molekularne aspekty metabolizmu ¯elaza w kanalikach

POSTÊPY BIOLOGII KOMÓRKI
NERKOWY METABOLIZM ¯ELAZA
TOM 37 2010 NR 3 (631–639)
631
MOLEKULARNE ASPEKTY METABOLIZMU ¯ELAZA
W KANALIKACH PROKSYMALNYCH NERKI
MOLECULAR ASPECTS OF IRON METABOLISM
IN THE KIDNEY PROXIMAL TUBULE
Jakub GBUREK
Katedra i Zak³ad Biochemii Farmaceutycznej Akademii Medycznej we Wroc³awiu
Streszczenie: Do niedawna nerka nie by³a rozwa¿ana jako narz¹d istotny dla metabolizmu ¿elaza. Badania
ostatniej dekady wykaza³y jednak, ¿e nawet w warunkach fizjologicznych znacz¹ce iloœci osoczowych ¿elazoprotein, takich jak: transferryna czy hemoglobina, ulegaj¹ przes¹czaniu k³êbkowemu, a nastêpnie wch³anianiu w
cewce proksymalnej. W przypadku schorzeñ hemolitycznych ekspozycja nerki na ¿elazo jest zwiêkszona i
zale¿na od poziomu osoczowej haptoglobiny. Wychwyt ¿elazoprotein w kanaliku proksymalnym nastêpuje w
drodze endocytozy za poœrednictwem tandemu receptorów – megaliny i kubiliny. Do w³aœciwego funkcjonowania tego kompleksu niezbêdne jest bia³ko opiekuñcze – amnionles. Ponadto pokazano, ¿e wa¿ne dla transb³onowego transportu ¿elaza bia³ka, takie jak: DMT-1, hefajstyna i ferroportyna ulegaj¹ ekspresji w komórkach nab³onkowych kanalika proksymalnego. Artyku³ naœwietla g³ówne osi¹gniêcia w tej dziedzinie oraz przedstawia schemat molekularnego mechanizmu metabolizmu ¿elaza w nerce.
S³owa kluczowe: ¿elazo, nerka, kanalik proksymalny.
Summary: Until recently the kidney has not been considered as an important organ in iron metabolism.
However, the investigation of last decade showed that even under physiological conditions significant
amounts of iron proteins undergo glomerular filtration and are reabsorbed in the proximal tubule. In the case
of hemolytic diseases exposition of the kidney towards iron is increased and dependent on plasma haptoglobin level. Uptake of iron protein in the proximal tubule occurs via endocytosis mediated by a tandem of
receptors – megalin and cubilin. A chaperon protein amnionless is essential for proper functioning of the
complex. Moreover, it has been shown that proteins important in iron metabolism such as DMT-1, hephaestin and ferroportin are expressed in the epithelial cells of the proximal tubule. The article highlights main
achievements in this field, and presents a scheme of molecular mechanism of kidney iron metabolism.
Key words: iron, kidney, proximal tubule.
WPROWADZENIE
Metabolizm ¿elaza jest przedmiotem intensywnych badañ wielu dziedzin fizjologii
i patofizjologii. Wynika to z rozmaitych funkcji tego pierwiastka w organizmie, miêdzy
632
J. GBUREK
innymi: jako sk³adnika grup prostetycznych enzymów, hemu czy klastrów ¿elazowosiarkowych. Zainteresowanie t¹ problematyk¹ wynika równie¿ ze stosunkowo du¿ego
rozpowszechnienia schorzeñ zwi¹zanych z jego niedoborem b¹dŸ nadmiernym
wch³anianiem, takich jak ró¿ne postaci anemii czy hemochromatoz [6, 31].
Molekularne podstawy metabolizmu ¿elaza zosta³y nie do koñca poznane.
Wiadomo, ¿e jony ¿elaza ulegaj¹ wch³anianiu z treœci pokarmowej przez komórki
nab³onka dwunastnicy z udzia³em transportera jonów dwuwartoœciowych – DMT-1
(ang. Divalent Metal Transporter-1) zlokalizowanego w ich b³onie szczytowej.
Dodatkowo w tej czêœci jelita ¿elazo jest reabsorbowane z po¿ywienia w postaci
hemu poprzez jego specyficzny b³onowy transporter – HCP-1 (ang. Heme Carrier
Protein-1) [32]. Pewne iloœci ¿elaza mog¹ byæ równie¿ wch³aniane w jelicie cienkim
w postaci kompleksu z laktoferryn¹ z udzia³em specyficznego b³onowego receptora
laktoferryny [2]. Wydalanie ¿elaza z komórek nab³onka jelita do osocza odbywa siê
za poœrednictwem ferroportyny po uprzednim utlenieniu jonów ¿elaza (II) do jonów
¿elaza (III) przez oksydoreduktazê – hefajstynê (ang. hephaestin) [26]. W osoczu
jony ¿elaza (III) wi¹¿¹ siê z transferyn¹ – glikoprotein¹ syntetyzowan¹ g³ównie w
w¹trobie, która mo¿e odwracalnie wi¹zaæ jony tego pierwiastka. W tej formie ¿elazo
jest rozprowadzane wraz z kr¹¿eniem do ro¿nych narz¹dów i tkanek [4]. Wiele
rodzajów komórek ma w b³onie receptor transferyny i pobiera ¿elazo za jego
poœrednictwem. Obecnoœæ tego receptora stwierdzono miêdzy innymi na hepatocytach, komórkach miêœni i komórkach erytroidalnych, a przypuszcza siê, ¿e receptor
ten ulega ekspresji równie¿ w innych komórkach [14]. Receptor transferyny ³¹czy
siê z kompleksem transferyna-¿elazo i ulega internalizacji. W powstaj¹cym endosomie
pod wp³ywem zakwaszenia œrodowiska uwolnione zostaj¹ jony ¿elaza, a stabilny w
kwaœnym pH kompleks transferyny z receptorem ulega recyrkulacji do b³ony
komórkowej. Ostatecznie w neutralnym pH transferyna zostaje uwolniona do
krwiobiegu, a receptor mo¿e s³u¿yæ kolejnym cyklom pobierania ¿elaza [5]. W
dalszym transporcie ¿elaza z endosomów do cytosolu uczestniczy wspomniany
uprzednio DMT-1, który w wiêkszoœci komórek wystêpuje w b³onie endosomu, a
nie jak w przypadku nab³onka jelita w b³onie szczytowej [21].
Uniwersalnym magazynem ¿elaza w organizmie jest ferrytyna. Cz¹steczka ferrytyny
mo¿e wi¹zaæ a¿ do 4500 atomów ¿elaza w postaci nieorganicznego rdzenia os³oniêtego
p³aszczem bia³kowym. W zale¿noœci od zapotrzebowania komórek ¿elazo zostaje albo
zatrzymane, albo uwolnione z ferrytyny. Przypuszcza siê, ¿e wiêkszoœæ komórek zawiera
to bia³ko jako lokalny magazyn ¿elaza, a ferrytyna zlokalizowana w nab³onku jelita
stanowi specyficzny bufor w procesie pobierania tego pierwiastka [22].
U cz³owieka oko³o 1 mg ¿elaza dziennie ulega wch³anianiu i mniej wiêcej tyle
samo dziennie jest wydalane z organizmu. Iloœæ ta stanowi zaledwie 1–3% ¿elaza
dostarczanego do krwiobiegu w ci¹gu doby. Wiêkszoœæ dziennego zapotrzebowania
na ¿elazo jest zaspokajana przez reutylizacjê istniej¹cej puli ¿elaza [6].
Za miêdzynarz¹dow¹ regulacjê bilansu ¿elaza odpowiedzialna jest hepcydyna. Hormon
ten jest syntetyzowany w w¹trobie w warunkach osoczowego nadmiaru ¿elaza lub
uogólnionych stanów zapalnych i oddzia³uje z ferroportyn¹ nab³onka jelitowego powoduj¹c
NERKOWY METABOLIZM ¯ELAZA
633
jej kierowanie do przedzia³u lizosomalnego, gdzie ulega ona degradacji, a tym samym
zostaje zatrzymany wyp³yw ¿elaza od strony bazolateralnej [3,11].
Z ca³kowitej puli ¿elaza w organizmie, wynosz¹cej oko³o 3–4 g, a¿ 70% zawarte
jest w hemoglobinie. St¹d te¿ metabolizm tego bia³ka pe³ni kluczow¹ rolê w
homeostazie ¿elaza. Synteza hemoglobiny zachodzi w komórkach erytroidalnych,
które pobieraj¹ ¿elazo drog¹ transferynow¹. Dojrza³e krwinki przesuwane s¹ do
krwiobiegu, gdzie ich okres ¿ycia wynosi œrednio 120 dni. Wiêkszoœæ starych erytrocytów jest rozpoznawana przez zmiany w ich b³onie plazmatycznej i usuwana z
kr¹¿enia przez uk³ad jednoj¹drzastych komórek fagocytuj¹cych. Po degradacji czêœci
bia³kowej hemoglobiny uwolniony hem rozk³adany jest przez oksygenazê hemow¹,
a ¿elazo jest magazynowane w ferrytynie b¹dŸ zwracane do krwiobiegu, gdzie
ponownie wi¹¿e siê z transferyn¹ [32].
W warunkach fizjologicznych wewn¹trznaczyniowa hemoliza zachodzi w ograniczonym
stopniu, a stê¿enie wolnej hemoglobiny w osoczu wynosi 0,03 g/l. Hemoglobina uwolniona
bezpoœrednio do krwiobiegu po utlenowaniu w kapilarach p³ucnych dysocjuje na ab-dimery,
które silnie wi¹¿¹ siê z osoczow¹ a2-glikoprotein¹, haptoglobin¹. Uwa¿a siê, ¿e powstaj¹cy
kompleks jest zbyt du¿y (Mr 164 kDa), aby swobodnie przes¹cza³ siê przez k³êbuszki
nerkowe. Jednoczeœnie niezwi¹zane ab-dimery (Mr 32 kDa) ulegaj¹ swobodnej filtracji.
Utrzymuj¹cy siê w krwiobiegu kompleks jest sukcesywnie usuwany z kr¹¿enia przez
komórki uk³adu siateczkowo-œródb³onkowego z udzia³em niedawno scharakteryzowanego
receptora CD163 [25, 37, 42].
Drugim co do zawartoœci w organizmie bia³kiem hemowym jest mioglobina. S³u¿y
ona g³ównie jako przekaŸnik tlenu w komórkach miêœniowych. W wyniku naturalnego
rozpadu miocytów niewielkie iloœci mioglobiny zostaj¹ uwolnione do krwiobiegu i ze
wzglêdu na ma³¹ masê cz¹steczkow¹ (Mr 17 kDa) ulegaj¹ swobodnej filtracji
k³êbkowej [40].
METABOLIZM ¯ELAZA W NAB£ONKU NERKOWYM
Mechanizm zaopatrzenia komórek nab³onkowych cewek nerkowych w ¿elazo
pozostawa³ niewyjaœniony przez d³ugi czas. Z jednej strony, pomimo podejmowanych
prób nie udawa³o siê wykryæ receptora transferyny w ich b³onie bazolateralnej, czyli
od strony kontaktu z krwiobiegiem. Z drugiej zaœ strony, panowa³o powszechne
przekonanie, ¿e du¿a masa cz¹steczkowa transferyny (78 kDa) w istotnym stopniu
zapobiega jej s¹czeniu k³êbkowemu, a przez to nie mog³aby ona zapewniæ wystarczaj¹cego zaopatrzenia w ¿elazo od strony szczytowej nab³onka.
Nowe œwiat³o na ten problem rzuci³y badania pacjentów z zespo³em Fanconiego,
u których stwierdza siê powa¿ne zaburzenia funkcji kanalików proksymalnych.
Okaza³o siê, ¿e poziom transferyny w moczu tych pacjentów jest znacznie podwy¿szony. Sugerowa³o to, ¿e w warunkach fizjologicznych znacz¹ce iloœci tego bia³ka
ulegaj¹ wch³anianiu zwrotnemu w tej czêœci nefronu [28]. Jednoczeœnie wyniki prac
Ohlson i wsp. [29] zmieni³y spojrzenie na strukturê bariery k³êbuszkowej. Na
634
J. GBUREK
podstawie starannych badañ przes¹czania bia³ek w eksperymentach z izolowan¹
perfundowan¹ nerk¹ postuluj¹ oni tzw. model na³adowanej membrany ¿elowej i
stwierdzili wystêpowanie dwóch populacji porów: jednej, przewa¿aj¹cej, o œrednicy
45–50
i drugie, mniej obfitej, o œrednicy 75–115 .. Transferyna wiêc pomimo
du¿ej masy cz¹steczkowej mog³aby ulegaæ przes¹czaniu przez wiêksze pory nawet
w warunkach fizjologicznych. Na znacz¹c¹ rolê nerki w metabolizmie ¿elaza wskazywa³y równie¿ badania Gunshina i wsp. [20] nad transporterem metali dwuwartoœciowych typu-1 (DMT-1), bia³ka bardzo wa¿nego dla transportu ¿elaza przez b³ony.
Metod¹ hybrydyzacji in situ stwierdzili oni zdumiewaj¹co silny sygna³ ekspresji
mRNA DMT-1 w czêœci korowej i zewnêtrznego pasa miedniczki nerki szczura.
Wychwyt endogennej transferyny w kanaliku proksymalnym nerki uda³o siê po
raz pierwszy zademonstrowaæ w badaniach z u¿yciem mikroskopii œwietlnej i
elektronowej oraz technik immunocytochemicznych na ultracienkich skrawkach
mro¿eniowych [23]. W badaniach tych wykazano równie¿ za pomoc¹ chromatografii
powinowactwa, ¿e receptorem endogennej transferyny jest kubilina, a sta³a dysocjacji
kompleksu wyznaczona metod¹ rezonansu powierzchniowego mieœci³a siê w zakresie
nanomolowym. W moczu psów z defektem kubiliny oprócz innych poznanych
ligandów tego receptora znaleziono równie¿ znaczne iloœci transferyny. Zale¿n¹ od
kubiliny endocytozê transferyny potwierdzono w badaniach przeprowadzonych na
komórkach pêcherzyka ¿ó³tkowego, które s¹ funkcjonalnie podobne do komórek
nab³onkowych kanalika proksymalnego nerki. Wychwyt radioaktywnie znakowanej
transferyny lub radioaktywnego ¿elaza w kompleksie z „zimn¹” transferyn¹ przez
komórki BN16 by³ hamowany przez swoiste przeciwcia³a. Badanie reabsorpcji
transferyny u myszy z knockoutem megaliny – drugiego wieloligandowego receptora
zmiataj¹cego wystêpuj¹cego w b³onie szczytowej nab³onka kanalika proksymalnego
wykaza³y, ¿e endocytoza kubiliny jest zale¿na od megaliny. W komórkach pozbawionych megaliny nastêpowa³o powierzchniowe wi¹zanie transferyny do obecnej w
b³onie kubiliny, jednak nie nastêpowa³a internalizacja kompleksu.
Potencjalnym Ÿród³em ¿elaza dla komórek nab³onkowych kanalika proksymalnego
wydaj¹ siê byæ kr¹¿¹ce bia³ka hemowe, a wiêc wolna hemoglobina i mioglobina. Pomimo
ich niewielkiego stê¿enia w osoczu ustawiczna filtracja k³êbuszkowa mo¿e dostarczaæ
znacz¹cych iloœci tych bia³ek do œwiat³a kanalików. Ju¿ we wczeœniejszych badaniach
stwierdzono, ¿e b³ony r¹bka szczoteczkowego kanalika proksymalnego zawieraj¹ miejsca
wi¹¿¹ce dla hemoglobiny, a ich charakterystyka przypomina³a wi¹zanie siê ligandów z
megalin¹ [15]. Zmierzano wiêc do potwierdzenia tej obserwacji. W badaniach Gburka
i wsp. [16] wykazano, ¿e hemoglobina wi¹¿e siê nie tylko z kubilin¹, ale tak¿e z megalin¹.
Zjawisko to wykazano in vitro za pomoc¹ technik biochemicznych, takich jak
chromatografia powinowactwa i powierzchniowy rezonans plazmonowy oraz w
badaniach na komórkach BN16 z u¿yciem specyficznych przeciwcia³. W badaniach in
vivo po do¿ylnym podaniu hemoglobiny wykazano, i¿ ulega ona reabsorpcji kanalikowej
u myszy typu dzikiego, podczas gdy wychwyt ten nie zachodzi u myszy z knockoutem
genu megaliny. Stosuj¹c analogiczny zestaw badañ stwierdzono, ¿e za kanalikowy
wychwyt mioglobiny odpowiedzialne s¹ te same mechanizmy [17].
NERKOWY METABOLIZM ¯ELAZA
635
Znaczenie megaliny i kubiliny w reabsorpcji bia³ek hemowych potwierdzi³y równie¿
badania z eksperymentalnymi modelami toksycznoœci hemoprotein u myszy z
knockoutem megaliny. Miohemoglobinuriê lub hemoglobinuriê wywo³ywano
odpowiednio przez podskórne podanie glicerolu lub do¿yln¹ iniekcjê fenylohydrazyny.
W obu przypadkach stwierdzono wzmo¿one formowanie siê wa³eczków hemoproteinowych w dystalnej czêœci nefronu w porównaniu z myszami typu dzikiego, co
odzwierciedla³o zwiêkszon¹ poda¿ bia³ek hemowych do tego segmentu w
warunkach braku ich wch³aniania w kanaliku proksymalnym [18, 19].
Kubilina zosta³a pocz¹tkowo scharakteryzowana jako receptor poœrednicz¹cy w
endocytozie kompleksu czynnika wewnêtrznego i witaminy B12 w nab³onku jelita,
a póŸniej wykazano, ¿e jest ono równie¿ odpowiedzialne za kanalikow¹ reabsorcjê
niektórych bia³ek przes¹czu k³êbkowego miêdzy innymi: albuminy i apolipoproteiny
A-1 [8, 9]. Mutacje w genie kubiliny s¹ przyczyn¹ rozwoju wrodzonej anemii
megaloblastycznej typu I (zespó³ Imerslund-Gräsbecka) na skutek niedostatecznego
wch³aniania witaminy B12, a u pacjentów z tym zespo³em stwierdza siê niskocz¹steczkow¹ proteinuriê [7, 27]. W literaturze postulowano [13], ¿e receptor ten
tworzy funkcjonalny kompleks z bia³kiem opiekuñczym – amnionles (ang.
amnionless), a oddzia³ywanie to jest niezbêdne do prawid³owego kierowania i
subkomórkowej lokalizacji obu bia³ek. Przypuszczenie, ¿e do prawid³owej funkcji
kubiliny potrzebne jest bia³ko pomocnicze wyp³ynê³o z szerszej analizy pacjentów z
zespo³em Imerslund-Gräsbecka. Podczas gdy u wszystkich pacjentów fiñskich z
anemi¹ megaloblastyczn¹ typu-1 znaleziono mutacje w genie kubiliny, u pacjentów
norweskich gen ten by³ funkcjonalnie aktywny. Genetyczne mapowanie wskazywa³o
natomiast na inny gen koduj¹cy bia³ko amnionles. Wkrótce okaza³o siê, ¿e kubilina
tworzy silny kompleks z tym bia³kiem, a brak któregokolwiek komponentu powoduje
ich b³êdn¹ lokalizacjê subkomórkow¹ [35].
Szczegó³ow¹ rolê wzajemnych oddzia³ywañ pomiêdzy tymi bia³kami wyjaœni³y
badania z u¿yciem rekombinowanych, skróconych form kubiliny ulegaj¹cych ekspresji
osobno lub razem w komórkach nab³onkowych pochodz¹cych z kanalika proksymalnego nerek [10]. Amnionles wi¹¿e siê z klastrem domen podobnych do naskórkowego czynnika wzrostu – EGF (ang. Epidermal Growth Factor) w cz¹steczce
kubiliny, a oddzia³ywanie to zapewnia b³onow¹ lokalizacjê kompleksu i jego
uwalnianie z retikulum endoplazmatycznego, podczas gdy cukrowa komponenta
kubiliny jest odpowiedzialna za kierowanie kompleksu do b³ony szczytowej. Inni
autorzy [39] wykazali, ¿e w psim modelu anemii megaloblastycznej typu-1 zaburzenia b³onowej lokalizacji subkomórkowej kubiliny nie wynikaj¹ z mutacji w genie
kubiliny, ale jej nieprawid³owego kierowania w obrêbie komórki na skutek mutacji
genu amnionles.
W ostatnich latach, po raz pierwszy wykazano w warunkach in vivo, ¿e haptoglobina moduluje nerkow¹ dostêpnoœæ ¿elaza przez zdolnoœæ kierowania wolnej
hemoglobiny do w¹troby i œledziony oraz zapobieganie jej przes¹czaniu k³êbkowemu
w nerkach [24]. Nerkowa akumulacja podanej do¿ylnie znakowanej radioaktywnie
hemoglobiny by³a znacznie wiêksza u myszy z knockoutem haptoglobiny w porów-
636
J. GBUREK
naniu z myszami kontrolnymi. Jednoczeœnie brak haptoglobiny powodowa³ zmniejszone wch³anianie hemoglobiny w w¹trobie i œledzionie. Zmieniona miêdzynarz¹dowa dystrybucja hemoglobiny u myszy z knockoutem haptoglobiny prowadzi³a
wraz z wiekiem do powstawania z³ogów ¿elazowych w nab³onku kanalików
proksymalnych nerki. Zwiêkszon¹ akumulacjê ¿elaza w nerce tych myszy obserwowano równie¿ w eksperymentalnym modelu zespo³u zmia¿d¿enia, gdzie dochodzi
do pojawienia siê znacznych iloœci bia³ek hemowych w osoczu [12].
Pobierane w drodze endocytozy ¿elazo b¹dŸ w kompleksie z transferyn¹, b¹dŸ
w postaci bia³ek hemowych trafia do lizosomów jako koñcowego przedzia³u aparatu
endocytarno-lizosomalnego. Intryguj¹cym problemem by³o wyjaœnienie, w jaki sposób
odbywa siê transport ¿elaza przez b³onê lizosomaln¹ do cytoplazmy, a w efekcie
jego magazynowanie w z³ogach ferrytynowych b¹dŸ dalszy transport w kierunku
bazolateralnym. Przes³anek do rozpoznania tego problemu dostarczy³y badania nad
tkankow¹ ekspresj¹ DMT-1. Wiadomo by³o, ¿e bia³ko to jest wydajnie syntetyzowane w komórkach nab³onka kanalika proksymalnego, jednak jego dok³adna lokalizacja subkomórkowa by³a trudna do ustalenia [36]. Wyrafinowane techniki immunocytochemiczne w po³¹czeniu z mikroskopi¹ œwietln¹ i elektronow¹ pozwoli³y ustaliæ,
¿e DMT-1 jest zlokalizowany w b³onie lizosomalnej komórek kanalika proksymalnego, co czyni go bardzo prawdopodobnym kandydatem na przenoœnik odpowiedzialny za transport ¿elaza przez b³onê lizosomaln¹ [1].
PODSUMOWANIE
Badania ostatnich lat przyczyni³y siê do lepszego poznania molekularnych
mechanizmów odpowiedzialnych za metabolizm ¿elaza w komórkach nab³onka
kanalika proksymalnego nerki, które w skrócie zobrazowano na rycinie 1. Okaza³y
siê one odmienne ni¿ te pierwotnie scharakteryzowane dla nab³onka jelitowego czy
komórek erytroidalnych. Aktualnie uwa¿a siê, ¿e g³ówn¹ drog¹ pobierania ¿elaza
przez te komórki jest wch³anianie transferyny i bia³ek hemowych w drodze endocytozy za poœrednictwem tandemu receptorów zmiataj¹cych: megaliny i kubiliny.
Receptory te znajduj¹ siê w b³onie szczytowej komórek nab³onka, a ich internalizacja
zale¿na jest od klatryny. Prawid³owa lokalizacja kubiliny jest œciœle zwi¹zana z
koekspresj¹ bia³ka chaperonowego amnionles, a jej internalizacja jest zale¿na od
megaliny. Dalszy transport ¿elaza przez b³onê lizosomów do cytoplazmy odbywa
siê prawdopodobnie z udzia³em DMT-1. Wiele aspektów obrotu ¿elaza w nab³onku
kanalika proksymalnego pozostaje wci¹¿ niewyjaœnionych. Na podstawie badañ
immunocytochemicznych Zang i wsp. [41] sugerowali obecnoœæ receptora transferyny w b³onie apikalnej. Jednak obserwacja ta nie zosta³a dotychczas potwierdzona
w innych baniach. Nie zosta³y tak¿e wykonane ¿adne badania czynnoœciowe w
kierunku wyjaœnienia potencjalnego znaczenia tego receptora dla gospodarki ¿elaza
w nerce. Równie¿ dane na temat bazolateralnego transportu ¿elaza s¹ bardzo sk¹pe.
Wiadomo, ¿e ferroportyna i hefajstyna ulegaj¹ ekspresji w tych komórkach, a jej
NERKOWY METABOLIZM ¯ELAZA
637
RYCINA 1. Molekularny mechanizm metabolizmu ¿elaza w nerce: AMN – amnionles (ang. amnionless),
DMT-1 – transporter metali dwuwartoœciowych typu 1 (ang. Divalent Metal Transporter-1), L – lizosom
FIGURE 1. Molecular mechanism of renal iron metabolizm. AMN – amnionless, DMT-1 – Divalent
Metal Transporter-1, L – lysosome
poziom jest zale¿ny od hormonu reguluj¹cego metabolizm ¿elaza – hepcydyny.
Procesy te jednak nie zosta³y dotychczas dobrze scharakteryzowane [33, 38].
Wyniki badañ molekularnych podstaw metabolizmu ¿elaza w komórkach nab³onkowych nerki, oprócz znaczenia w nefrologii, mog¹ byæ równie¿ cenne dla charakterystyki omawianych procesów w innych nab³onkach oraz poznania patomechanizmu
schorzeñ zwi¹zanych z zaburzeniem gospodarki ¿elaza. Umo¿liwi³oby to w
perspektywie zaproponowanie nowych strategii leczenia tych chorób.
PIŒMIENNICTWO
[1] ABOUHAMED M, GBUREK J, LIU W, TORCHALSKI B, WILHELM A, WOLFF NA, CHRISTENSEN
EI, THEVENOD F, SMITH CP. Divalent metal transporter 1 in the kidney proximal tubule is expressed
in late endosomes/lysosomal membranes: implications for renal handling of protein-metal complexes.
Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290: F1525–F1533.
[2] ARTYM J. Udzia³ laktoferyny w gospodarce ¿elazem w organizmie. Czêœæ I. Wp³yw laktoferyny na
wch³anianie, transport i magazynowanie ¿elaza. Post Hig Med Doœw 2008; 62: 599–612.
[3] ANDERSON GJ, FRAZER DM, MCLAREN GD. Iron absorption and metabolism. Curr Opin Gastroenterol 2009; 25: 129–135.
638
J. GBUREK
[4] ANDERSON GJ, VULPE CD. Mammalian iron transport. Cell Mol Life Sci 2009; 66: 3241–3261.
[5] AISEN P. Transferrin receptor-1. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36: 2137–2143.
[6] ANDREWS NC, SCHMIDT PJ. Iron homeostasis. Ann Rev Physiol 2007; 69: 69–85.
[7] CHRISTENSEN EI, GBUREK J. Protein reabsorption in renal proximal tubule function and dysfunction
in kidney pathophysiology. Pediatr Nephrol 2004; 19: 714–721.
[8] CHRISTENSEN EI, VERROUST PJ, NIELSEN R. Receptor-mediated endocytosis in renal proximal
tubule. Pflûgers Arch - Eur J Physiol 2009; 458: 1039–1048.
[9] CHRISTENSEN EI, NIELSEN R. Role of megalin and cubilin in renal physiology and pathophysiology.
Rev Physiol Biochem Pharmacol 2007; 158: 1–22.
[10] COUDROY G, GBUREK J, KOZYRAKI R, MADSEN M, TRUGNAN G, MOESTRUP SK, VERROUST
PJ, MAURICE M. Contribution of cubilin and amnionless to processing and membrane targeting of
cubilin-amnionless complex. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2330–2337.
[11] DUNN LL, RAHMANTO YS, RICHARDSON DR. Iron uptake in the new millennium. Trends Cell Biol
2007; 17: 93–100.
[12] FAGOONEE S, GBUREK J, HIRSCH E, MARRO S, MOESTRUP SK, LAURBERG JM, CHRISTENSEN
EI, SILENGO L, ALTRUDA F, TOLOSANO E. Plasma protein haptoglobin modulates renal iron loading.
Am J Pathol 2005; 166: 973–983.
[13] FYFE JC, MADSEN M, HOJRUP P, CHRISTENSEN EI, TANNER SM, DE LA CHAPELLE A, HE Q,
MOESTRUP SK. The functional cobalamin (vitamin B12)-intrinsic factor receptor is a novel complex
of cubilin and amnionless. Blood 2004; 103: 1573–1579.
[14] GARRIC MD, GARRIC LM. Cellular iron transport. Biochim Biophys Acta 2009; 1790: 309–325.
.
[15] GBUREK J, OSADA J. Hemoglobin binding sites on renal brush-border membranes. Biochimie 2000; 82:
1135–1142.
[16] GBUREK J, VERROUST PJ, WILLNOW TE, FYFE J, NOWACKI W, JACOBSEN CH, SOREN K,
MOESTRUP SK, ERIK I, CHRISTENSEN EI. Megalin and cubilin are endocytic receptors involved in
renal clearance of hemoglobin. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 423–430.
[17] GBUREK J, BIRN H, VERROUST PJ, GOJ B, JACOBSEN CH, MOESTRUP SK, WILLNOW TE,
CHRISTENSEN EI. Renal uptake of myoglobin is mediated by the endocytic receptors megalin and
cubilin. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285: F451–F458.
[18] GBUREK J, BIRN H, WILLNOW TE, CHRISTENSEN EI. Myohemoglobinuric acute renal failure in
megalin knockout mice. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 567A–568A.
[19] GBUREK J, BIRN H, WILLNOW TE, CHRISTENSEN EI. Hemoglobinuric renal injury in megalin
knockout mice. J Am Soc Nephrol 2004; 15; 717.
[20] GUNSHIN H, MACKENZIE B, BERGER UV, GUNSHIN Y, ROMERO MF, BORON WF, NUSSBERGER
S, GOLLAN JL, HEDIGER MA. Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metalion transporter. Nature 1997; 388: 482–488.
[21] IOLASCON A, DE FALCO L. Mutations in the gene encoding DMT1: clinical presentation and treatment. Semin Hematol 2009; 46: 358–370.
[22] KIDANE TZ, SAUBLE E, LINDER MC. Release of iron from ferritin requires lysosomal activity. Am J
Physiol Cell Physiol 2006; 291: C445–C455.
[23] KOZYRAKI R, FYFE J, VERROUST PJ, JACOBSEN CH, DAUTRY-VARSAT A, GBUREK J, WILLNOW TE, CHRISTENSEN EI, MOESTRUP SK. Megalin-dependent cubilin-mediated endocytosis is a
major pathway for the apical uptake of transferrin in polarized epithelia. Proc Natl Acad Sci USA 2001;
98: 12491–12496.
[24] LIM YK, JENNER A, ALI AB, WANG Y, HSU SI, CHONG SM, BAUMMAN H, HALLIWELL B, LIM
SK. Haptoglobin reduces renal oxidative DNA and tissue damage during phenylhydrazine-induced hemolysis. Kidney Int 2000; 58: 1033–1044.
[25] MOESTRUP SK, MOLLER HJ. CD163: a regulated hemoglobin scavenger receptor with a role in the
anti-inflammatory response. Ann Med 2004; 36: 347–354.
[26] MUÒOZ M, VILLAR I, GARCIA-ERCE JA. An update on iron physiology. World J Gastroenterol 2009;
15: 4617–4626.
[27] NIELSEN R, CHRISTENSEN EI. Proteinuria and events beyond the slit. Pediatric Nephrol 2010, 25:
813–822.
[28] NORDEN AG, LAPSLEY M, LEE PJ, PUSEY CD, SHEINMAN SJ, TAM FW, THAKKER RV, UNWIN
NJ, WRONG O. Glomerular protein sieving and implications for renal failure in Fanconi syndrome.
Kidney Int 2001; 60: 1885–1892.
NERKOWY METABOLIZM ¯ELAZA
639
[29] OHLSON M, SÖRENSSON J, HARALDSSON B. A gel-membrane model of glomerular charge and size
selectivity in series. Am J Physiol Renal Physiol 2001; 280: F396–F405
[30] PONKA P. Cell biology of the heme. Am J Med Sci 1999; 318: 241–156.
[31] ROMANOWSKI T, SIKORSKA K, BIELAWSKI KP. Molekularne podstawy dziedzicznej hemochromatozy. Post Hig Med Doœw 2006; 60: 217–226.
[32] SHARP P, SRAI SK. Molecular mechanisms involved in intestinal iron absorption. World J Gastroenterol
2007; 13: 4716–4724.
[33] SMITH CP, THEVENOD F. Iron transport and the kidney. Biochim Biophys Acta 2008; 1790: 724–730.
[34] SOKO£OWSKA E, KLIMEK J. Hepcydyna – hormon uczestnicz¹cy w regulacji metabolizmu ¿elaza w
organizmie. Post Biol Kom 2007; 34: 15–30.
[35] TANNER SM, AMINOFF M, WRIGHT FA, LIYANARACHCHI S, KURONEN M, SAARINEN A,
MASSIKA O, MANDEL H, BROCH H, DE LA CHAPELLE A. Amnionless, essential for mouse gastrulation, is mutated in recessive hereditary megaloblastic anemia. Nat Genet 2003; 33: 426–429.
[36] WAREING M, FERGUSON CJ, DELANNOY M, COX AG, MCMAHON RF, GREEK R, RICCARDI D,
SMITH CP. Altered dietary iron uptake is a strong modulator of renal DMT-1 expression. Am J Physiol
Renal Physiol 2003; 285: F1050–F1059.
[37] VAN GORP H, BELPUTTE PL, NAUWYNCK HJ. Scavenger receptor CD163, a Jack-of-all-trades and
potential target for cell-directed therapy. Mol Immunol 2010; 47: 1650–1660.
[38] VEUTHEY T, D'ANNA MC, ROQUE ME. Role of the kidney in iron homeostasis: renal expression of
Prohepcidin, Ferroportin, and DMT1 in anemic mice. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 295: F1213–
F1221.
[39] XU D, KOZYRAKI R, NEWMAN TC, FYFE JC. Genetic evidence of an accessory activity required
specifically for cubilin brush-border expression and intrinsic factor-cobalamin absorption. Blood 1999;
94: 3604–3606.
[40] ZAGER RA. Rhabdomyolysis and acute renal failure. Kidney Int 1996; 49: 314–326.
[41] ZHANG D, MEYRON-HOLTZ E, ROUAULT T. Renal iron metabolism: transferrin iron delivery and
the role of iron regulatory transporter. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 401–406.
[42] ZUWA£A-JAGIE££O J. Haemoglobin scavenger receptor: function in relation to disease. Acta Biochim
Pol 2006; 53: 257–268.
Redaktor prowadz¹cy – M. Zabel
Otrzymano: 02.03. 2010 r.
Przyjêto: 11.06. 2010 r.
Dr hab. Jakub Gburek
Katedra i Zak³ad Biochemii Farmaceutycznej, Akademia Medyczna we Wroc³awiu
ul. Szewska 38/39, 50-139 Wroc³aw
E-mail: [email protected]