06 Morka.p65

Jacek Morka, Jarosław Drożdż
II Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
CRP — wskaźnik podwyższonego
ryzyka i nowy cel terapii
CRP — increased risk marker and new aim of therapy
CRP is one of the most characteristic markers of inflammatory process. It recently is more and more
often mentioned to be connected with atherogenesis process. PROVE-IT, REVERSE and JUPITER trials
have proven, that CRP is an independent prognostic
factor in patients with coronary heart disease. Furthermore, from practical point of view it is important,
that elevated CRP levels are curable. Acetylsalicylic
acid and statins have been shown to influence the
CRP level. In latest guidelines it is recommended to
use as high statin’s doses as to keep the CRP level
below 2 mg/dl. It is also important to eliminate the
risk factors and to conduct cardiological rehabilitation in order to lower the CRP level.
Białko C-reaktywne aktywuje również układ dopełniacza, stanowiący mechanizm obrony przeciwbakteryjnej.
Dopełniacz z kolei indukuje powstawanie CRP, co ma
umożliwić maksymalnie skuteczną eradykację drobnoustrojów. Białko C-reaktywne wysyła sygnał prozapalny,
aktywujący układ immunologiczny wkrótce po powstaniu zakażenia. W następstwie dochodzi do tworzenia
nacieku monocytów, koniecznych do prezentacji antygenów oraz do indukowania zależnego od przeciwciał
niszczenia bakterii.
Białko C-reaktywne odgrywa rolę również jako białko wykrywające, a następnie stymulujące fagocytozę, zarówno patogenów, jak i uszkodzonych lub martwych
komórek własnych.
Key words: CRP (C-reactive protein), complement
system, atherothrombosis, arteriosclerosis
CRP U OSÓB ZDROWYCH
WPROWADZENIE
Nazwa białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein) pochodzi od zdolności wiązania z głównym białkiem
błony komórkowej paciorkowców. Składa się ono
z 5 jednakowych podjednostek peptydowych związanych niekonwencjonalnie, tworzących strukturę o kształcie pierścienia. Wraz z dopełniaczem stanowi ono silny
i funkcjonalnie współdziałający zespół obronny. Pod jego
wpływem białka dopełniacza wiążą się ze sobą, tworząc
kompleks atakujący błonę komórkową bakterii. Substancje wytwarzane przez bakterie stymulują NF-kB (gen dla
transkrypcji regulatora jądrowego, czynnika kappa B),
indukujący interleukinę 6 (IL-6, interleukin 6), która z kolei
pobudza wytwarzanie CRP.
Przyjmuje się, że CRP jest wytwarzane głównie przez
wątrobę jako ogólnoustrojowy wskaźnik zapalenia
w odpowiedzi na IL-6 i inne mediatory zapalenia (interleukina 1b [IL-1b, interleukin 1b]), czynnik martwicy nowotworów a [TNF-a, tumor necrosis factor a]). Duże jego
ilości wraz z dopełniaczem stwierdza się w blaszce
miażdżycowej. Stężenie mRNA dla CRP jest tam 7-krotnie wyższe niż w wątrobie, co potwierdza znaczenie
miejscowej syntezy. Białko C-reaktywne jest gromadzone w retikulum endoplazmatycznym i stąd ostatecznie
wydzielane do krwiobiegu.
CRP — WSKAŹNIK PROCESU ZAPALNEGO
W warunkach fizjologicznych jego synteza jest na
względnie niskim poziomie. U zdrowych osób zwykle nie
przekracza stężenia 1 mg/dl. W reakcji ostrej fazy docho-
Adres do korespondencji: dr med. Jacek Morka
II Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
ul. Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź
e-mail: [email protected]
Forum Kardiologów 2006, 11, 1, 27–31
Copyright © 2006 Via Medica, ISSN 1425–3674
www.fk.viamedica.pl
27
Forum Kardiologów 2006, tom 11, nr 1
dzi do gwałtownego wydzielenia syntezowanego wcześniej CRP z powodu zmniejszonego powinowactwa do
białek retikulum. Stężenie CRP wzrasta wówczas w ciągu 10 godzin około 1000 razy względem wartości referencyjnych i powraca do wartości wyjściowych w okresie 7–12 dni [1].
Poza sytuacją zapalenia stężenie CRP nie ulega znaczącym zmianom, a o jego wartości w stanie spoczynku
decydują między innymi palenie tytoniu i wskaźnik masy
ciała (BMI, body mass index). Związek między otyłością
a CRP jest oczywisty, ponieważ IL-6 nasilająca syntezę CRP
pochodzi z tkanki tłuszczowej. Natomiast CRP, niezależnie od BMI i IL-6, jest czynnikiem predykcyjnym rozwoju
cukrzycy typu 2 — wskazuje to na udział procesów zapalnych w patogenezie insulinooporności i cukrzycy typu 2.
W świetle powyższych danych CRP może być wskaźnikiem zespołu metabolicznego [2, 3]. Również dopełniacz
może być wytwarzany miejscowo przez makrofagi. Białko C-reaktywne indukuje wydzielanie cytokin, takich jak
białko chemotaktyczne monocytów 1 (MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1), i ekspresję cząsteczek
adhezyjnych przez komórki śródbłonka, przy czym siła tej
stymulacji zależy od stężenia CRP, a poprzez łączenie ze
specyficznym receptorem na monocycie powoduje ich
aktywację. Białko chemotaktyczne monocytów 1 jest
produkowane przez komórki endotelium jako odpowiedź na pojawienie się utlenionych lipoprotein we krwi
i innych stymulatorów miażdżycy. Komórki endotelium
i mięśniówki gładkiej naczyń tętniczych mogą produkować chemokiny w odpowiedzi na mediatory stanu zapalnego; MCP-1 selektywnie promuje migrację (chemotaksję) monocytów. W badaniach prowadzonych na genetycznie zmutowanych myszach nieposiadających MCP-1
lub receptora dla MCP-1, tj. 2-CCR, wykazano, że proces
tworzenia blaszki miażdżycowej został zatrzymany lub
istotnie opóźniony. Natomiast w naczyniach ludzkich
stwierdza się wzrost stężenia MCP-1 w miejscach tworzenia się płytki miażdżycowej w porównaniu z nieuszkodzonymi naczyniami. Wszystkie te mechanizmy podtrzymują lokalny proces zapalny w naczyniu, przyczyniając się do powstania niestabilnej (gorącej) blaszki
miażdżycowej. Inne potencjalnie szkodliwe wpływy CRP
to pojawienie się monocytów w płytce miażdżycowej we
wczesnej fazie jej rozwoju. W takich zmianach powoduje ono agregację cząsteczek LDL oraz lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL, very-low density lipoprotein).
Następnie ułatwia fagocytozę cząsteczek LDL przez makrofagi. Białko C-reaktywne wiąże się z cząsteczkami
utlenionych fosfolipidów w LDL, powodując zatrzymywanie tych cząstek i tworzenie komórek piankowatych
(opsonizacja cząsteczek LDL zachodzi za pośrednictwem
receptora CD32, właściwego dla CRP). Białko C-reaktywne zwiększa wrażliwość komórek śródbłonka na cytoli-
28
zę przez naciekające blaszkę limfocyty T (CD4 +
+ CD28null). Białko to aktywuje komórki śródbłonka
i osłabia syntezę NO.
Badania in vitro sugerują bezpośredni toksyczny
wpływ CRP na komórki [4]. Doświadczalnie wykazano,
że CRP podane parenteralnie zwiększa strefę zawału
o 40%, natomiast usunięcie dopełniacza powoduje ograniczenie strefy uszkodzenia. W obszarach martwicy pozawałowej stwierdza się jednocześnie obecność CRP
i dopełniacza. Te dane sugerują, że CRP jest wykładnikiem
zapalenia; odgrywa rolę w powstawaniu jego szkodliwych
efektów, inicjując i podtrzymując rozwój miażdżycy,
a w skojarzeniu z dopełniaczem zwiększa obszar zawału,
powstającego w wyniku zakrzepicy tętnicy wieńcowej [5].
CRP — WARTOŚĆ PREDYKCYJNA
W OCENIE CHOROBY WIEŃCOWEJ
Stężenia CRP u pacjentów z chorobą wieńcową są
około 2-krotnie wyższe w porównaniu ze zdrową grupą
kontrolną i zwiększają się jeszcze w przypadku ostrego
zespołu wieńcowego. U pacjentów ze stabilną i niestabilną chorobą wieńcową (CHD, coronary heart disease)
stężenie CRP powyżej 3 mg/dl wiąże się z podwojeniem
ryzyka wystąpienia późniejszych incydentów wieńcowych (zawał serca, zgon), niezależnie od innych klasycznych czynników ryzyka [6]. Jeśli w ostrej fazie zawału
serca wartości CRP przekraczają 200 mg/dl, tacy chorzy
są bardziej narażeni na powikłania (np. pęknięcie serca) [7].
Podobne zależności zaobserwowano u pacjentów poddanych zabiegom inwazyjnym. Stężenie CRP powyżej
3 mg/dl przed planowanym zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI, percutaneous coronary intervention) i powyżej 9 mg/dl w przypadku zabiegów na
naczyniach obwodowych wiążą się z 3-krotnym wzrostem ryzyka zawału serca lub zgonu [8].
Białko C-reaktywne jest wskaźnikiem podwyższonego ryzyka u osób po incydencie sercowo-naczyniowym,
jak również u osób klinicznie zdrowych. Według Paula
Ridkera [8], podwyższone stężenia CRP, rzędu 1–5 mg/dl,
mają dużą siłę predykcyjną w odniesieniu do rozwoju
choroby naczyń obwodowych, wieńcowych i mózgowych, nawet po uwzględnieniu klasycznych czynników
ryzyka. W badaniu opublikowanym przez tego samego
autora w 2002 roku [9] stwierdzono wyższą wartość predykcyjną zdarzeń sercowo-naczyniowych CRP niż cząsteczek LDL. Podwyższone stężenie CRP lub związek z postępem choroby wykazano w migotaniu przedsionków,
zespole snu z bezdechem, otępieniu naczyniopochodnym
oraz w chorobie Alzheimera. Ostatnie badania wskazują,
że stężenie CRP może być opcjonalnie wykorzystywane
jako czynnik predykcyjny incydentu sercowo-naczyniowego u osób, u których 10-letnie ryzyko rozwoju CHD oszacowano na 10–20% według Framingham Risc Score.
www.fk.viamedica.pl
CRP — wskaźnik podwyższonego ryzyka i nowy cel terapii
Reykjavik Prospective Cohort Study [2, 3] to badanie,
w którym wykazano, że CRP jest wskaźnikiem ryzyka
CHD. U pacjentów ze stężeniem CRP powyżej 2 mg/dl
wartość ryzyka CHD wynosiła 1,92. Po korekcie związanej z dodatkowymi czynnikami ryzyka CHD (palenie tytoniu, otyłość, nadciśnienie tętnicze oraz stężenie cholesterolu całkowitego) wskaźnik zmalał do 1,45 (95. percentyl przedziału ufności 1,25–1,68). Zwrócono uwagę,
że u palaczy i u osób z wysokim stężeniem cholesterolu
wskaźnik był istotnie wyższy. Wnioski z obserwacji grupy Reykjavik wskazują, że CRP jako predyktor CHD jest
wskaźnikiem umiarkowanym i wymaga dalszych badań.
W innym badaniu (The Cardiovascular Health Study)
[10] przedstawiono związek CRP z chorobą wieńcową.
Do badania zakwalifikowano 3971 pacjentów powyżej
65. roku życia bez wcześniejszych objawów CHD. U 26%
badanych stężenie CRP wynosiło powyżej 3 mg/dl. W ciągu 10 lat obserwacji u 547 pacjentów rozwinęły się objawy CHD pod postacią zawału serca lub śmierci z przyczyn kardiogennych. Ze wzrostem stężenia CRP korelowało 33% incydentów CHD u mężczyzn i 17% u kobiet.
Natomiast ryzyko CHD przy wzroście stężenia CRP wynosiło 11%. Badanie miało dać odpowiedź na pytanie, czy
oznaczanie stężenia CRP poprawi skuteczność predykcji
CHD przez Framingham Risk Score. Wśród mężczyzn
obarczonych 10-letnim ryzykiem CHD w granicach
10–20% obserwowane incydenty w 32% przebiegały ze
wzrostem stężenia CRP. Wśród kobiet zauważono, że
10-letnie ryzyko CHD powyżej 20% występowało u 33%
badanych, a tylko u 10% stężenie CRP było podwyższone. We wnioskach stwierdzono, że u osób starszych podwyższone stężenie CRP wiązało się ze wzrostem 10-letniego ryzyka CHD bez względu na obecność lub brak
dodatkowych czynników ryzyka choroby wieńcowej.
Wartość pomiaru CRP jest istotna u mężczyzn,
u których wartości Framingham Risk Score są średnie
i u kobiet, u których wartości tego wskaźnika są wysokie [9].
W badaniu PRavastatin Or atorVastatin Evaluation
and Infection Therapy Trial-Thrombolysis In Myocardial
Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) [4] oceniano, jakie czynniki korelują z wysokim lub niskim stężeniem CRP u pacjentów leczonych standardowymi lub dużymi dawkami statyn. Dodatkowo próbowano ocenić współzależność niepodlegających kontroli czynników ryzyka CHD
z wysokimi lub niskimi wartościami CRP w ciągu 4 miesięcy obserwacji. Zauważono, że wiek, płeć, wartość BMI
powyżej 25 kg/m2, stężenie cholesterolu frakcji LDL powyżej 70 mg/dl, palenie tytoniu, stężenie cholesterolu
frakcji HDL poniżej 50 mg/dl, stężenie triglicerydów ponad 150 mg/dl oraz intensywna terapia statynami są słabo, ale powiązane. Stwierdzono, że ta terapia doprowadza do obniżenia stężenia CRP bez względu na obecność
dodatkowych czynników ryzyka. Zaobserwowano także,
www.fk.viamedica.pl
że eliminacja dodatkowych czynników ryzyka przyczynia
się do obniżenia wartości CRP. Wobec powyższych spostrzeżeń dodano, że wartości CRP mogłyby być dobrym
„globalnym barometrem” lekarskich oddziaływań na pacjenta (modyfikacja sposobu życia, eliminacja czynników
ryzyka CHD, farmakoterapia, leczenie inwazyjne) [4].
Obecnie nie wiadomo, jak praktycznie interpretować
otrzymane wyniki, dlatego nie ma zalecenia o rutynowym oznaczaniu stężenia CRP u pacjenta z CHD [11].
CRP JAKO WSKAŹNIK ATEROGENEZY
Podstawą związku między CRP a postępem zmian
miażdżycowych może być:
• aktywacja układu dopełniacza;
• nasilenie chemotaksji;
• zwiększenie ekspresji cytokin i czynnika tkankowego
w monocytach;
• zwiększenie ilości miejscowych cząstek adhezyjnych,
cytokin, endoteliny-1 w komórkach śródbłonka;
• zwiększenie wychwytu cholesterolu frakcji LDL przez
monocyty i powstawanie komórek piankowatych;
• obniżenie zawartości i biodostępności śródbłonkowej
syntazy tlenku azotu.
Wymienione właściwości CRP są zgodne z postulowanym modelem powstawania i rozwoju miażdżycy,
uwzględniając pierwotne uszkodzenie śródbłonka, jego
aktywację, sekrecję chemokin, naciek monocytarny
i powstawanie komórek piankowatych. Dodatkowo
zwiększona zawartość lipidów w blaszce miażdżycowej
wiąże się z jej niestabilnością, a obecność czynnika tkankowego w blaszce powoduje nasilenie procesów zakrzepowych na jej powierzchni po pęknięciu.
Białko C-reaktywne stanowi zarówno mechanizm
obrony gospodarza, jak i odgrywa rolę w utrzymaniu
homeostazy. Osłabia przyleganie ludzkich neutrofili do
komórek śródbłonka poprzez zmniejszenie ekspresji
powierzchniowej L-selektyny i zmniejsza naciek granulocytów obojętnochłonnych w eksperymentalnym modelu zapalenia pęcherzyków płucnych. W stężeniach fizjologicznych CRP hamuje agregację płytek zależną od
czynnika aktywującego płytki (PAF, platelet activating
factor), prawdopodobnie poprzez zmniejszenie jego biodostępności. Białko C-reaktywne wiąże się również z utlenionymi fosfolipidami komórek apoptotycznych, zabezpieczając je przed końcowymi produktami aktywacji
dopełniacza i wspomaga proces ich niezapalnego rozpadu [12]. Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że:
• istotna redukcja masy ciała u kobiet o ponad 14 kg
powodowała obniżenie stężenia CRP o 30% w stosunku do wartości wyjściowej;
• wpływ alkoholu na stężenie CRP na wykresie przyjmuje kształt litery „U”; nadużywanie oraz zupełna abs-
29
Forum Kardiologów 2006, tom 11, nr 1
tynencja powodują częstsze incydenty sercowo-naczyniowe w porównaniu z grupą spożywającą alkohol
w umiarkowanych ilościach (1–2 kieliszki dziennie);
• umiarkowany wysiłek obniża stężenie CRP — w badanych grupach osób w podeszłym wieku podejmujących jakikolwiek wysiłek występowało około 19%
niższe stężenia CRP w stosunku do grupy prowadzącej w pełni siedzący tryb życia.
CRP — CZY BĘDZIE STANDARDEM
W PREDYKCJI CHD?
W krótkoterminowym badaniu obejmującym pacjentów z przewlekłą, stabilną chorobą wieńcową stwierdzono, że kwas acetylosalicylowy zmniejsza stężenia cytokin prozapalnych i CRP. Korzystne działanie tego leku
zależy od stężenia wyjściowego CRP. Im wyższe stężenie
wyjściowe, tym wyższa redukcja liczby incydentów sercowo-naczyniowych (do 2 razy) [13].
Inną grupą leków wpływającą na redukcję stężenia
CRP są statyny. Związek ten wykazano w badaniach Reversal of Atherosclerosis with Lipitor™ (REVERSAL)
i PROVE-IT. Dodatkowo stwierdzono, że atorawastatyna
w dawce 80 mg na dobę, skutecznie obniżając stężenie
cholesterolu frakcji LDL poniżej 70 mg/dl, stabilizuje
blaszkę miażdżycową. Stabilizacja procesu wiązała się
z obniżeniem stężenia CRP (badanie REVERSAL). Natomiast regresję miażdżycy stwierdzono u osób z maksymalnie obniżonym stężeniem CRP. Jego wartość poniżej
2 mg/dl wiązała się ze znamiennie mniejszą śmiertelnością
niż w grupie ze stężeniem CRP przekraczającym 2 mg/dl.
Najkorzystniejsze rokowanie było u osób, u których osiągnięto wartość cholesterolu frakcji LDL poniżej 70 mg/dl
i CRP poniżej 2mg/dl, bez względu na rodzaj stosowanej
statyny, choć 80% tych wyników osiągnięto w trakcie
terapii atorwastatyną.
Należy zauważyć, że zainteresowanie kardiologa
dotyczy testu na stężenie hs-CRP (high-sensitivity-CRP,
test wysokiej czułości, np. metodą ELISA). Tylko ta metoda oznaczenia pozwala na zróżnicowanie stężeń CRP
o odmiennym znaczeniu rokowniczym. Test lateksowy
pozwala na wykrycie CRP w stężeniu powyżej 6 mg/dl,
a jego modyfikacja metodą rozcieńczeń nie jest dość precyzyjna. Oznaczenie hs-CRP pozwala uzyskać dobrą czułość przynajmniej do wartości 0,3 mg/dl.
Stanowisko American Heart Association/Centers for
Disease Control and Prevention (AHA/CDC) [14] podaje,
że stężenie CRP rutynowo należy wyrażać w mg/dl. Proponowane kategorie ryzyka krążeniowego w prewencji
pierwotnej to:
• niskie stężenie hs-CRP — poniżej 1,0 mg/dl;
• średnie stężenie hs-CRP — 1,0–3,0 mg/dl;
• wysokie stężenie hs-CRP — powyżej 3 mg/dl (2-krotnie
wyższe ryzyko powikłań niż w grupie z hs-CRP < 1 mg/dl).
30
PODSUMOWANIE
Wciąż trwają dyskusje, czy CRP jest czynnikiem ryzyka, czy też wskaźnikiem procesu zakrzepowo-zatorowego. W świetle badań PROVE-IT, REsynchronization
reVErses Remodeling in Systolic Left vEntricular Dysfunction (REVERSE) i innych (np. Justification for the
Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention
Trial Evaluating Rosuvastatin [JUPITER]), z zastosowaniem rosuwastatyny — silnie działającego leku z grupy statyn nowej generacji) należy sądzić, że przyszłe
wytyczne dotyczące roli obniżania stężenia cholesterolu frakcji LDL będą zawierać bardziej zdecydowane
zalecenia odnośnie do oznaczania CRP, z możliwością
uzależniania wyboru odpowiedniej terapii od stężenia
tego białka.
Obecnie dostępnych jest wiele danych na temat roli
CRP w procesie aterogenezy. Wiadomo, że udokumentowano obniżające stężenie CRP działanie statyn, podawanych w dużych dawkach, oraz kwasu acetylosalicylowego. Uwzględniając fakt, że modyfikacja czynników
ryzyka CHD u pacjenta potęguje ten efekt, mimo braku
bezpośrednich wytycznych, lekarz klinicysta dysponuje
ważnymi wiadomościami o roli CRP, które może wykorzystywać w leczeniu pacjentów.
Białko C-reaktywne (CRP, C-reactive protein) stanowi jeden z bardziej charakterystycznych wskaźników
procesu zapalnego. Coraz częściej pisze się również
o jego związku z procesem aterogenezy. W świetle
wyników badań PROVE-IT, REVERSE oraz JUPITER stężenie CRP ma niezależne znaczenie prognostyczne
u pacjentów z chorobą wieńcową. Dodatkowo,
z praktycznego punktu widzenia ważny jest również
fakt, że podwyższone stężenie CRP poddaje się interwencji terapeutycznej. Do leków wpływających na
stężenie CRP zalicza się kwas acetylosalicylowy i statyny. W ostatnich zaleceniach jest mowa o takim prowadzeniu terapii statynami, aby stężenie CRP nie
przekraczało 2 mg/dl.
Ważnym elementem leczenia jest również eliminacja
czynników ryzyka oraz prowadzenie rehabilitacji ruchowej, co także istotnie zmniejsza stężenie CRP.
Słowa kluczowe: CRP (białko C-reaktywne),
układ dopełniacza, proces zakrzepowo-zatorowy,
miażdżyca
PIŚMIENNICTWO
1. Haverkate F., Thomson S.G., Pyke S.D. i wsp. Production of
C-reactive protein and risk of coronary events in stable and
unstable angina. Lancet 1997; 349: 462–466.
2. Tall A.R. C-reactive protein reassessed. N. Engl. J. Med. 2004;
350 (14): 1450–1452.
3. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. i wsp. C-reactive
protein and other circulating markers of inflammation in the
www.fk.viamedica.pl
CRP — wskaźnik podwyższonego ryzyka i nowy cel terapii
4.
5.
6.
7.
8.
9.
prediction of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 2004;
350 (14): 1387–1397.
Ray K.K., Cannon C.P., Cairns R. i wsp. Relationship between
uncontrolled risk factors and C-reactive protein levels in
patients receiving standard or intensive statin therapy for
acute coronary syndromes in The PROVE IT-TIMI 22 Trial.
J. Am. Coll. Cardiol. 2005: 46; 1417–1424.
Gabay U., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N. Engl. J. Med. 1999;
340: 448–454.
Ueda S., Ikeda U., Yamamoto K. i wsp. C-reactive protein
as a predictor of cardiac rupture after acute myocardial infarction. Am. Heart J. 1996; 131: 857–860.
Chew D.P., Bhatt D.L., Robbins M.A. i wsp. Incremental prognostic value of elevated baseline C-reactive protein among
established markers of risk in percutaneous coronary intervention. Circulation 2001; 104 (9): 992–997.
Ridker P.M., Rifai M., Rose L. i wsp. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels
in prediction of first cardiovascular events. N. Engl. J. Med.
2002; 347: 1557–1565.
Gershow D., Kim S., Brot N. i wsp. CRP binds to apoptotic
cells, protect the cells from assembly of the terminal com-
www.fk.viamedica.pl
plement components, and sustains an antyinflammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity. J. Exp. Med. 2000; 192: 1353–1364.
10. Cushman M., Arnold A.M., Psaty B.M. i wsp. C-reactive protein and the 10-year incidence of coronary heart disease in
older men and women, The Cardiovascular Health Study.
Circulation 2005; 112: 25–31.
11. De Backer G., Ambrosioni E. i wsp. European guidelines on
cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur.
J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2003; 4 (supl.): 1–10.
12. Ikonomidis I., Andreotti F., Econonmou E. i wsp. Increased
proinflammatory cytokines in patiens with chronic stable
angina and their reduction by aspirin. Circulation 1999; 100:
793–798.
13. Alber H.F., Suessenbacher A., Weidinger F. The role of inflammation in the pathophysiology of acute coronary syndromes.
Wien. Klin. Wochenschr. 2005; 117 (13–14): 445–455.
14. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. i wsp. Markers
of inflammation and cardiovascular disease: application to
clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and
Prevention and the American Heart Association. Circulation
2003; 107: 499–511.
31