
Liczne analizy potwierdzają możliwość wystąpienia AIHA na każdym etapie rozwoju PBL, również przed rozpoznaniem białaczki. Hiszpańscy badacze stwierdzili AIHA u 2% pacjentów przed diagnozą PBL, u 24% chorych równocześnie z rozpoznaniem PBL, a u 76% chorych w trakcie dalszej
466
E. ISKIERKA i wsp.
Tabela 1. Skumulowana częstość występowania hematologicznych powikłań autoimmunologicznych u chorych na przewlekłą
białaczkę limfocytową na podstawie opublikowanych badań
Table 1. Cumulative incidence of hematological autoimmune complications in patients with chronic lymphocytic leukemia
based on published reports
Badanie
Chorzy z PBL
(n)
Częstość
AIHA
(%)
Częstość
ITP
(%)
Częstość
PRCA (%)
Powikłania ogółem
(%)
Mauro i wsp. [8], 2000
1206
4,3
bd
bd
bd
Kyasa i wsp. [12], 2003
132
4,5
3,8
0,8
9,1
Barcellini i wsp. [9], 2006
3150
4,1
1,1
bd
6,2
Zent i wsp. [5], 2009
1750
2,3
2,0
0,5
4,3
Moreno i wsp. [7], 2010
960
5,1
2,1
bd
7,3
PBL – przewlekła białaczka limfocytowa, AIHA – niedokrwistość autoimmunohemolityczna, ITP – małopłytkowość immunologiczna, PRCA – czystoczerwonokrwinkowa aplazja, bd – brak danych
obserwacji lub leczenia [7]. W innym badaniu cytopenie autoimmunizacyjne, najczęściej AIHA, diagnozowano u 9% pacjentów przed rozpoznaniem PBL, u 19% jednocześnie z PBL, natomiast u pozostałych 72% pacjentów po postawieniu rozpoznania PBL [12].
Patomechanizm AIHA
Zgodnie z dotychczasową wiedzą wydaje się, że AIHA jak i inne powikłania autoimmunizacyjne
w PBL są skutkiem głębokich zaburzeń funkcji układu immunologicznego, dotyczących zarówno limfocytów B i T, jak również interakcji pomiędzy tymi rodzajami komórek [13]. Istotną rolę odgrywać
może również nieprawidłowa funkcja lub zmniejszona ilość limfocytów T regulatorowych stwierdzona
w PBL [14]. W przypadku AIHA najczęściej dochodzi do pobudzenia resztkowych nienowotworowych
limfocytów B do produkcji poliklonalnych autoprzeciwciał IgG przeciwko antygenom erytrocytów.
Znacznie rzadziej objawy AIHA powodowane są przez monoklonalne autoprzeciwciała IgM produkowane przez klon PBL [9]. Opłaszczone przez autoprzeciwciała krwinki czerwone podlegają następnie
eliminacji przez makrofagi w mechanizmie komórkowej cytotoksyczności zależnej od przeciwciał lub
cytotoksyczności zależnej od dopełniacza [3].
Kluczowe dla wystąpienia powikłań autoimmunizacyjnych są zaburzenia kontroli immunologicznej
nad autoreaktywnymi limfocytami T [12]. W warunkach fizjologicznych niewielka część produkowanych limfocytów T i B jest autoreaktywna, jednak zostają one wyeliminowane na drodze mechanizmów
tolerancji centralnej lub obwodowej. U pacjentów z PBL niszczenie autoreaktywnych limfocytów T
krążących we krwi jest upośledzone, czego przyczyną mogą być zmiany w ich aktywności i budowie.
Scrievener i wsp. [12] zaobserwowali głęboką dysfunkcję tych komórek, w tym zaburzoną ekspresję
kluczowych powierzchniowych markerów aktywacji i interakcji takich jak CD25, CD28, CD152, CD4,
CD5, CD11a i CD152.
Bardzo interesująca jest także hipoteza, według której nowotworowe limfocyty B mogą pełnić rolę
komórek prezentujących autoantygeny, przyczyniając się w ten sposób do rozwoju powikłań autoimmunizacyjnych w PBL [15]. Hall i wsp. [15] wykazali, że komórki PBL prezentują białka Rh (częsty
autoantygen w pierwotnej AIHA) autoreaktywnym limfocytom TH skuteczniej niż inne profesjonalne
komórki prezentujące antygen, takie jak monocyty czy komórki dendrytyczne [15]. W równie interesującej pracy stwierdzono, że aktywowane komórki PBL są zdolne do specyficznego wiązania i prezentowania limfocytom T innego częstego antygenu w AIHA - białka B3 (protein band-3) [16].
Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie PBL
467
Czynniki predykcyjne AIHA w PBL
Skłonność do wystąpienia AIHA u konkretnego chorego z PBL jest uwarunkowana indywidualnymi
cechami biologicznymi pacjenta i choroby, a także rodzajem i intensywnością leczenia PBL. Na podstawie wielu badań można stwierdzić, że do czynników predysponujących do AIHA niewątpliwie należą
późne stadium kliniczne PBL (duża masa nowotworu) oraz fakt rozpoczęcia leczenia, a także ilość linii
chemioterapii [5–9]. Korelacja AIHA z dużym stopniem zaawansowania PBL ma prawdopodobnie związek z nasilaniem się wraz z postępem choroby zaburzeń immunologicznych. Przykładowo, w randomizowanym brytyjskim badaniu klinicznym pacjenci w stadium zaawansowania B lub C wg Bineta zapadali
na AIHA prawie czterokrotnie częściej niż chorzy w stadium A (10,5% vs. 2,9%) [17]. Innym czynnikiem
predysponującym do AIHA, związanym z całkowitą masą nowotworu jest wysoka limfocytoza [8].
Wpływ wcześniejszego leczenia PBL na zwiększoną częstość występowania AIHA został potwierdzony w wielu badaniach [8, 9, 18–21]. Pierwsze publikacje na temat rozwoju AIHA u pacjentów poddanych terapii naświetlaniami lub lekami alkilującymi pojawiły się wiele lat temu [18]. Ostatnio, w dużym
badaniu wieloośrodkowym włoskiej grupy GIMEMA potwierdzono wyraźną dodatnią korelację między
częstością występowania AIHA a kolejnymi liniami leczenia PBL [9]. Natomiast wciąż nierozstrzygniętym problemem pozostaje określenie roli konkretnych rodzajów leczenia w predyspozycji do powikłań
autoimmunizacyjnych. Wielu badaczy zwracało uwagę na związek między stosowaniem analogów nukleozydów purynowych szczególnie fludarabiny, a zwiększonym ryzykiem i gwałtownym przebiegiem
AIHA [19–21]. Mechanizm tłumaczący predysponujące działanie fludarabiny miałby polegać na specyficznej supresji limfocytów CD4+, a w szczególności subpopulacji limfocytów T regulatorowych [1].
Warto jednak zwrócić uwagę na fakt, że wnioski te były oparte głównie na opisach przypadków i niewielkich seriach pacjentów i nie znajdują potwierdzenia w dużych, bardziej współczesnych badaniach [19–
21]. Przykładowo końcowa analiza brytyjskiego badania randomizowanego CLL-4 porównującego skuteczność fludarabiny skojarzonej z cyklofosfamidem z fludarabiną w monoterapii i chlorambucylem w
monoterapii u 777 nieleczonych pacjentów z PBL wykazała, że częstość AIHA w ramionach z fludarabiną i chlorambucylem była podobna (odpowiednio 11% i 12% AIHA) [17]. Również w innych randomizowanych badaniach nie zaobserwowano wyraźnych różnic w częstości powikłań autoimmunizacyjnych u
chorych leczonych kladrybiną i chlorambucylem [22]. Natomiast mało jest dotychczas porównawczych
danych na temat ryzyka AIHA u chorych leczonych chemioterapią i immunochemioterapią zawierającą
przeciwciała monoklonalne rytuksymab lub alemtuzumab [6]. Na podstawie aktualnych danych wydaje
się, że każdy rodzaj leczenia PBL niesie ryzyko powikłań autoimmunizacyjnych, które wynika z dalszego
upośledzenia czynności układu odpornościowego. Ryzyko to rośnie z każdą kolejną linią terapii [9]. Kilku
autorów wskazało również na starszy wiek pacjentów jako kolejny czynnik ryzyka AIHA [5, 7, 8]. Prawdopodobnie zaawansowany wiek pacjenta ma związek z pogarszaniem się funkcji grasicy oraz limfocytów T, co może skutkować nieprawidłową aktywnością układu odpornościowego i tym samym większą
skłonnością do zaburzeń autoimmunizacyjnych [7].
Kolejnym bardzo istotnym czynnikiem predykcyjnym AIHA jest dodatni wynik BTA w momencie
rozpoznania lub rozpoczęcia leczenia [17]. Według autorów brytyjskiego badania AIHA wystąpi u jednego pacjenta na trzech z pozytywnym wynikiem BTA (17). Pod względem oceny ryzyka AIHA dużo
większe znaczenie informacyjne ma wynik negatywny BTA (u 93% chorych AIHA nie wystąpi) niż
pozytywny (u 28% chorych AIHA wystąpi) [17]. Hamblin [1] zaleca wykonywanie BTA u wszystkich
chorych podczas rozpoznawania PBL, przy każdym epizodzie niedokrwistości oraz przed każdą linią
leczenia. Należy również zwrócić uwagę na możliwość występowania AIHA z ujemnym BTA. Prawdopodobnie dotyczy to około 10–15% pacjentów, AIHA, ale może być częstsze w przypadku leczenia
zawierającego rytuksymab [6].
Opisano również interesujący związek podwyższonego poziomu β2-mikroglobuliny i ryzyka AIHA
[6, 7]. W badaniu Borthakura i wsp. [6]. AIHA występowała dwukrotnie częściej u chorych z wysokimi
wartościami β2-mikroglobuliny w porównaniu z pacjentami, u których poziom tego białka mieścił się
468
E. ISKIERKA i wsp.
w granicach normy (10% vs. 5%) [6]. Możliwym wytłumaczeniem tego zjawiska jest znana korelacja
stężenia tego białka z agresywniejszym przebiegiem PBL i większym zaawansowaniem choroby [23].
Jednak β2-mikroglobulina odgrywa również rolę w patomechanizmie wielu chorób autoimmunologicznych i może np. ułatwiać prezentację autoantygenów komórkom efektorowym, co zapoczątkowuje proces autoimmunizacyjny [24].
Ważne obserwacje dotyczą wpływu tzw. nowych czynników prognostycznych w PBL na predyspozycje do AIHA. Powikłanie to koreluje z obecnością niezmutowanego regionu zmiennego ciężkiego
immunoglobulin (IgVH) [8, 25]. Stwierdzono także znaczenie wysokiego poziomu ekspresji białka
ZAP-70 i antygenu CD38 jako czynników zwiększających ryzyko powikłań autoimmunizacyjnych
(7,26). Moreno i wsp. [7] w analizie przebiegu choroby u 960 pacjentów z PBL wykazali, że pacjenci
z powikłaniami autoimmunizacyjnymi mają wyraźnie częściej podwyższoną ekspresję ZAP-70 (51%
vs. 33%) i CD38 (48% vs. 33%). Wyniki te wskazują, że bardziej agresywne postaci PBL predysponują
do AIHA i innych hematologicznych procesów autoimmunizacyjnych.
Znaczenie prognostyczne AIHA dla dalszego przebiegu PBL
Kilka przeprowadzonych w ostatniej dekadzie badań przyczyniło się do wyjaśnienia ważnego zagadnienia wpływu AIHA na dalszy przebieg PBL [5, 7, 12]. Należy zauważyć, że powszechnie stosowane klasyfikacje zaawansowania klinicznego PBL według Raia i wg Bineta zaliczają pacjentów z cytopeniami do grupy o złym rokowaniu niezależnie od etiologii cytopenii. Nie było jednak jasne, czy
niedokrwistość na tle autoimmunizacyjnym rokuje podobnie jak niedokrwistość wynikająca z rozległego nacieczenia szpiku przez nowotworowe limfocyty B. Wyniki dużych, retrospektywnych badań
wskazują, że wystąpienie AIHA lub ITP nie ma niezależnego wpływu na czas życia pacjentów w przeciwieństwie do cytopenii powstałych w mechanizmie wyparcia, które wiążą się z gorszym rokowaniem
[5, 7]. W jednym z tych badań przewidywany czas przeżycia w grupie z cytopeniamii autoimmunizacyjnymi był dwukrotnie dłuższy niż u pacjentów z cytopeniami wynikającymi ze znacznego nacieczenia szpiku (7,4 vs. 3,7 lat) [7]. Co ciekawe, odwrotnie niż niedokrwistość i małopłytkowość w klasyfikacji zaawansowania według Raia, AIHA wydaje się gorzej rokować niż ITP, chociaż analizowane
grupy chorych są zbyt małe, aby wykazać statystycznie istotne różnice [7]. Mimo wszystko, rokowanie
w grupie chorych z AIHA lub ITP nie jest tak dobre, jak u pacjentów we wczesnych stadiach zaawansowania PBL bez cytopenii. Dzieje się tak pomimo faktu, że u większości chorych cytopenie autoimmunizacyjne szybko reagują na leczenie I linii [7]. Jedną z potencjalnych przyczyn tego zjawiska jest
częstsze występowanie u chorych z AIHA i ITP niezależnych negatywnych czynników prognostycznych, takich jak wysoka leukocytoza, ekspresja ZAP-70, czy niezmutowane IgVH [7, 8, 25, 26].
Obecnie dominuje więc pogląd, że powikłania autoimmunizacyjne nie mają niezależnego znaczenia
rokowniczego, jednak ich występowanie jest niejako klinicznym wykładnikiem choroby o bardziej agresywnej biologii i potencjalnie gorszym przebiegu klinicznym [5, 7]. Bardzo ciekawą obserwacją jest również negatywne rokownicze znaczenie dodatniego BTA, niezależnie od faktu występowania klinicznie
jawnej AIHA [17]. Spostrzeżenie to wydaje się potwierdzać, że zaburzona tolerancja immunologiczna dla
własnych antygenów jest charakterystyczna dla PBL o gorszym przebiegu klinicznym [17].
Leczenie AIHA
Podczas wyboru terapii AIHA wikłającej PBL należy przede wszystkim wziąć pod uwagę dynamikę i zaawansowanie PBL. AIHA może wystąpić zarówno we wczesnym okresie zaawansowania, gdy
nie ma innych wskazań do rozpoczęcia leczenia PBL, jak i w zaawansowanej i aktywnej PBL.
W pierwszej z tych sytuacji klinicznych stosuje się tylko leczenie immunosupresyjne, czyli postępowanie analogiczne do stosowanego w pierwotnej AIHA. W przypadku AIHA w zaawansowanej i pro-
Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie PBL
469
gresywnej PBL zaleca się obecnie immunochemioterapię z rytuksymabem, czyli leczenie skierowane
również na supresję klonu PBL.
Lekami immunosupresyjnymi pierwszej linii stosowanymi u pacjentów z PBL, u których wystąpiło
AIHA, są glikokortykosteroidy (GKS) [27]. Najczęściej chorzy przyjmują doustnie prednizon przez
okres dwóch do czterech tygodni w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę, która jest następnie powoli
redukowana w czasie kilku miesięcy. W sytuacji, gdy pożądana jest szybka odpowiedź na leczenie niektórzy autorzy sugerują zastosowanie dożylnego pulsu metylprednizolonu [28]. Odpowiedź na GKS
występuje u większości pacjentów, jednak u znacznego odsetka obserwuje się nawroty hemolizy.
W jednej z analiz spośród 30 pacjentów z AIHA w przebiegu PBL, którzy otrzymali GKS u 24 (80%)
uzyskano odpowiedź na terapię. Autorzy tej pracy podkreślają jednak, że okres remisji był krótki (mediana 0,62 roku), a większość chorych wymagała długotrwałej terapii podtrzymującej [27].
AIHA – niedokrwistość autoimmunohemolityczna, CSA – cyklosporyna A, MMF – mykofenolan mofetylu,
RFC – rytuksymab, fludarabina, cyklofosfamid
Ryc. 1. Propozycja algorytmu leczenia niedokrwistości autoimmunohemolitycznej w przebiegu przewlekłej białaczki limfocytowej według Daerden (zmodyfikowane na podstawie cytowania 28)
Fig. 1. Proposition of treatment algorithm for autoimmune hemolytic anemia complicating chronic lymphocytic leukemia
according to Dearden (modified based on ref. 28)
Dalsze postępowanie terapeutyczne zależy od wielu czynników, głównie od aktywności i zaawansowania PBL, stanu klinicznego pacjenta oraz od standardów przyjętych w danym ośrodku. Jeden z możliwych schematów postępowania zaproponowany przez Dearden [28] przedstawiono na Rycinie 1. Najczę-
470
E. ISKIERKA i wsp.
ściej u pacjentów nie odpowiadających na GKS stosowane są dożylne immunoglobuliny lub różne leki
immunosupresyjne, głównie azatiopryna lub cyklofosfamid [29]. Inną skuteczną, choć wiążąca się ze
znaczną nefrotoksycznością, terapią jest podanie cyklosporyny A [30, 31]. W trakcie stosowania tego leku
konieczna jest regularna kontrola czynności nerek; sugerowane jest także obniżenie dawki po uzyskaniu
początkowej odpowiedzi [30, 31]. Inną metodą leczenia drugiej linii jest splenektomia. Usunięcie śledziony może być jednak niebezpieczne dla pacjentów starszych oraz w głębokiej immunosupresji. U takich
chorych należy w miarę możliwości rozważyć splenektomię laparoskopową lub radioterapię śledziony.
Stosunkowo nową i skuteczną alternatywą leczenia steroidoopornych postaci AIHA u chorych na
PBL są przeciwciała monoklonalne, głównie rytuksymab i rzadziej alemtuzumab. D’Arena i wsp. [32]
zastosowali rytuksymab u 11 pacjentów z PBL i AIHA w standardowej dawce 375 mg/m2 raz w tygodniu
przez 4 tygodnie. Odpowiedź wystąpiła u dziesięciu z nich, ze wzrostem stężenia hemoglobiny średnio o
3,6 g/dl, a leczenie było bardzo dobrze tolerowane. W innym badaniu zastosowano alemtuzumab u pięciu
chorych na PBL z AIHA oporną na konwencjonalne metody leczenia [33]. U wszystkich pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie ze wzrostem stężenia hemoglobiny średnio o 4 g/dl. Do efektów ubocznych
terapii należała gorączka, reaktywacja CMV, posocznica oraz zapalenie żołądka i jelit [33].
W przypadku AIHA, która towarzyszy progresywnej zaawansowanej PBL, oraz AIHA opornej na
kilka linii leczenia, należy rozważyć zastosowanie chemioterapii, jednak innej niż monoterapia analogami puryn lub chlorambucylem. Obecnie optymalną strategią w tej sytuacji jest immunochemoterapia
z rytuksymabem, np. schematy R-CVP lub R-CHOP. Bardzo obiecujące wydaje się również opracowane przez Guptę i wsp. [34] skojarzenie rytuksymabu z cyklofosfamidem i deksametazonem (schemat
RCD). U wszystkich ośmiu leczonych schematem RCD pacjentów z oporną AIHA wystąpiła odpowiedź kliniczna, a także uzyskano kontrolę PBL [34]. Zadowalającą odpowiedź stwierdzono również
po ponownym leczeniu schematem RCD chorych z nawrotem AIHA [34].
W terapii AIHA nie należy również zapominać o leczeniu wspomagającym. Szczególnie ważne
w przypadku nietolerancji niedokrwistości jest ostrożne przetaczanie fenotypowo dobranych koncentratów krwinek czerwonych. Wskazane jest także podawanie kwasu foliowego w dawce 5–10 mg/d w celu
intensyfikacji erytropoezy w szpiku kostnym [28].
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
Hamblin TJ. Autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 2006; 33: 230-239.
Fujimaki K, Takasaki H, Koharazowa H i wsp. Idiopathic thrombocytopenic purpura and myasthenia gravis after
fludarabine treatment for chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2005; 46: 1101-1102.
3. Semple JW, Freedman J. Autoimmune pathogenesis and autoimmune hemolytic anemia. Semin Hematol. 2005; 42: 122-130.
4. Engelfriet CP, Overbeeke MA, von dem Borne AE. Autoimmune hemolytic anaemia. Semin Hematol. 1992; 29: 3-12.
5. Zent CS, Ding W, Schwager SM i wsp. The prognostic significance of cytopenia in chronic lymphocytic leukaemia/ small
lymphocytic lymphoma. Br J Haematol. 2008; 141: 615-621.
6. Borthakur G, O’Brien S, Wierda WG i wsp. Immune anaemias in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated
with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab – incidence and predictors. Br J Haematol. 2007; 136: 800-805.
7. Moreno C, Hodgson K, Ferrer G, Montserrat E i wsp. Autoimmune cytopenia in chronic lyphocytic leukemia: prevalence,
clinical associations and prognostic significance. Blood 2010; 05: 286-500.
8. Mauro FR, Foa R, Cerretti R i wsp. Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical,
therapeutic, and prognostic features. Blood. 2000; 95: 2786-2792.
9. Barcellini W, Capalbo S, Agostinelli RM i wsp. Relationship between autoimmune phenomena and disease stage and
therapy in B – cell chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2006; 91: 1689-1692.
10. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D i wsp. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a
report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer InstituteWorking Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111: 5446-5456.
11. Barcellini W, Montesano R, Clerici G i wsp. In vitro production of anti-RBC antibodies and cytokines in chronic
lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2002; 71: 177-183.
12. Kyasa MJ, Parrish RS, Schichman SA and Zent CS. Autoimmune cytopenia does not predict poor prognosis in chronic
lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol. 2003; 74: 1-8.
Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie PBL
471
13. Scrievener S, Kaminski ER, Demaine A, Prentice AG. Analysis of the expression of critical activation/interaction markers
on peripheral blood T cells in B-cell chronic lymphocytic leukaemia: evidence of immune dysregulation. Br J Haematol.
2001; 112: 959-964.
14. Beyer M, Kochanek M, Darabi K i wsp. Reduced frequencies and suppressive function of CD4+ CD25hi regulatory T
cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine. Blood. 2005; 106: 2018-25.
15. Hall AM, Vickers MA, McLeod E, Barker RN, Rh autoantigen presentation to helper T cells in chronic lymphocythic
leukemia by malignant B cells. Blood. 2001; 105: 2007-2015.
16. Galletti J, Canones C, Morande P i wsp. Chronic lymphocytic leukemia cells bind and presents the erythrocyte protein
band 3; possible role as initiators oh autoimmune hemolytic anemia. J Immunol. 2008; 181: 3674-83.
17. Daerden C, Wade R, Else M i wsp. The prognostic significance of a direct antiglobulin test in chronic lymphocytic
leukemia: a beneficial effect of the combination of fludarabine and cyclophosphamide on the incidence of hemolytic
anemia. Blood. 2008; 111(4): 1820-1826.
18. Lewis FB, Schwarz RS, Damashek W. X- irradiation and alkylating agents as possible trigger mechanisms in autoimmune
complications of malignant lymphoproliferative diseases. Clin Exp Immunol. 1966; 1: 3-11.
19. Myint H, Copplestone JA, Orchard J i wsp. Fludarabine – related autoimmune haeomolytic anaemia in patients with
chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1995; 91: 341–344.
20. Weiss RB, Freiman J, Kweder SL i wsp. Hemolytic anemia after fludarabine therapy for chronic lymphocytic leukemia, J
Clin Oncol. 1998; 16: 1885-1889.
21. Di Raimondo F, Giustolisi R, Cacciola E i wsp. Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia patients
treated with fludarabine. Leuk Lymphoma. 1993; 11: 63- 68.
22. Robak T, Błoński Z, Kasznicki M. i wsp. Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as first – line
therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood. 2000; 96: 27232729.
23. Leporrier M, Chevret S, Cazin B i wsp. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously
untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood. 2001; 98: 2319-2325.
24. Gottenberg JE, Busson M, Cohen- Solal J i wsp. Correlation of serum B lymphocyte stimulator and beta2-microglobulin
with autoantibody secretion and systemic involvementin primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 10501055.
25. Visco C, Novella E, Peotta E, et al. Autoimmune haemolytic anemia in patients with chronic lymphocytic leukemia is
associated with IgVH status. Haematologica. 2010; 95(7): 1230-1232.
26. Zanotti R, Frattini F, Ghia P, et al. ZAP-70 expression is associated with increased risk of autoimmune cytopenias in CLL
patients. Am J Hematol. 2010; 85(7): 494-498.
27. Zent CS, Shanafelt T. Management of autoimmune cytopenia complicating chronic lymphocytic leukemia. Leuk
Lymphoma. 2009; 50: 863-4.
28. Daerden C. Disease – specific complications of chronic lymphocytic leukemia. Am Soc Hematol. 2008.
29. Diehl LF, Ketchum LH, Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia, pure red
cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol. 1998; 25: 80-97.
30. Cortes J, O’Brien S, Loscertales J i wsp. Cyclosporine A for the treatment of cytopenia associated with chronic
lymphocytic leukemia. Cancer. 2001; 92: 2016-22.
31. Ruess-Borst MA, Waller HD, Muller CA. Successful treatment of steroid- resistant hemolysis in chronic lymphocytic
leukemia with cyclosporine A. Am J Hematol. 1994; 46: 375-6.
32. D'Arena G, Califano C, Annunziata M, i wsp.Rituximab for warm-type idiopathic autoimmune hemolytic anemia: a
retrospective study of 11 adult patients. Eur J Haematol. 2007; 79: 53-8.
33. Karlsson C, Hansson L, Celsing F, Lundin J. Treatment of severe refractory autoimmune hemolytic anemia in B- cell
chronic lymphocytic leukemia with alemtuzumab (humanized CD52 monoclonal antibody). Leukemia. 2007; 21: 511514.
34. Gupta N, Kavuru S, Patel D i wsp. Rituximab- based chemotherapy for steroid- refractory autoimmune hemolytic anemia
of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002; 16: 2092–2095.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.08.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 03.09.2010 r.
Adres Autorów:
Klinika Hematologii UM w Łodzi
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź
e-mail: [email protected]