PATOFIZJOLOGIA ZABURZEŃ UKŁADU

Komentarze

Transkrypt

PATOFIZJOLOGIA ZABURZEŃ UKŁADU
KATEDRA I ZAKŁAD
PATOFIZJILOGII
mgr Marta Ciszewicz
PATOFIZJOLOGIA ZABURZEŃ
UKŁADU WEWNĄTRZWYDZIELNICZEGO I CUKRZYCY
Hormon: aktywna biologicznie substancja,
wydzielana przez gruczoły dokrewne do krwi,
spełniająca rolę pierwszego przekaźnika
informacji przeznaczonej dla komórek
docelowych.
PODWZGÓRZE
PRZYSADKA
PRZYTARCZYCE
-
działanie parakrynne
działanie autokrynne; intrakrynne
działanie endokrynne
Uwzględniając budowę chemiczna
można podzielić na:
- hormony aminokwasowe
- hormony peptydowe / białkowe
- hormony steroidowe
TARCZYCA
hormony
NADNERCZA
TRZUSTKA
JAJNIKI
JĄDRA
▪ 11- hydroksysterydy (hormony kory nadnerczy:
kortyzol, kortyzon, aldosteron),
▪ 11- dezoksysterydy (dezoksykortykosteron,
gestageny - progesteron, androgeny - testoseron),
▪ aromatyczne (estrogeny - estradiol).
Regulacja gruczołów dokrewnych:
-
kontrola typu nerwowego – układ autonomiczny
kontrola typu hormonalnego – polega na pobudzającym / hamującym wpływie hormonów
na wydzielanie gruczołów
kontrola typu metabolicznego – bezpośredni wpływ produktów lub substratów przemiany
materii na sekrecję hormonów
Układ dokrewny działa za pośrednictwem zamkniętych pętli sprzężeń zwrotnych (ujemnych
bądź dodatnich, pętle krótkie i długie). Ujemne działają w warunkach fizjologicznych,
dodatnie natomiast w patologii.
1
Przykładem pętli sprzężeń zwrotnych jest oś podwzgórze – przysadka – gruczoł docelowy.
+
PODWZGÓRZE
+
PRZYSADKA
_
GRUCZOŁ DOCELOWY
_
_
MECHANIZM DZIAŁANIA HORMONÓW
Działanie hormonu na komórkę docelową jest związane z obecnością receptora dla danego
hormonu.
Hormony o budowie peptydowej i białkowej nie przechodzą przez
błonę komórkową - działają poprzez receptory błonowe. Po
połączeniu z receptorem powstaje kompleks hormon – receptor,
który przy udziale GTP aktywuje białko G błony komórkowej.
Aktywne białko G aktywuje cyklazę adenylową , która
przeprowadza ATP w cykliczny AMP.
Cykliczny / cAMP / pełni funkcję tzw. wtórnego przekaźnika –
hormon jest pierwszym przekaźnikiem.
Wtórnymi przekaźnikami mogą również być c GMP i
fosfatydyloinozytole.
Cykliczny AMP aktywuje przez fosforylację kinazy białkowe cAMP – zależne. Aktywne
kinazy białkowe katalizują fosforylację białek komórkowych, przede wszystkim białek
enzymatycznych, które po ufosforylowaniu stają się aktywne.
Aktywne enzymy przeprowadzają reakcje, których rezultat jest adekwatny do informacji, jaką
do komórki przyniósł hormon.
Innym wtórnym przekaźnikiem są fosfatydyloinozytole
W błonie komórkowej znajduje się fosfolipaza C,
która jest aktywowana za pośrednictwem białka G,
powodując rozpad fosfatydyloinozytolu na diacyloglicerol i
trójfosforan inozytolu.
Hormony o budowie steroidowej łatwo przechodzą przez
błonę komórkową i dopiero w cytozolu (rzadziej w jądrze)
łączą się ze swoim receptorem.
Powstały kompleks hormon – receptor cytozolowy
przechodzi do jądra komórkowego aktywując
transkrypcję mRNA. Ten przenosi informację na
rybosomy, gdzie następuje synteza białka
enzymatycznego, którego działanie jest odpowiedzią na
informację przyniesioną przez hormon.
2
Układ podwzgórzowo-przysadkowy
Podwzgórze jest częścią międzymózgowia koordynującą homeostazę organizmu.
Jest połączone z płatem przednim przysadki dzięki naczyniom krwionośnym, z tylnym
dzięki aksonom, których ciała komórkowe znajdują się w podwzgórzu. Oksytocyna i
wazopresyna są hormonami syntetyzowanymi w podwzgórzu jako prohormony (jądrze
przykomorowym i nadwzrokowym) i dzięki transportowi neuronalnemu są przenoszone do
przysadki. Po drodze są one poddane działaniu enzymów, które przekształcają te
prohormony w hormony. Dostają się one do przysadki, gdzie są łączone z odpowiednią
neurofizyną (oksytocyna z neurofizyną I, a wazopresyna z neurofizyną II). Następnie pod
wpływem określonego bodźca mogą zostać one uwolnione z przysadki, już jako aktywne
hormony.
Liberyny i statyny są uwalniane przez podwzgórze do naczyń krwionośnych, gdzie
razem z krwią wędrują do przysadki, która jest ich gruczołem docelowym.
Wazopresyna:
- Hormon polipeptydowy,
Produkowana przez jądro nadwzrokowe podwzgórza
Magazynowana w przysadce mózgowej, w płacie tylnym, w połączeniu z
neurofizyną II, uwalniana przy pomocy jonów Ca2+
czynniki pobudzające wydzielanie z tylnego płata przysadki:
 wzrost ciśnienia osmotycznego osocza krwi (pobudzenie osmodetektorów
znajdujących się w okolicy jądra nadwzrokowego), zmniejszenie objętości i
ciśnienia krwi
 wzrost ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego
 angiotensyna II, nikotyna, prostaglandyny
- czynniki zmniejszające uwalnianie:
 wzrost objętości krwi
 wzrost ciśnienia tętniczego
- Działanie:
 antydiuretyczne
 zwiększa resorbcję wody w nerkach
 powoduje obkurczenie naczyń krwionośnych (przy dużych krwotokach)
 wydzielana z kortykoliberyną pobudza wydzielanie ACTH i hormonów kory
nadnerczy
- Zaburzenia:
 Moczówka prosta – brak wazopresyny, wydalanie bardzo dużej ilości
rozcieńczonego moczu, może być pierwotna (idiopatyczna) bądź wtórna
(uszkodzenie osi podwzgórzowo-przysadkowej)
 Zespół Schwartza-Barttera polegający na patologicznym zwiększeniu produkcji
wazopresyny (ADH)
Oksytocyna:
- Hormon polipeptydowy
- Produkowana przez podwzgórze (j. przykomorowe) i magazynowana w płacie tylnym
przysadki w połączeniu z neurofizyną I, uwalniana przy pomocy jonów Ca 2+
- Estrogeny wzmagają jej wydzielanie, progesteron hamuje
- Działanie:
 obkurcza komórki mioepitelialne pęcherzyków gruczołów mlecznych i ich przewodów
wyprowadzających (laktacja)
 powoduje skurcz macicy
3
Hormony uwalniające (liberyny) i hamujące (statyny) wydzielane przez podwzgórze, regulują
wydzielanie hormonów tropowych przez przedni płat przysadki. Działają dzięki receptorom
błonowym i układowi cyklaza adenylowa – cAMP.
Liberyny:
CRH-kortykoliberyna - hormon uwalniający kortykotropinę
TRH-tyreoliberyna - hormon uwalniający tyreotropinę
PRL-RH-prolaktoliberyna - hormon uwalniający prolaktynę
GH-RH-somatoliberyna - hormon uwalniający hormon wzrostu
FSH-RH i LH-RH - hormony uwalniające odpowiednio folikulotropinę i lutropinę
Statyny:
PIF-prolaktostatyna - czynnik hamujący uwalnianie prolaktyny
GHIF-somatostatyna - hormon hamujący wydzielanie hormony wzrostu
MIF-melanostatyna - czynnik hamujący uwalnianie hormonu melanotropowego
Przysadka mózgowa jest małym gruczołem złożonym z płata przedniego, części
pośredniej i płata tylnego. Płat przedni syntetyzuje hormony tropowe, prolaktynę i hormon
wzrostu. Część pośrednia, w stadium zaniku, produkuje hormon melanotropowy. Natomiast
płat tylny magazynuje i uwalnia oksytocynę i wazopresynę.
Hormon wzrostu (somatotropina) - GH:
- Hormon polipeptydowy,
- Stężenie GH jest najwyższe u płodów i noworodków, u dzieci jest wyższe niż u dorosłych
i wykazuje rytm okołodobowy (największe wydzielanie w czasie snu REM)
- Wzrost wydzielania powodują:
 Stres, wysiłek fizyczny
 Hipoglikemia, dieta wysokobiałkowa
 środki α – adrenergiczne
- Wydzielanie somatotropiny jest regulowane przez hormony podwzgórzowe:
 GH-RH-somatoliberyna - hormon uwalniający GH
 GHIF-somatostatyna - hormon hamujący wydzielanie GH
metabolizm białkowy
metabolizm lipidów
pobudza syntezę
białek,
przyrost chrząstki
przynasadowej,
wydłużenie kości,
przyrost masy ciała;
działanie przez
insulinopodobny
czynnik wzrostu (IGF-1
i IGF-2)
nasilenie hydrolizy TG
metabolizm
węglowodanów
gospodarka
mineralna
działanie
antagonistyczne
względem insuliny:
hamowanie transportu
glukozy do komórek,
hamowanie glikolizy,
aktywacja
glukoneogenezy
wchłanianie wapnia z
jelit, zatrzymanie w
organizmie elektrolitów
(sód, potas, fosforany)
4
Zaburzenia:
 Gigantyzm – skutek nadmiernego wydzielania hormonu somatotropowego przez
przedni płat przysadki; powoduje nadmierny wzrost i wydłużanie się kości długich.
Zaburzenie spowodowane gruczolakiem przysadki lub powstałe na skutek
nadmiernego pobudzania przysadki przed podwzgórzowy GHRH.

Akromegalia – spowodowana nadmiernym wydzielaniem somatotropiny przez
hormonalnie czynnego gruczolaka komórek kwasochłonnych przedniego płata
przysadki mózgowej.








rozrost tkanek miękkich - stóp i rąk, żuchwy, nosa, małżowin usznych, języka
przerost i deformacja kości, deformacja stawów
powiększenie narządów wewnętrznych
cukrzyca z insulinoopornością
nadciśnienie i choroby układu sercowo-naczyniowego
Karłowatość przysadkowa (somatotropinowa niedoczynność przysadki) – jest
chorobą wywołaną niewystarczającą sekrecją somatotropiny. Niedoczynność
przysadki rozwija się w dzieciństwie. Charakteryzuje się przede wszystkim niskim
wzrostem i niedorozwojem płciowym, z cechami infantylizmu. Przyczyną zaburzeń
mogą być:
- wrodzone zmiany w podwzgórzu z niedoborem neurohormonów pobudzających
uwalnianie hormonów tropowych przysadki;
- guzy nowotworowe albo zapalne w obrębie przysadki lub w jej sąsiedztwie
- zmiany zapalne przysadki
- choroby podwzgórza
Karłowatość Larona – brak receptorów obwodowych dla GH
Brak produkcji somatomedyny przy prawidłowym wydzielaniu GH
Prolaktyna (PRL):
- Hormon polipeptydowy wydzielany przez przedni płat przysadki
- Regulacja wydzielania: PRL-RH, PIF
- Działanie:
 powoduje wydzielanie mleka
 hamuje uwalnianie hormonu FSH i LH - wstrzymanie owulacji podczas połogu i ciąży
Hormony tropowe przysadki
- hormon adrenokortykotropowy ACTH
- hormon tyreotropowy TSH
- hormon folikulotropowy FSH
- hormon luteinizujący LH
Część pośrednia wydziela hormony melanotropowe (α-MSH, α-END, γ-MSH, β-MSH, CLIP).
Hormony melanotropowe pobudzają melanocyty skóry do większej syntezy i odkładania
melaniny. Hormony kory i rdzenia nadnerczy silnie hamują wydzielanie MSH.
Tarczyca - nieparzysty gruczoł wydzielania wewnętrznego umiejscowiony w przednio-dolnej
części szyi, zbudowany z dwóch płatów bocznych połączonych wąskim pasmem tkanki
łącznej zwanym cieśnią. Często występuje trzeci płat – piramidowy.
Gruczoł otoczony jest torebką łącznotkankową, która tworzy do wnętrza rozgałęzione
wpuklenia – zrąb tarczycy. Na zrębie wsparty jest miąższ zbudowany z pęcherzyków
tarczycowych. Pomiędzy pęcherzykami rozproszone są komórki C (okołopęcherzykowe)
należące do układu APUD (produkują kalcytoninę, somatostatynę i serotoninę).
Między pęcherzykami przebiegają naczynia krwionośne i nerwy (włókna nerwowe
adrenergiczne).
5
Pęcherzyki tarczycowe są owalne lub wielokątne, ich ściany utworzone są z nabłonka
jednowarstwowego sześciennego bądź płaskiego. Nabłonek płaski jest formą spoczynkową
– nie jest aktywny fizjologicznie; nabłonek sześcienny jest formą aktywną, produkującą
hormony. Wnętrze pęcherzyków wypełnia koloid zawierający tyreoglobulinę (glikoproteid
obfitujący w tyrozynę i stanowiący magazyn hormonów).
W koloidzie magazynowane są ujodowane hormony tarczycowe. Powierzchnia komórek
nabłonkowych jest pokryta mikrokosmkami, zwiększającymi powierzchnię chłonną komórek.
Jod jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania tarczycy. W
normalnych warunkach dobowe zapotrzebowanie człowieka na jod wynosi
około 150 μg. Tyreotropina pobudza tarczyce do jodochwytności oraz
wytwarzania i uwalniania hormonów tarczycy.
W błonach komórek nabłonkowych znajdują się pompy jodowe (białka
śródbłonowe), które wychwytują jod z krwi i pompują go do wnętrza
komórek.
Peroksydaza zawarta w cytoplazmie komórek utlenia jony jodu do jodu
pierwiastkowego: 2 I – -> I2 + 2 e. Jod pierwiastkowy przedostaje się do
koloidu, gdzie łączy się z grupami tyrozynowymi tyreoglobuliny. Najpierw
jeden atom jodu jest przyłączany do jednej cząsteczki tyrozyny, przez co
powstaje MIT czyli monojodotyrozyna.
Gdy tyrozyna przyłączy dwa atomy jodu powstaje DIT, czyli dijodotyrozyna. Ich sprzęganie
doprowadza do powstania T3 i T4.
T3 może także powstać w wyniku odjodowania T4. Proces ten zachodzi pod wpływem
dejodynazy tyroksynowej w tkankach obwodowych. Przez odjodowanie powstaje ok. 80%
puli T3.
Tyreglobulina podlegająca jodowaniu jest syntetyzowana w komórkach nabłonkowych, a
następnie transportowana do koloidu. Pod wpływem tyreotropiny przysadkowej i adrenaliny
dochodzi do uwalniania hormonów tarczycowych T3 i T4.
Tyreoglobulina w kompleksieT3 i T4 jest transportowana do wnętrza komórek
nabłonkowych, do lizosomów, gdzie następuje enzymatyczne (proteoliza pod wpływem
proteazy) uwolnienie T3 i T4. Resztki tyreoglobuliny wracają do koloidu, T3 i T4 poprzez
egzocytozę są uwalniane do krwi.
Hormony tarczycy zwiększają liczbę mitochondriów w komórce, zwiększają syntezę
białek mitochondrialnych i liczbę grzebieni mitochondrialnych, przez co pobudzają
oddychanie wewnątrzkomórkowe. Pobudzają transkrypcję, translację i fosforylację białek.
Zwiększają ilość wydzielanej energii, w tym cieplnej. Wzmagają katabolizm (rozkład)
tłuszczów i węglowodanów. Nasilają popęd płciowy i wytwarzanie komórek płciowych.
T3 i T4 zwiększają aktywność enzymów oksydacyjnych i łańcucha oddechowego, powodują
wzmożone zużycie tlenu i wzrost produkcji energii w komórkach, zarówno w postaci ATP,
jak i ciepła (kalorigeneza) -wzmożona podstawowa przemiana materii.
W ukł. dokrewnym T3 i T4 przyśpieszają degradację hormonów z powodu nasilenia
przemian metabolicznych w ogóle (gł. kortyzol, aldosteron, hormon wzrostu).
6
Trójjodotyronina i tyroksyna:
-
Hormony aminokwasowe
Regulacja wydzielania:
 poprzez TSH / CRH
 zimno: pobudza termodetektory, powodując  CRH
 wazopresyna, adrenalina powodują wydzielanie T3 i T4
 Hamują wydzielanie:
o wzrost średniej temperatury otoczenia,
o wzrost T3 i T4
o nadmiar i niedobór jodu
o aniony jednowartościowe, takie jak chlorany,
azotany, wypierające jod
o związki egzogenne hamujące tworzenie MIT i DIT
Transport
globulina wiążąca tyroksynę TGB
prealbumina wiążąca tyroksynę TBPA (transtyretyna)
albumina TBA
metabolizm białek
Wzmagają syntezę
białka, pobudzają
wydzielanie hormonu
wzrostu..
Nadmiar hormonów
hamuje syntezę i
pobudza rozpad białek,
głównie mięśniowych
metabolizm lipidów
Zwiększają lipolizę,
powodują rozpad TG
Zmniejszają stężenie
cholesterolu we krwi,
zwiększając ilość
receptorów LDL w
wątrobie
metabolizm
węglowodanów
gospodarka Ca-P
Wzmagają wchłanianie
GLU z jelit i zużycie przez
komórki (początkowe
dział.synergistyczne do
insuliny).
Nasilenie glikogenolizy –
końcowe działanie
antagonistyczne do
insuliny
Zwiększają ilość Ca w
osoczu i moczu,
zwiększają ilość
fosforanów w osoczu, a
zmniejszają w moczu,
zmniejszają masę kości resorbcja przeważa nad
tworzeniem kości
Choroby tarczycy – zmiany spoistości (guzki), powiększenie gruczołu (wole); kobiety chorują
7-krotnie częściej.
TYREOTOKSYKOZA – krążenie hiperkinetyczne, tachykardia, serce tarczycowe
Zaburzenia:
Nadczynność:
 Gruczolak przedniego płata przysadki – hipersekrecja TSH
 Choroba Gravesa-Basedowa (nadczynność tarczycy) – o podłożu
autoimmunologicznym (przeciwciała IgG przeciw receptorom TSH w tarczycy); wzrost
poziomu T3, T4; TSH ulega obniżeniu. Objawy: nasilenie przemiany materii,
oftalmopatia, nerwowość, nadpobudliwość, wole, obrzęk przedgoleniowy
 Choroba Plummera – gruczolak tarczycy produkujący T3 i T4; poziom TSH ulega
znacznemu obniżeniu
 Zapalenie tarczycy – niekontrolowane uwalnianie zgromadzonych T3 i T4; poziom
TSH maleje

PRZEŁOM TARCZYCOWY – spowodowany gwałtownym wyrzutem hormonów tarczycy.
Dochodzi do silnego pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego, metabolizm
przyspiesza, wzrasta temperatura ciała. Odwodnienie /pocenie+biegunki/ prowadzi
do pobudzenia układu sercowo naczyniowego (kompensacja hipowolemii)
Niedoczynność tarczycy:
 defekty wrodzone
 defekty nabyte:
- zniszczenie miąższu w przebiegu procesu zapalnego
- przeciwciała przeciw receptorowi TSH
- niedobór (wole niedoczynne) bądź nadmiar jodu (z. Wolff-Chaikoffa)
7

leki hamujące syntezę hormonów tarczycy (sole litu)
choroba Hashimoto (przewlekłe limfocytowe zapalenie gruczołu tarczowego,) najczęstszy rodzaj zapalenia tarczycy i najczęstsza przyczyna pierwotnej
niedoczynności gruczołu tarczowego. Choroba o podłożu autoimmunologicznym:
przeciwciała anty-TPO-Ab, skierowane przeciwko peroksydazie (TPO),
przeciwciała antytyreoglobulinowe
Kalcytonina
- Hormon polipeptydowy, wydzielany przez komórki okołopęcherzykowe tarczycy
- Wydzielanie kalcytoniny jest regulowane przez stężenie wapnia we krwi:
 Wzrost stężenia Ca w osoczu pobudza wydzielanie, spadek - hamuje
- Działanie:
 zmniejsza stężenia fosforanów i wapnia w osoczu (hamowanie osteoklastów i
pobudzanie osteoblastów)
 zwiększa stężenie fosforanów nieorg., wapnia, magnezu, sodu i chlorków w moczu.
Przytarczyce - dwie pary gruczołów umieszczone na górnym i dolnym biegunie tarczycy.
Parathormon:
- Hormon polipeptydowy
- Czynniki pobudzające wydzielanie:
 zmniejszenie stężenia wapnia w osoczu i płynie zewnątrzkomórkowym
 zwiększenie stężenia fosforanów w osoczu i płynie zewnątrzkomórkowym
- Działanie:
 kości:
o Pierwsza faza
 wzmaga uwalnianie wapnia z kości, zwiększa aktywność osteocytów,
aktywując cyklazę adenylową, następuje rozpuszczenie hydroksyapatytów
kości
o Druga faza
 wzrost aktywności osteoklastów w tkance kostnej, wzmożona resorbcja części
organicznej i nieorganicznej kości, rozpad kolagenu i wydalanie jego
produktów z moczem (hydroksyprolina)
 nerki:
o hamuje resorbcję zwrotną fosforanów
o nasila resorbcję zwrotną jonów wapnia
o pobudza syntezę aktywnej witaminy D3
 jelita:
o pobudza wchłanianie wapnia z jelit
-
Zaburzenia:
 Tężyczka: objaw niedoboru wapnia we krwi, z którym bardzo często współistnieje
niedobór magnezu. Charakteryzuje się:
• występowaniem drętwień, mrowień w obrębie języka, warg, palców dłoni i nóg
• kurczami mięśni nóg i rąk
• uogólnionymi bólami mięśni
(jony wapnia biorą udział w procesach przekazywania impulsów nerwowych oraz
warunkują równowagę między procesami pobudzania i hamowania w korze mózgu)
Hormony trzustki - trzustka jest gruczołem zewnątrzwydzielniczym w obrębie którego
znajduje się rozproszony aparat wewnątrzwydzielniczy, który stanowią wyspy Langerhansa,
zbudowane z komórek serii APUD /komórki chromatofilne generujące autakoidy/:
8
-
komórki A – glukagon
komórki B – insulina i amylina
komórki D – somatostatyna (SRIF)
komórki PP – polipeptyd trzustkowy (PP)
Glukagon:
- Czynniki wpływające na wydzielanie glukagonu:
 zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu
 hormony żołądkowo-jelitowe:
o CCK, gastryna, aminokwasy – pobudzają wydzielanie glukagonu,
o somatostatyna – hamuje wydzielanie glukagonu,
- Działanie biologiczne glukagonu:
 Wpływ na metabolizm węglowodanów:
o aktywuje glukoneogenezę, glikogenolizę
o wzrost stężenia glukozy we krwi
o antagonista insuliny
 Wpływ na metabolizm lipidów:
o wzmaga rozpad TG, powodując wzrost stężenia glicerolu i WKT w osoczu
 Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
 Posiada działanie natriuretyczne
Insulina:
- Hormon polipeptydowy
- Czynniki powodujące wydzielanie insuliny:
 wzrost stęż. glukozy, galaktozy i fruktozy we krwi, aminokwasy, ciała ketonowe, WKT,
agoniści receptorów β – adrenergicznych, acetylocholina
- Czynniki hamujące wydzielanie insuliny:
 somatostatyna, deoksyglukoza, insulina, adrenalina, noradrenalina
- Działanie fizjologiczne:
 Wpływ na metabolizm węglowodanów:
o nasila transport glukozy do komórek
o wzmaga glikolizę i glikoneogenezę
o hamuje glukoneogenezę
o powoduje obniżenie stężenia glukozy we krwi - hipoglikemię
 Wpływ na metabolizm aminokwasów:
o zwiększa transport aminokwasów do komórki
o wzmaga syntezę białka
 Wpływ na metabolizm lipidów:
o hamuje lipolizę i uwalnianie kwasów tłuszczowych i glicerolu z triacylogliceroli
o nasila lipogenezę
hiperglikemia
niedobór insuliny
brak aktywacji GLUT4
zablokowanie fosforylacji glukozy
zahamowanie utleniania glukozy
degradacja białek
brak / osłabienie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę
nadmiar antagonistów insuliny
Cukrzyca (diabetes mellitus) jest przewlekłą chorobą metaboliczną, o heterogennym
charakterze. Zaburzenia metaboliczne o różnorodnej etiologii, charakteryzują się przewlekłą
hiperglikemią i nieprawidłową przemianą węglowodanów, tłuszczów i białek.
9
Nieprawidłowości te mogą wynikać z upośledzonego wydzielania insuliny, niewłaściwego
działania insuliny na tkanki lub z równoczesnego współistnienia obu zaburzeń.
Cukrzyca typu 1 („insulinozależna”, IDDM lub typu dziecięcego) – z reguły < 30 rż.,
spowodowana brakiem insuliny na skutek zniszczenia komórek β wysp Langerhansa trzustki
na drodze reakcji autoimmunologicznej lub w wyniku działania czynników środowiskowych.
Istnieje genetyczna predyspozycja (CTLA-4, układ HLA-DR3,DR4). Wolno postępująca
postać cukrzycy występująca u dorosłych nosi nazwę utajonej cukrzycy autoimmunologicznej
dorosłych (LADA).
Wydzielanie insuliny jest znikome bądź w ogóle nieobecne, co przejawia się małym lub
niewykrywalnym stężeniem peptydu C (fragmentu białkowego powstającego podczas
produkcji insuliny) w osoczu. U 85-90% osób z cukrzycą typu 1 w chwili wykrycia choroby
występują przeciwciała:





przeciwciała przeciwwyspowe cytoplazmatyczne ( JCA ), podstawowy marker procesu
immunologicznego, wykorzystywane w prewencji
autoprzeciwciała przeciw insulinowe ( JAA )
przeciwciała przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego ( GAD )
przeciwciała przeciw fosfatazie tyrozynowej ( JA- 2 / JCA 512 )
przeciwciała przeciw karboksypeptydazie H, przeciwciała przeciw GLUT- 2
CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE :
1.Zakażenia wirusowe
-
wrodzona różyczka
świnka
CMV
Coxackie B4 i B5 (mimikra antygenowa)
2.Dieta stosowana w żywieniu niemowląt
-
częstość zachorowań koreluje dodatnio ze skróceniem naturalnego karmienia
przeciwciała przeciwko białkom krowim
*
ABBOS
↓
swoista sekwencja AA
↓
przenikanie przez ścianę niedojrzałego jelita
↓
reakcja z cząsteczką p69 z powierzchnią β- komórki
*
ABBOS - 17-aminokwasowy fragment BSA, będący głównym epitopem BSA (albumina wołowa)
Cukrzyca typu 2 („insulinoniezależna”, NIDDM) – najczęstsza postać. U chorych zaburzone
jest zarówno działanie, jak i wydzielanie insuliny, przy czym dominującą rolę może odgrywać
jedna lub druga nieprawidłowość. Występuje spadek wrażliwości na działanie insuliny
(insulinooporność). Zwykle w początkowej fazie choroby insulina jest wydzielana w większej
ilości – ale niewystarczająco do zwiększonych insulinoopornością potrzeb organizmu. Po
pewnym czasie jej wydzielanie spada wskutek zniszczenia nadmiernie obciążonych komórek
β. Cukrzyca typu 2 występuje najczęściej u osób starszych, z otyłością lub innymi
zaburzeniami metabolicznymi.
• Z reguły jest rozpoznawana po 30 roku życia
• Około 50% mężczyzn i 70% kobiet chorych na cukrzycę typu 2 jest otyłych.
• Etiologia obejmuje oporność na insulinę z względnym niedoborem insuliny
10
patogeneza
Cukrzyca typu 2 jest chorobą heterogenną z upośledzeniem wydzielania i działania insuliny.
Wielu ekspertów uważa, że cukrzyca typu 2 jest składową przewlekłego zespołu znanego
jako zespół oporności na insulinę, zespół dysmetaboliczny lub zespól X związany z
insulinodpornością.
• U większości chorych na cukrzycę typu 2 występuje prawdopodobnie wrodzone
upośledzenie działania insuliny, spowodowane nieprawidłowym szlakiem syntezy glikogenu
lub transportu glukozy.
• Insulinooporność u tych osób prowadzi do hiperinsulinemii z zachowaną prawidłową
tolerancją glukozy.
• Hiperinsulinemia [zmniejszenie liczby receptorów dla insuliny ] nasila insulinooporność.
• Czynniki nabyte, takie jak: otyłość, siedzący tryb życia, starzenie się, niektóre leki (leki βadrenolityczne, tiazydy), wysokie stężenie glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych także
przyczyniają się do nasilenia insulinooporności.
ZWIĄZEK MIĘDZY INSULINOOPORNOŚCIĄ A WYDZIELANIEM INSULINY W CUKRZYCY TYPU 2
Inne rodzaje i przyczyny cukrzycy (cukrzyca typu 3)
Genetycznie uwarunkowane upośledzenie funkcji komórek β
MODY typu 1, 2, 3, mutacje genów mitochondrialnych
Genetycznie uwarunkowane upośledzenie działania insuliny
typ A oporności na insulinę
Choroby części zewnątrzwydzielniczej trzustki
mukowiscydoza, hemochromatoza
Endokrynopatie
nadczynność tarczycy, akromegalia, zespół Cushinga,
Cukrzyca wywołana lekami
hormony tarczycy, glukokortykosteroidy
11
Infekcje
różyczka wrodzona, wirus cytomegalii
Rzadkie formy cukrzycy zależne od reakcji immunologicznych
zespół sztywnego człowieka
Inne zespoły genetyczne niekiedy związane z cukrzycą
zespół Klinefeltera, zespół Pradera-Williego
Cukrzyca ciężarnych (cukrzyca typu 4)
Cukrzyca ciężarnych – przejściowe zaburzenie, ustępujące po zakończeniu ciąży. Niemniej
stanowi ono zagrożenie dla płodu i kobiety, a ponadto u 30-50% kobiet, u których
stwierdzano cukrzycę ciężarnych, w ciągu najbliższych 15 lat rozwija się cukrzyca typu 2.
Uważa się, że przyczyną cukrzycy ciężarnych są zmiany fizjologiczne związane z ciążą:
insulinooporność wywołana przez hormony łożyskowe (laktogen, hormon wzrostu),
zaburzenia wydzielania insuliny i zwiększone wydzielanie glukozy przez wątrobę.
U 4-8% kobiet w ciąży stwierdza się upośledzoną tolerancję glukozy.
Rozpoznanie cukrzycy
KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE ROZPOZNANIA CUKRZYCY WŚRÓD DOROSŁYCH, OPRÓCZ
KOBIET W CIĄŻY:
1. Objawy cukrzycy oraz przygodna glikemia ≥ 200 mg/dl.
2. FPG ≥ 126 mg/dl
3. Glikemia > 200 mg/dl w 2. godzinie OGTT.
• Upośledzona tolerancja glukozy IGT w 2. godzinie OGTT glikemia ≥ 140 mg/dl i < 200
mg/dl.
• Upośledzona glikemia na czczo IFG FPG ≥ 110 mg/dl i < 126 mg/dl.
• U 25% osób z IGT/IFG w późniejszym czasie rozpoznaje się cukrzycę. Zaburzenia te są
prawdopodobnie stanami poprzedzającymi wystąpienie cukrzycy typu 1 i typu 2.
• U 5–11% populacji w wieku 20–74 lat występuje IGT.
• Występowanie IGT/IFG wiąże się z większym ryzykiem sercowo-naczyniowym.
POWIKŁANIA
Makroangiopatia (nieswoista; wczesny okres miażdżycy)
choroba wieńcowa
miażdżyca naczyń obwodowych
choroba naczyń mózgowych i udar niedokrwienny mózgu


Mikroangiopatia


stwardnienie kłębuszków nerkowych
retinopatia cukrzycowa
12


neuropatia
mikroangiopatia małych, śródściennych naczyń wieńcowych.
Charakterystyczne pogrubienie błony podstawnej naczyń włosowatych – efekt glikacji białek błony
podstawnej wynikającej z przewlekłej hiperglikemii
Retinopatia cukrzycowa
Retiopatia prosta:
Łagodna
(mikrotętniaczki)
(+ pojedyncze ogniska krwawienia do siatkówki, żyły = sznur pereł)
Umiarkowana
Ciężka
Neuropatia cukrzycowa


Zaburzenia mikrokrążenia nerwów
Zaburzenia metaboliczne np. nieenzymatyczna glikacja białek strukturalnych
obwodowa polineuropatia czuciowa
obwodowa polineuropatia ruchowa
neuropatia włókien autonomicznych
Nefropatia cukrzycowa
▪ włóknienie kłębuszków nerkowych
▪ pogrubienie błony podstawnej naczyń
Śpiączka cukrzycowa
Śpiączka hiperosmolarna
Względny niedobór insuliny => upośledzenie utylizacji glukozy w tkankach obwodowych mimo
równoczesnego zwiększenia uwalniania glukozy z wątroby.
Ograniczona ilość insuliny u chorych z DM t. 2 jest wystarczająca do zahamowania lipolizy w tkance
tłuszczowej i wytwarzania ciał ketonowych
Śpiączka ketonowa (hiperglikemiczna ) :
w wyniku niedoboru insuliny
znaczna hiperglikemia w następstwie zużycia glukozy przez mięśnie i tk.tłuszczową i nasilenia
glukoneogenezy
↑ glikogenoliza
↑ glukozy we krwi → ↑ osmolarności → ↑ płynów → utrata elektrolitów i wody → odwodnienie,
wstrząs oligowolemiczny → ↓ przepływu krwi przez narządy → ↑ ciał azotowych we krwi →
zaburzenia w CUN = ŚPIĄCZKA
Hipoglikemia
Stężenie glu w surowicy < 2,2 mmol/l
Triada Whipple’a:
Glikemia
< 2,5 mmol/l
hipoglikemii
Ustąpienie objawów po podaniu glukozy
Objawy
13
Hipoglikemia na czczo:
Insulinoma, guzy pozatrzustkowe (np. rak wątroby)
Niewydolność wątroby (upośledzenie glukoneogenezy)
Mocznica (niedobór substratów dla glukoneogenezy)
Glikogenozy
Tubulopatia powodująca glukozurię nerkową


Hipoglikemia reaktywna (poposiłkowa):
Wczesny
okres cukrzycy
opróżniania żołądkowego w następstwie neuropatii, zespół poresekcyjny
Rzadkie defekty genetyczne (np. nadwrazliwość na leucynę, nietolerancja fruktozy)
Zaburzenia
Hipoglikemia egzogenna:
Przedawkowanie
insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika (bezwzględne lub względne)
alkoholu zwł. na czczo (hamuje glukoneogenezę)
Interakcja leków przeciwcukrzycowych z innymi lekami
Nadużycie
POWIKŁANIA PRZEWLEKŁE CUKRZYCY – CZYNNIKI PATOGENETYCZNE :
1.Hiperglikemia

niekorzystny wpływ na tkanki insulinoniezależne, naczynia, siatkówkę, krwinki
2.Aktywacja szlaku poliolowego
 ↑ sorbitolu → uszkodzenia komórek
 ↑ reduktazy aldolazy, dehydrogenazy sorbitolu
3.Glikacja białek


enzymatycznych
nieenzymatycznych


odwracalna glikacja zasad Schiffa
nieodwracalna glikacja – zmiany strukturalne białek
4.Mioinozytol
 powstaje z glukozy, prekursor polifosfoinozytydów ( w neuronach )


cykliczny alkohol
neuropatie
5.Czynniki hormonalne


↑ GH,IGF1,IGF2 → ↑ proliferacji śródbłonków naczyń
makro i mikroangiopatie


hipoksja tkankowa ( niedobór 2,3 dwufosfoglicerynianu w erytrocytach )
↑ adhezji i agregacji płytek, ↑ poziomu fibrynogenu, czynników krzepnięcia
6.Wtórne zaburzenia
7.Zaburzenia lipidowe


↑ TG,fosfolipidów,LDL,CH
nadmiar insuliny – lipogeneza w ścianie naczyń
Nadnercza są parzystymi gruczołami w kształcie piramid umieszczonymi na górnych
biegunach nerek. Rdzeń produkuje adrenalinę i noradrenalinę, kora nadnerczy produkuje
hormony steroidowe.
Hormony rdzenia nadnerczy
Adrenalina, noradrenalina:
- hormony aminokwasowe, powstałe z tyrozyny
- spichrzane w komórkach w oddzielnych ziarnistościach
14

uwalnianie amin katecholowych: pobudzenie nerwowe, leki, hipoglikemia, czynniki
stresowe acetylocholina
-
rozkładane dzięki oksydazie monoaminowej (MAO)
-
działanie:
 receptory α i β-adrenergiczne
 na układ sercowo-naczyniowy:
o przyspieszenie rytmu serca, skurcz tętniczek krążenia skórnego, nerkowego i
trzewnego, z rozkurczem tętniczek mięśniowych i wieńcowych, zwiększenie
amplitudy skurczowo-rozkurczowej
 wpływ na metabolizm węglowodanów:
o działa antagonistycznie do insuliny: pobudzenie glukoneogenezy, pobudzenie
glikogenolizy, wzrost stężenia glukozy we krwi
 wpływ na metabolizm lipidów;
o pobudza lipolizę, uwalniając kwasy tłuszczowe i glicerol do krwi
Guz chromochłonny rdzenia nadnerczy – rozrost komórek chromochłonnych rdzenia,
bądź rozrost nowotworowy tych komórek w innych częściach układu współczulnego z
hipersekrecją katecholamin.
Kora nadnerczy podzielona jest na trzy warstwy – warstwę kłębkowatą, która
produkuje mineralokortykoidy, warstwę pasmowatą produkującą glikokortykoidy oraz
warstwę siatkowatą (wewnątrz) – androgeny. Na trzy te warstwy działa ACTH, zwiększając
produkcję tych hormonów.
Mineralokortykoidy:
- aldosteron
- wydzielanie mineralokortykoidów pobudzają:
 angiotensyna I i II
 hiperkaliemia i hiponatremia
 zmniejszenie objętości krwi lub płynu zewnątrzkomórkowego
 ACTH
- działanie biologiczne:
 zwiększenie wchłaniania zwrotnego jonów sodu i wydzielanie jonów potasu
 zwiększenie wchłaniania jonów sodu przez komórki gruczołów potowych, ślinowych i
nabłonka jelitowego
 zwiększenie objętości płynu zewnątrzkomórkowego - wzrost objętości wyrzutowej
serca i ciśnienia tętniczego
Glikokortykoidy:
- kortyzol, kortykosteron i kortyzon
- transportowane przez α-globulinę (transkortyna) i albuminę
- sekrecję glikokortykoidów pobudzają:
 ACTH
 transkortyna
- Rytm okołodobowy: wzrost wydzielania rano, spadek w godzinach nocnych
 Wpływ na metabolizm węglowodanów:
o działanie antagonistycznie do insuliny
o nasilenie glukoneogenezy, glikogenolizy
o zmniejszenie zużycia glukozy kosztem WKT
o hamowanie transportu glukozy przez błonę komórkową
o wzrost stężenia glukozy we krwi
 Wpływ na metabolizm białek:
o katabolizm białek, mobilizacja aminokwasów w tkankach pozawątrobowych
o wzrost stężenia aminokwasów we krwi
o nasilenie przemian aminokwasowych w komórkach wątroby
o wzrost syntezy białka w tkankach przewodu pokarmowego
 Wpływ na metabolizm lipidów:
15
wzmożona lipoliza w tkance tłuszczowej
nasilone spalanie kwasów tłuszczowych (działanie ketogenne)
nasilony transport kwasów tłuszczowych do komórek
wzrost całkowitej zawartości tłuszczów w organizmie kosztem białek
zmiana rozmieszczenia tkanki tłuszczowej, która gromadzi się na twarzy, karku,
tułowiu
Zwiększenie filtracji kłębuszkowej, wzmożona diureza
Retencja wody i sodu w nerkach
Zwiększenie reaktywności skurczowej miocytów naczyń krwionośnych
Działanie inotropowe dodatnie
Potęgowanie działania amin katecholowych
o
o
o
o
o






-
Działanie przeciwzapalne:
o hamowanie przechodzenia białek osocza przez naczynia włosowate
o hamowanie wydzielania histaminy i pirogenów
o hamowanie aktywacji neutrofilii,
o hamowanie tworzenia blizny w miejscu nacieku zapalnego
Wpływ hamujący na CRH oraz ACTH.
Androgeny (dehydroepiandrosteron, androstendiol, testosteron)
- Androgeny:
 regulacja spermatogenezy
 rozwój drugorzędowych męskich cech płciowych
 hormony anaboliczne (powodują syntezę białek)
 wzrost libido
- Zaburzenia:
 Zespół nadnerczowo-płciowy - wrodzony przerost nadnerczy związany z
występowaniem bloków enzymatycznych na szlaku biosyntezy glikokortykoidów i
mineralokortykoidów. Najczęściej niedobór enzymatyczny dotyczy 21-hydroksylazy,
rzadziej 17-hydroksylazy, 11-hydroksylazy oraz dehydrogenazy 3ß-hydroksylowej.
Niewystarczająca produkcja glikokortykoidów oraz mineralokortykoidów powoduje
zachwianie równowagi hormonalnej. Pod wpływem ACTH nadnercza zwiększają
produkcję androgenów. Klasyczny przerost nadnerczy ujawnia się po porodzie lub w
dzieciństwie i obejmuje z reguły objawy związane z zaburzeniami elektrolitowymi,
występowaniem nadciśnienia tętniczego, maskulinizacje i hirsutyzm, obojnactwo
płodów XX.
 Wirylizm u kobiet – nadczynność kory nadnerczy u kobiet (hipersekrecja
androgenów), zarost na twarzy i klatce piersiowej, pogrubienie głosu, rozwój
muskulatury
Estrogeny( estradiol, estriol, estron)
- Hormony steroidowe
- wydzielanie pobudzane jest przez LH
- stężenie zależy od fazy cyklu miesięcznego
Progesteron:
- hormon steroidowy produkowany przez jajniki
- stężenie zależy od fazy cyklu miesięcznego
- jego wydzielanie pobudzane jest przez FSH
Zespół Conna, pierwotny hiperaldosteronizm - zespół chorobowy wywołany zwiększonym
wytwarzaniem aldosteronu z jednoczesnym zahamowaniem aktywności reninowej osocza.
Nadmierna produkcja tego hormonu spowodowana jest najczęściej gruczolakiem z warstwy
kłębkowatej kory nadnercza lub przerostem warstwy kłębkowatej kory. Rzadką postacią
pierwotnego hiperaldosteronizmu (1 % przypadków) jest tzw. hiperaldosteronizm rodzinny.
Jedną z jego form jest hiperaldosteronizm poddający się leczeniu glukokortykoidami
16
(glucocorticoid remediable aldosteronism GRA), w którym dochodzi do mutacji, polegającej
na rekombinacji genów odpowiedzialnych za wytwarzanie aldosteronu i kortyzolu i w efekcie
na powstaniu genu chimerycznego.
Zaburzenia obserwowane w zespole Conna spowodowane są działaniem aldosteronu na
dystalną część nefronu:
-
retencja wody i sodu powoduje hipowolemię i wzrost ciśnienia tętniczego
wzmożona sekrecja potasu powoduje hipokaliemię
wzmożona sekrecja jonu wodorowego powoduje zasadowicę metaboliczną
Zespół Cushinga - nadmierne wydzielanie glikokortykosteroidów przez korę nadnerczy,
spowodowane z reguły obecnością czynnego hormonalnie guza wywodzącego się z warstwy
pasmowatej kory nadnerczy.
Choroba Cushinga - spowodowana nadmiernym wydzielaniem ACTH przez gruczolaka
przysadki mózgowej lub ekotopową produkcją hormonu.
Objawy zespołu Cushinga
-
Cienka skóra i jej zanik
Nadciśnienie tętnicze
Hipokaliemia i zasadowica metaboliczna
Otyłość
Hiperlipidemia
Koagulopatia
Upośledzona tolerancja glukozy i cukrzyca
Zespół metaboliczny
Osteoporoza
Zaburzenia psychiczne
Zaburzenia czynności innych gruczołów wydzielania wewnętrznego
CHOROBA ADDISONA (CISAWICA) - przewlekła niedoczynność nadnerczy, spowodowana
niedostatecznym wytwarzaniem hormonów w korze nadnerczy, na skutek jej zniszczenia w
procesie autoagresji (HLA DR3), przez gruźlicę nadnerczy i inne przewlekłe zakażenia,
szczególnie grzybicze czy wirusowe, zajęcie nadnerczy przez przerzuty nowotworowe lub
krwotok niszczący komórki kory nadnerczy.
Choroba Addisona prowadzi do zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej oraz
węglowodanowej organizmu.
Objawy:
- ogólne osłabienie i łatwe męczenie się,
- brunatne (cisawe) przebarwienie skóry, hiperpigmentacja <melasma supromenale> zgięcia dłoni, w miejscu blizn, błony sluzowe w jamie ustnej>
- napady hipoglikemii (niedociśnienie tętnicze, hipotonia ortostatyczna – niedociśnienie z
pozycji siedzącej na stojącą)
17

Podobne dokumenty