Wzorzec-przegl d lekarski-XX-2001

PRACE ORYGINALNE
Tomasz MILEWICZ1
Anna KOSTECKA2
Iwona ROGATKO2
Krystyna SZTEFKO2
Ewa KWIATKOWSKA-PANEK3
Stanis³aw RADOWICKI4
Józef KRZYSIEK1
Stê¿enia cholesterolu ca³kowitego, frakcji LDL
cholesterolu i frakcji HDL-cholesterolu
w surowicy u kobiet po menopauzie w trakcie
12 miesiêcznej doustnej poda¿y
dydrogesteronu lub medroxyprogesteronu
³¹cznie z przezskórn¹ suplementacj¹
17b-estradiolu
Plasma levels of total cholesterol, LDL-cholesterol, and
HDL-cholesterol in postmenopausal women during 12
months' oral administration of dydrogesterone or
medroxyprogesterone combined with continuous
transdermal supplementation of 17b-estradiol
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej
Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagielloñskiego w Krakowie
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Józef Krzysiek
1
Zak³ad Biochemii Klinicznej Uniwersyteckiego
Szpitala Dzieciêcego w Krakowie
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med. Krystyna Sztefko
2
Oddzia³ Ginekologiczno-Po³o¿niczy
Szpitala MSWiA w Krakowie;
Ordynator: Lek. med. Pawe³ Romanek
3
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej
Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med. Stanis³aw Radowicki
4
Dodatkowe s³owa kluczowe:
17b-estradiol
dydrogesteron
medroxyprogesteron
cholesterol
LDL
HDL
kobiety po menopauzie
Additional key words:
17b-estradiol
dydrogesterone
medroxyprogesterone
cholesterol
LDL
HDL
postmenopausal women
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Tomasz Milewicz
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej
CM UJ
31-501 Kraków, ul. Kopernika 23
e-mail: [email protected]
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 2
Cel: Porównanie wp³ywu doustnej
poda¿y dydrogesteronu z wp³ywem
doustnej poda¿y medroxyprogesteronu jako komponenty gestagennej stosowanej wraz ci¹g³¹ przezskórn¹ poda¿¹ 17b-estradiolu na stê¿enia cholesterolu ca³kowitego, HDL-cholesterolu i LDL-cholesterolu u kobiet po menopauzie. Materia³ i metodyka: Badanie prospektywne wykonano u 59 zdrowych kobiet po menopauzie (wiek: 54,5
± 3,34 lat). W sposób losowy przypisano je do grup leczonych w sposób ci¹g³y: przezskórnym 17b-estradiolem
wraz z dydrogesteronem doustnie
(Grupa A; n=25; 17b-estradiol w dawce 0,05 mg/24godz wraz z 5 mg dydrogesteronu dziennie) oraz przezskórnym 17b-estradiolem wraz z medroxyprogesteronem doustnie (Grupa B;
n=24; 17b-estradiol w dawce 0,05 mg/
24 godz wraz z 5 mg medroxyprogesteronu dziennie) lub do grupy kontrolnej (n=10), w której prowadzono jedynie obserwacje. Przed rozpoczêciem
HTZ, w 6 i 12 miesi¹cu jego trwania
oraz w grupie kontrolnej w tych samych punktach czasowych badano
stê¿enia w surowicy cholesterolu ca³kowitego, frakcji HDL i LDL cholesterolu oraz estradiolu i FSH. Wyniki: W 6
miesi¹cu poda¿y estradiolu wraz z dydrogesteronem obserwowano istotny
statystycznie spadek poziomu cholesterolu ca³kowitego (6,23 ± 1,02 mmol/
l w por do 5,65 ± 0,96 mmol/l; p<0,05)
W 12 miesi¹cu leczenia efekt ten utrzymywa³ siê (5,46 ± 1,0 mmol/l). Poziom
frakcji LDL-cholesterolu uleg³ tak¿e
obni¿eniu w 6 miesi¹cu leczenia (3,87
± 0,83 mmol/l w porównaniu do 3,42 ±
0,58 mmol/l; p<0,05). Efekt ten utrzy-
Aim: To compare the effect on total cholesterol and LDL and HDL cholesterol of oral dydrogesterone and
medroxyprogesterone administration
combined with continuous transdermal supplementation of 17b-estradiol
in postmenopausal women. Materia³ &
methods. The prospective study was
carried out in 59 healthy postmenopausal women (mean age 54.5 ± 3.34
years). They were randomized and
treated either with continuous
transdermal hormonal therapy (HT)
(Group A; n=25; 17b-estradiol at a dose
of 0.05 mg/24 hours combined with
oral dydrogesterone at a daily dose of
5 mg or group B, n=24; 17b-estradiol
at a dose of 0.05 mg/24 hours combined with oral medroxyprogesterone
at a daily dose of 5 mg) or observed as
a control group C (n=10). Basal plasma
levels of total cholesterol, HDL-cholesterol and LDL-cholesterol as well as
basal estrogen and FSH levels were
measured before HT and after 6 and
12 months of treatment. At the same
time intervals, all the studied parameters were measured for group C. Results: After 6 months of continuous
transdermal supplementation of 17bestradiol with oral dydrogesterone the
plasma level of total cholesterol decreased (6.23 ± 1.02 mmol/l vs 5.65 ±
0.96 mmol/l; p<0.05). The effect was
also maintained after 12 months of HT
(5.46 ± 1.0 mmol/l). The plasma level
of LDL-cholesterol was also decreased
after 6 months of HT (3.87 ± 0.83 mmol/
l vs 3.42 ± 0.58 mmol/l; p<0.05). The
effect was also maintained after 12
months of HT (3.48 ± 0.73 mmol/l). HDLcholesterol plasma level was in-
65
ma³ siê tak¿e w 12 miesi¹cu terapii (3,48 ± 0,73 mmol/l).
Stê¿enia frakcji HDL-cholesterolu uleg³o podwy¿szeniu
w 6 miesi¹cu leczenia (1,52 ± 0,45 mmol/l w por do 1,76 ±
0,45 mmol/l; p<0,05). Efekt ten utrzyma³ siê tak¿e w 12
miesi¹cu leczenia. W grupie B nie obserwowano w czasie 12 miesiêcy HTZ, statystycznie istotnych zmian stê¿eñ cholesterolu ca³kowitego i lipoprotein, choæ wykazywa³y one korzystne tendencje zmian. W grupie kontrolnej poziomy badanych lipidów i lipoprotein nie uleg³y
zmianie w okresie 12 miesiêcy obserwacji. Wniosek: Zastosowanie komponenty gestagennej w postaci medroxyprogesteronu lub dydrogesteronu ³acznie z przezskórn¹, ci¹g³¹ poda¿¹ 17b-estradiolu nie wydaje siê pogarszaæ modyfikowalnych czynników ryzyka mia¿d¿ycy.
Wstêp
Jednym z kierunków wspó³czesnych
badañ medycznych s¹ zagadnienia dotycz¹ce menopauzy. Okres ten zwi¹zany jest ze
stopniowym zmniejszaniem wydzielania estrogenów i progesteronu oraz zmian¹ wra¿liwoœci komórek docelowych na gonadotropiny. Obni¿eniu stê¿enia hormonów p³ciowych towarzyszy ryzyko wyst¹pienia chorób naczyñ, zaburzeñ metabolicznych, chorób uk³adu moczowego a tak¿e zaburzeñ
funkcji neuropsychologicznych. Od momentu menopauzy narasta zachorowalnoϾ i
umieralnoœæ z powodu powik³añ mia¿d¿ycy
u kobiet zrównuj¹c siê z tymi wskaŸnikami
u mê¿czyzn. W d³u¿szej perspektywie czasowej przekraczaj¹ one analogiczne wskaŸniki dla nowotworów piersi, szyjki i trzonu
macicy oraz jajnika [25]. Ochronne dzia³anie estrogenów przyczynia siê do pojawianie siê powik³añ mia¿d¿ycy u kobiet o 10 do
15 lat póŸniej ni¿ u mê¿czyzn [25]. Badanie
populacji Framinghan wykaza³o, i¿ wygaœniêcie czynnoœci prokreatywnej jajników
podwaja³o ryzyko wyst¹pienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet [9]. Okres pomenopauzalny cechuje siê zmianami stê¿eñ
poziomu lipidów w surowicy zale¿nymi w
wiêkszym stopniu od czasu jaki up³yn¹³ od
ostatniej miesi¹czki ni¿ od wieku kobiet [21].
Dochodzi do wzrostu stê¿enia trójglicerydów, cholesterolu ca³kowitego oraz frakcji
LDL-cholesterolu, podfrakcji ma³ych, gêstych cz¹stek LDL przy jednoczesnym obni¿eniu stê¿enia frakcji HDL-cholesterolu, a
zw³aszcza podfrakcji HDL2-cholesterolu [8,
12,13]. Zmiany te pozostaj¹ w zwi¹zku z
os³abieniem katabolizmu lipoprotein o niskiej
gêstoœci, zmniejszeniem produkcji apolipoproteiny AI oraz pogorszeniem eliminacji triglicerydów. Jednym z wa¿nych czynników
zwi¹zanych z wyst¹pieniem tych niekorzystnych zmian jest spadek stê¿enia estragenów [17,23,24]. Jednak brak estrogenów nie
mo¿e byæ uznany za jedyn¹ przyczynê wzrostu ryzyka mia¿d¿ycy u kobiet po menopauzie, a stosowanie hormonalnej terapii zastêpczej (HTZ) za wystarczaj¹cy sposób
prewencji tego schorzenia. Trzonem zapobiegania powik³aniom mia¿d¿ycy wydaje siê
byæ aktywnoœæ fizyczna i dieta, a HTZ mo¿e
byæ uznana za jeden z elementów zdrowego stylu ¿ycia [25]. Jednak substytucja estradiolu u kobiet po menopauzie odpowiada w ró¿nych badaniach za 30 do 50% obni¿enie ryzyka mia¿d¿ycy [7,20]. W licznych
pracach obserwowano korzystny wp³yw suplementacji hormonami p³ciowymi na profil
66
creased after 6 months of HT (1.52 ± 0.45 mmol/l vs 1.76 ±
0.45 mmol/l; p<0.05) and was maintained after 12 months.
The beneficial changes of plasma levels of total cholesterol,
HDL-cholesterol and LDL-cholesterol in group B did not
reach the statistical significance. The lipid and lipoproteins
mean plasma levels remained unchanged in the control
group during 12 months of observation. Conclusion: Adding dydrogestrone or medroxyprogesterone to the continuous transdermal supplementation of 17b-estradiol did not
deteriorate the modificable atherosclerotic risk factors.
lipidowy u kobiet po menopauzie. Œmiertelnoœæ w grupie 6000 kobiet, które stosowa³y
HTZ przyjêtych do szpitala z powodu zawa³u serca by³a ni¿sza ni¿ w grupie kobiet bez
suplementacji hormonalnej [19]. Godsland
[2] po wykonaniu metaanalizy 248 prac
stwierdzi³, i¿ droga poda¿y estradiolu oraz
typ u¿ytego progestegenu determinuj¹ ró¿norodnoœæ wp³ywu HTZ na poziom lipidów i
lipoprotein w surowicy. W naszych wczeœniejszych badaniach wykazaliœmy, i¿ korzystny wp³yw hormonalnej terapii zastêpczej na profil lipidów i lipoprotein surowicy
utrzymuje siê nawet przy zastosowaniu niskodawkowej, ci¹g³ej, z³o¿onej hormonalnej
terapii zastêpczej [10]. Poda¿ wy³¹cznie
egzogennego estradiolu prowadzi do wzrostu stê¿enia HDL-cholesterolu oraz spadku
poziomu cholesterolu ca³kowitego oraz LDLcholesterolu. Wp³yw ten jest zmniejszany
poprzez dodatek progestagenów do suplementacji estradiolem. Nasilenie tego negatywnego wp³ywu zale¿y od stopnia wewnêtrznej androgennoœci u¿ytego progestagenu. Najmniejszy wp³yw negatywny wywiera³ dydrogesteron nastêpnie progesteron,
octan medroxyprogesteronu, a najwiêksze
niekorzystne oddzia³ywanie wykazywa³
octan norethisteronu podany doustnie [2].
Analogiczne wyniki dotycz¹ce wp³ywu androgenizuj¹cego progestagenów na profil
lipidów poda³ Kwok i wsp. [11]. Obserwowali oni obni¿enie stê¿enia HDL-cholesterolu w grupie pacjentek stosuj¹cych octan
norethisteronu jako komponenetê progestagenn¹ HTZ w porównianiu do grupy pacjentek stosuj¹cych dydrogesteron jako tê komponentê. Schram i wsp. [18] obserwowali
jeszcze mniejszy wp³yw gestagenu na zmiany stê¿eñ lipidów w trakcie HTZ u pacjentek stosujacych gestagen o dzia³aniu antyandrogennym – octan cyproteronu – w porównaniu do pacjentek stosuj¹cych dydrogesteron.
Celem pracy by³o porównanie wp³ywu
doustnej poda¿y dydrogesteronu z wp³ywem
doustnej poda¿y medroxyprogesteronu jako
komponenty gestagennej stosowanej wraz
ci¹g³¹ przezskórn¹ poda¿¹ 17b-estradiolu
na stê¿enia cholesterolu ca³kowitego, HDLcholesterolu i LDL-cholesterolu u kobiet po
menopauzie.
Materia³ i metody
Pacjentki
Badaniami objêto 59 kobiet w wieku od 47 do 66 lat
(œrednia wartoœæ wieku 57,9 ± 5,6 lat). ¯adna z pacjentek zrekrutowanych do badania nie otrzymywa³a wcze-
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 2
œnie hormonalnej terapii zastêpczej. Wykonane badania internistyczne i ginekologiczne nie wykaza³y przeciwwskazañ do zastosowania hormonalnej terapii zastêpczej. Wszystkie kobiety wyrazi³y zgodê na udzia³ w badaniach.
Interwencja:
Pacjentki podzielono na 3 grupy. Grupê A stanowi³o 25 pacjentek, które otrzymywa³y przezskórni¹ ci¹g³¹
suplementacjê 17b-estradiolem w dawce 0,05 mg/24
godziny (Oesclim 50 – Fournier-Solvay) wraz z doustn¹
poda¿¹ gestagenu – dydrogesteronu w dawce 5 mg/24
godziny (Duphaston – Solvay). Grupa B obejmowa³a 24
pacjentki które otrzymywa³y przezskórn¹ ci¹g³¹ suplementacjê 17b-estradiolem w dawce 0,05 mg/24 godziny (Oesclim 50 – Fournier-Solvay) wraz z doustn¹ poda¿¹ gestagenu – medroxyprogesteronu w dawce 5 mg/
24 godziny (Gestomikron – Adamed). Grupê kontroln¹
(Grupa C) stanowi³o 10 pacjentek, które nie wyrazi³y zgody na zastosowanie hormonalnej terapii zastêpczej i zosta³y poddane obserwacji klinicznej.
Metodyka
Badania kliniczne i laboratoryjne wykonano u ka¿dej z kobiet trzykrotnie w ci¹gu 12 miesiêcy:
a) przed w³¹czeniem do badania
i wprowadzeniem leku;
b) po szeœciu miesi¹cach stosowania leczenia;
c) po dwunastu miesi¹cach stosowania leczenia.
W grupie kontrolnej kobiet obserwacje kliniczne prowadzone by³y w tych samych odstêpach czasu co w grupie badanej. Podczas ka¿dej wizyty przeprowadzany by³
wywiad kliniczny dotycz¹cy samopoczucia zwi¹zanego
z przyjmowaniem hormonalnej terapii zastêpczej, a
przede wszystkim pytano o wystêpowanie objawów zwi¹zanych z okresem przewitania.
W warunkach podstawowych, na czczo o godzinie
8 rano pobierano u ka¿dej z uczestnicz¹cych pacjentek,
przed rozpoczêciem stosowania HTZ lub obserwacji,
krew ¿yln¹ i w uzyskanej surowicy oznaczano stê¿enie
FSH, estradiolu, cholesterolu ca³kowitego, cholesterolu
frakcji HDL oraz cholesterolu frakcji LDL. Nastêpnie dokonywano takich samych pobrañ i takich samych oznaczeñ w 6 i 12 miesi¹cu stosowania terapii lub obserwacji
klinicznej.
Przygotowanie materia³u do badañ:
Krew pobierano do probówek plastikowych w iloœci
1 ml „na skrzep”. Nastêpnie wirowano w wirówce (Heraeus, Niemcy) z szybkoœci¹ 3000 obr/min. Po odwirowaniu surowicê przenoszono do czystych suchych probówek zamra¿ano i przechowywano w tem. -200C do chwili
wykonania oznaczenia FSH i estradiolu.
Oznaczenia
Stê¿enie 17b estradiolu i FSH oznaczano przy u¿yciu gotowych zestawów odczynnikowych firmy Orion Diagnostica (Finlandia), Oznaczenia stê¿enia 17b estradiolu
metod¹ radioimmunologiczn¹ (RIA) cechowa³y siê precyzj¹ metody 2,3% i czu³oœci¹ metody 2,1 pg/mL, a oznaczenia FSH (folikuliny) metod¹ immunoradiometryczn¹
(IRMA) cechowa³y siê precyzj¹ metody 5,3% przy czu³oœci metody 8,2 mLU/mL, Stê¿enie cholesterolu ca³kowitego i jego frakcji LDL i HDL oznaczano bezpoœrednio
po pobraniu metod¹ suchej chemii reakcj¹ kolorymetryczn¹ na analizatorze biochemicznym Vitros 250 firmy Jonson &Jonson (USA). Cholesterol ca³kowity – precyzja meT. Milewicz i wsp.
Tabela I
Charakterystyka kliniczna grupy pacjentek otrzymuj¹cych przezskórn¹ suplementacjê 17b-estradiolu wraz
z doustn¹ poda¿¹ dydrogesteronu (grupa A), grupy pacjentek otrzymuj¹cych przezskórn¹ suplementacjê
17b-estradiolu wraz z doustn¹ poda¿¹ medroxyprogesteronu (grupa B) oraz pacjentek grupy kontrolnej
(grupa C) przed rozpoczêciem badania.
The clinical characteristics of patients who received transdermal 17b-estradiol supplementation combined with oral
dydrogesterone (group A) or transdermal 17b-estradiol supplementation combined with oral medroxyprogesterone
(group B) and control group without treatment (group C).
Param etr
Grupa A N=25
Grupa B N=24
Grupa C N=10
P
w iek [lat]
52,8 ± 5,2
51,2 ± 9,1
56,1 ± 4,2
NS
BM I
27,6 ± 4,7
25,9 ± 4,1
27,7 ± 7,7
NS
WHR
0,79 ± 0,05
0,80 ± 0,06
0,81 ± 0,08
NS
FSH [U/l]
68,9 ± 20,6
87,92 ± 44,0
62,5 ± 32,3
NS
Estradiol [ng/l]
15,4 ± 3,65
12.8 ± 5.5
12,9 ± 4,0
NS
Cholesterol ca³kow ity [m m ol/l]
6,23 ± 1,02
6,1 ± 1,3
6,45 ± 1,4
NS
Cholesterol HDL [m m ol/l]
1,52 ± 0,45
1,7 ± 0,4
1,43 ± 0,24
NS
Cholesterol LDL [m m ol/l]
3,87 ± 0,83
3,5 ± 1,0
3,92 ± 0,75
NS
HDL/Chol.ca³k [%]
24,2 ± 8,96
29,51 ± 9,82
24,1 ± 10,3
NS
Tabela II
Wp³yw zastosowania ³¹cznej ci¹g³ej poda¿y przezskórnej 17b-estradiolu oraz doustnej dydrogesteronu (grupa
A) oraz wp³yw 12 miesiêcznej obserwacji grupy kontrolnej na parametry charakterystyki klinicznej.
The influence of transdermal 17b-estradiol supplementation combined with oral dydrogesterone (group A) on
parameters of clinical characteristics compared to the influence of 12 months' observation of the control group.
GRUPA A n = 25
Param etr
Przed
leczeniem
w iek [lat]
52,8 ± 5,2
6 m iesi¹c
H TZ
GRUPA KONTROLNA n = 10
12 m iesi¹c
H TZ
p
Wizy ta I
6 m iesi¹c
12 m iesi¹c
p
56,1 ± 4,2
BM I
27,6 ± 4,7
27,8 ± 4,7
NS
27,7 ± 7,7
27,8 ± 7,6
27,7 ± 7,7
NS
WHR
0,79 ± 0,05 0,81 ± 0,07 0,80 ± 0,05
27,8 ± 4,5
NS
0,81 ± 0,08 0,80 ± 0,06
0,81 ± 0,07
NS
FSH [U/l] 68,9 ± 20,6 47,7 ± 25,0 51,1 ± 20,6
<0,05;
62,5 ± 32,3 67,3 ± 30,1
B/ C N S
64,7 ± 32,1
NS
Estradiol
[ng/l]
<0,05;
B/ C N S
14,3 ± 11,6
NS
15,4 ± 3,65 33,9 ± 17,4 35,9 ± 16,9
12,9 ± 4,0
12,7 ± 10,2
Tabela III
Wp³yw zastosowania ³¹cznej ci¹g³ej poda¿y przezskórnej 17b-estradiolu oraz doustnej medroksyprogesteronu
(grupa B) oraz wp³yw 12 miesiêcznej obserwacji grupy kontrolnej na parametry charakterystyki klinicznej.
The influence of transdermal 17b-estradiol supplementation combined with oral medroxyprogesterone (group B) on
parameters of clinical characteristics compared to the influence of 12 months' observation of the control group.
GRUPA B n = 24
Param etr
Przed
leczeniem
w iek [lat]
51,2 ± 9,1
BM I
25,9 ± 4,1
WHR
6 m iesi¹c
H TZ
12 m iesi¹c
H TZ
p
Wizy ta I
26,1 ± 3,8
26,7 ± 4,2
NS
27,7 ± 7,7
0,80 ± 0,06 0,80 ± 0,06 0,81 ± 0,07
NS
12,5 ± 5,5
6 m iesi¹c
12 m iesi¹c
p
27,8 ± 7,6
27,7 ± 7,7
NS
0,81 ± 0,08 0,80 ± 0,06
0,81 ± 0,07
NS
<0,05;
62,5 ± 32,3 67,3 ± 30,1
B/ C N S
64,7 ± 32,1
NS
14,3 ± 11,6
NS
56,1±4,2
FSH [U/l] 87,92 ± 44,0 63,1 ± 34,1 50,1 ± 28,3
Estradiol
[ng/l]
GRUPA KONTROLNA n = 10
27,9 ± 24,8 52,2 ± 45,4 <0,05
tody 1,7% – czu³oœæ metody 1,29 mmol/L, cholesterolu
frakcji LDL – precyzja metody 1,3% – czu³oœæ metody
1,1 mmol/L, cholesterolu frakcji HDL– precyzja metody
2,9% – czu³oœæ metody 0,08 mmol/L.
Analiza statystyczna:
Obliczenia wartoœci œrednich i odchyleñ standartowych wykonano w programie MS Excel 2000. Wyniki
uzyskane w badanych grupach po sprawdzeniu normalnoœci rozk³adu porównywano za pomoc¹ testu t-Studenta. Za poziom istotnoœci statystycznej przyjêto p<0,05.
Wyniki
Badane grupy nie ró¿ni³y siê miêdzy
sob¹ pod wzglêdem ocenianych parametrów w chwili rozpoczêcia badania (tabela
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 2
12,9 ± 4,0
12,7 ± 10,2
I). Zastosowanie przezskórnej ci¹g³ej poda¿y 17b-estradiolu wraz z ci¹g³¹ poda¿¹ doustn¹ dydrogesteronu spowodowa³o w grupie A wzrost stê¿enia estradiolu w surowicy
(z 15,4 ± 3,65 ng/l do 35,9 ± 16,9 ng/l;
p<0,05) i jednoczesne obni¿enie stê¿enia
FSH (z 68,9 ± 20,6 IU/l do 47,7 ± 25,0 IU/l;
p<0,01). W grupie B równie¿ wyst¹pi³ spadek stê¿enia FSH ( z 87,92 ± 44,0 IU/l do
50,1 ± 28,3 IU/l; p<0,001) w surowicy przy
jednoczesnym wzroœcie stê¿enia estradiolu
(z 12,8 ± 5,5 ng/l do 52,2 ± 45,4 ng/l; p<0,05).
W grupie kontrolnej nie obserwowano zmian
analogicznych parametrów. W ¿adnej z ba-
danych grup nie stwierdzono zmian masy i
rozmieszczenia tkanki t³uszczowej (tabela
II, III).
Wzrost stê¿enia 17b-estradiolu w surowicy wraz z poda¿¹ dydrogesteronu w grupie A zwi¹zany by³ ze spadkiem stê¿enia
cholesterolu ca³kowitego (z 6,23 ± 1,02
mmol/l do 5,46 ± 1,0 mmol/l; p<0,05) oraz
LDL-cholesterolu (z 3,87 ± 0,83 mmol/l do
3,48 ± 0,73 mmol/l; p<0,05). W tej samej
grupie zmiany stê¿enia estradiolu zachodzi³y równolegle ze wzrostem stê¿enia HDLcholesterolu (1,52 ± 0,45 mmol/l do 1,73 ±
0,37 mmol/l; p<0,05) i wzrostem wskaŸnika
HDL cholesterolu do cholesterolu ca³kowitego (z 24,2 ± 8,96% do 32,8 ± 9,39%;
p<0,05) (tabela IV). W grupie B wzrost stê¿enia estradiolu wraz z poda¿¹ medroxyprogesteronu nie spowodowa³ istotnych statystycznie zmian stê¿eñ cholesterolu ca³kowitego LDL-cholesterolu oraz HDL-cholesterolu, choæ zarysowa³y siê podobne tendencjê do obserwowanych w grupie A (tabela V). W grupie kontrolnej nie obserwowano zmian stê¿eñ lipidów i lipoprotein (tabela IV, V).
Dyskusja
Oba porównane schematy hormonalnej
terapii zastêpczej nie wykaza³y niekorzystnego wp³ywu na stê¿enie cholesterolu ca³kowitego oraz lipoprotein w surowicy pacjentek po menopauzie. Przezskórna, ci¹g³a
poda¿ 0,05 mg 17b estradiolu na dobê wraz
z doustn¹ ci¹g³¹ poda¿¹ 5 mg dydrogesteronu na dobê spowodowa³a w grupie kobiet
po menopauzie obni¿enie poziomu cholesterolu ca³kowitego oraz LDL-cholesterolu,
przy jednoczesnym wzroœcie poziomu HDLcholesterolu. Dodatek medroksyprogesteronu do przezskórnej poda¿y 17b-estradiolu
równie¿ nie spowodowa³ pogorszenia parametrów lipidów i lipoprotein ale nie wykaza³
statystycznie istotnego wp³ywu na ich polepszenie. Oba zastosowane schematy terapii nie wp³ynê³y na masê i rozk³ad tkanki
t³uszczowej poœrednio mierzony poprzez
pomiar BMI i WHR. Zmiany stê¿eñ lipidów i
lipoprotein wywo³ane zastosowanymi w naszym badaniu schematami hormonalnej terapii zastêpczej, nie wp³ywaj¹ w sposób niekorzystny na czynniki ryzyka mia¿d¿ycy.
Gokmen i Yapar Eyi [3] wykazali w grupie 1047 kobiet po menopauzie stosuj¹cych
przezskórn¹ terapiê 17b-estradiolem wraz
z doustn¹ poda¿¹ dydrogesteronu spadek
poziomu cholesterolu ca³kowitego i LDLcholesterolu, a wzrost stê¿enia HDL-cholesterolu w surowicy. Rozenberg, Ylikorkala i
Arrenbrecht [15] w grupie 387 kobiet po
menopauzie, które stosowa³y przezskórn¹
suplementacjê 17b-estradiolu (plastry 0,05
mg/24 godziny) wraz z doustn¹ poda¿¹ dydrogesteronu stwierdzili spadek stê¿enia
cholesterolu ca³kowitego oraz LDL-cholesterolu przy jednoczesnym wzroœcie HDL2cholesterolu. Hanggi i wsp. [4] obserwowali
w okresie 6 miesiêcy brak zmian stê¿eñ cholesterolu ca³kowitego oraz HDL i LDL cholesterolu w grupie 59 pacjentek po menopauzie otrzymuj¹cych przezskórn¹ suplementacjê estradiolu wraz z doustn¹ poda¿¹ medroxyprogesteronu. Bhathena i wsp.
[1] uzyskali podobne do naszych wyniki i
tak¿e nie stwierdzili statystycznie istotnych
67
Tabela IV
Wp³yw zastosowania ³¹cznej ci¹g³ej poda¿y przezskórnej 17b-estradiolu oraz doustnej dydrogesteronu (grupa
A) oraz wp³yw 12 miesiêcznej obserwacji grupy kontrolnej na parametry lipidów i lipoprotein surowicy krwi.
The influence of transdermal 17b-estradiol supplementation combined with oral dydrogesterone (group A) on plasma
lipid parameters compared to the influence of 12 months' observation of the control group.
GRUPA A n = 25
Param etr
Przed
leczeniem
6 m iesi¹c
H TZ
12 m iesi¹c
H TZ
GRUPA KONTROLNA n = 10
p
Wizy ta I
Cholesterol
<0,05;
ca³k.
6,23 ± 1,02 5,65 ± 0,96 5,46 ± 1,0
6,45 ± 1,4
B/ C N S
[m m ol/l]
6 m iesi¹c
12 m iesi¹c
p
6,61 ± 1,54
6,33 ± 1,26
NS
Cholesterol
<0,05;
HDL
1,52 ± 0,45 1,76 ± 0,45 1,73 ± 0,37
1,43 ± 0,24 1,35 ± 0,16
B/ C N S
[m m ol/l]
1,37 ± 0,19
NS
Cholesterol
<0,05;
LDL
3,87 ± 0,83 3,42 ± 0,58 3,48 ± 0,73
3,92 ± 0,75 4,06 ± 1,08
B/ C N S
[m m ol/l]
4,1 ± 1,21
NS
HDL/
<0,05;
Chol.ca³k 24,2 ± 8,96 28,1 ± 11,88 32,8 ± 9,39
24,1 ± 10,3 21,9 ± 7,14
B/ C N S
[%]
23,1 ± 7,51
NS
Tabela V
Wp³yw zastosowania ³¹cznej ci¹g³ej poda¿y przezskórnej 17b-estradiolu oraz doustnej medroxyprogesteronu
(grupa B) oraz wp³yw 12 miesiêcznej obserwacji grupy kontrolnej na parametry lipidów i lipoprotein surowicy
krwi.
The influence of transdermal 17b-estradiol supplementation combined with oral medroxyprogesterone (group B) on
plasma lipid parameters compared to the influence of 12 months' observation of the control group
GRUPA B n = 24
GRUPA KONTROLNA n = 10
Przed
leczeniem
6 m iesi¹c
H TZ
12 m iesi¹c
H TZ
p
Wizy ta I
6 m iesi¹c
12 m iesi¹c
p
Cholesterol
ca³k.
6,1 ± 1,3
[m m ol/l]
6,0 ± 1,2
5,9 ± 1,21
NS
6,45 ± 1,4
6,61 ± 1,54
6,33 ± 1,26
NS
Cholesterol
HDL
1,7 ± 0,4
[m m ol/l]
1,8 ± 0,4
1,9 ± 0,6
NS
1,43 ± 0,24 1,35 ± 0,16
1,37 ± 0,19
NS
Cholesterol
LDL
3,8 ± 1,2
[m m ol/l]
3,5 ± 1,0
3,3 ± 1,1
NS
3,92 ± 0,75 4,06 ± 1,08
4,1 ± 1,21
NS
NS
24,1 ± 10,3 21,9 ± 7,14
23,1 ± 7,51
NS
Param etr
HDL/
Chol.ca³k 29,5 ± 9,82 31,5 ± 8,8 33,3 ± 10,6
[%]
zmian œrednich stê¿eñ cholesterolu ca³kowitego oraz lipoprotein w grupie 20 kobiet
po menopauzie stosuj¹cych przezskórnie
17b-estradiol wraz z doustn¹ poda¿¹ medroxyprogesteronu. Sanada i wsp. [16] zastosowali w grupie 18 kobiet po menopauzie 17b-estradiol przezskórnie wraz z doustn¹ poda¿¹ medroxyprogesteronu przez
okres 3 miesiêcy i nie stwierdzili zmian stê¿enia cholesterolu ca³kowitego oraz LDL i
HDL cholesterolu. Perrone i wsp. [14] uzyskali analogiczne do naszych wyniki stosuj¹c przezskórn¹ poda¿ estradiolu wraz z
doustn¹ poda¿¹ medroxyprogesteronu w
okresie 6 miesiêcy w grupie 10 kobiet po
menopauzie. Tak wiêc uzyskane przez nas
wyniki znajduj¹ potwierdzenie w badaniach
podobnych liczebnie i wiêkszych grup kobiet po menopauzie.
Nieto i wsp. [13] stwierdzili wzrost stê¿enia jedynie HDL-cholesterolu przy braku
istotnych statystycznie zmian stê¿enia LDLcholesterolu w grupie 28 kobiet po menopauzie, które otrzymywa³y ciag³¹ poda¿
przezskórn¹ 17b-estradiolu (0,08 mg/24 godziny) wraz z sekwencyjna, doustn¹ poda¿¹ dydrogesteronu. Natomiast Stojanovic i
wsp [22] obserwowali spadek cholesterolu
ca³kowitego i LDL-cholesterolu u 19 kobiet
68
po menopauzie z cukrzyc¹ typu drugiego,
które otrzymywa³y 17b-estradiol przezskórnie (0,08 mg/24 godziny) wraz z doustn¹
poda¿¹ dydrogesteronu w okresie 12 miesiêcy. Nie wykazali oni statystycznie istotnych zmian ste¿enia HDL-cholesterolu w
surowicy.
Nale¿y jednak wspomnieæ wyniki badañ
w których pomimo zastosowania przezskórnej poda¿y 17b-estradiolu wraz z doustn¹
suplementacj¹ dydrogesteronem nie uda³o
siê wykazaæ statystycznie istotnych zmian
poziomu lipidów i lipoprotein. Hirvonen i wsp.
[6] porównali wp³yw dwa rodzaje przezskónej podazy estradiolu: plastry i ¿el, oba w
po³¹czeniu w doustn¹ suplementacj¹ dydrogesteronu. Nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian poziomów cholesterolu ca³kowitego oraz LDL i HDL cholesterolu.
Hanggi i wsp. [5] stosuj¹c, identyczny protokó³ HTZ jak Hirvonen i wsp,. w grupie 35
kobiet po menopauzie równie¿ nie wykaza³
istotnych statystycznie zmian stê¿eñ cholesterolu ca³kowitego i lipoprotein. Wyjaœnieniem tych innych ni¿ wy¿ej cytowane wyniki
wydajê siê byæ ni¿sza zastosowana dawka
dydrogesteronu (10 mg zamiast 20 mg) oraz
prawdopodobnie gorsza przyswajalnoϾ
estradiolu z formy ¿elu, która mog³a byæ
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 2
spowodowana nie w pe³ni prawid³owym jego
u¿yciem przez pacjentki.
Wniosek
Zastosowanie komponenty gestagennej
w postaci medroxyprogesteronu lub dydrogesteronu ³acznie z przezskórn¹, ci¹g³¹
poda¿¹ 17b-estradiolu nie wydaje siê pogarszaæ modyfikowalnych czynników ryzyka mia¿d¿ycy.
Piœmiennictwo
1. Bhathena R.K., Anklesaria B.S., Ganatra A.M. i
wsp.: The influence of medroxyprogesterone acetate
on the effects of transdermal oestradiol replacement
therapy on plasma lipids. J. Obstet. Gynaecol. 1998,
18, 141.
2. Godsland I.F.: Effects of postmenopausal hormone
replacement therapy on lipid, lipoprotein, and
apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 1974-2000. Fertil. Steril. 2001,
75, 898.
3. Gokmen O., Yapar Eyi E.G.: Hormone replacement
therapy and lipid-lipoprotein concentrations. Eur. J.
Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999, 85, 31.
4. Hanggi W., Birkhauser M.H., Malek A et al.: Cyclical gestagen (MPA) supplement for continuous
transdermal or oral estrogen substitution in postmenopause: modification of serum lipids Geburtshilfe
Frauenheilkd. 1993, 53, 709.
5. Hanggi W., Lippuner K., Riesen W. et al.: Longterm influence of different postmenopausal hormone
replacement regimens on serum lipids and lipoprotein(a): a randomised study. Br. J. Obstet.
Gynaecol. 1997, 104, 708.
6. Hirvonen E., Cacciatore B., Wahlstrom T. et al.:
Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an
oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br.
J. Obstet. Gynaecol. 1997, 104, (Suppl. 16), 26.
7. Humphrey L.L., Chan B.K.S., Harold C.S.: Postmenopausal hormone replacement therapy and the
primary prevention of cardiovascular disease. Ann.
Intern. Med. 2002, 137, 272.
8. Jensen J., Nilas L., Christiansen C.: Influence of
menopause on serum lipids and lipoproteins.
Maturitas 1990, 12, 321.
9. Kannel W.B., Hjortland M.C., McNamara P.M. et
al.: Menopause and risk of cardiovascular disease.
The Framingham Study. An. Intern. Med. 1976, 86,
447.
10. Krzysiek J., Milewicz T., Dubiel J. i et al.: Clinical
evaluation of dose and route dependent HRT 5th
World Congr. of Gynaecological Endocrinology, Barcelona, Spain, 2-5.10.1996. Gyn. Endocrinol. 1996,
10, (Suppl. 4), 266.
11. Kwok S., Charlton-Menys V., Pemberton P. et al.:
Effects of dydrogesterone and norethisterone, in
combination with oestradiol, on lipoproteins and inflammatory markers in postmenopausal women.
Maturitas 2006, 53, 439.
12. Matthews K., Meilahn E., Kuller L. i et al.: Menopause and risk factors for coronary heart disease.
N. Engl. J. Med. 1989, 321, 641.
13. Nieto J.J., Cogswell D., Jesinger D. et al.: Lipid
effects of hormone replacement therapy with sequential transdermal 17-beta-estradiol and oral dydrogesterone. Obstet. Gynecol. 2000, 95, 111.
14. Perrone G., Falaschi P., Capri O. et al.: Hormonal
and metabolic effects of transdermal estradiol/
progestagen administration in postmenopausal
women. Int. J. Fertil. Menopausal Stud. 1994, 39,
202.
15. Rozenberg S., Ylikorkala O., Arrenbrecht S.: Comparison of continuous and sequential transdermal
progestogen with sequential oral progestogen in
postmenopausal women using continuous transdermal estrogen: vasomotor symptoms, bleeding patterns, and serum lipids. Int. J. Fertil. Womens Med.
1997, 42, (Suppl. 2), 376.
16. Sanada M., Tsuda M., Kodama I. et al.: Substitution of transdermal estradiol during oral estrogenprogestin therapy in postmenopausal women: effects
on hypertriglyceridemia. Menopause 2004, 11, 331.
17. Schaefer E., Foster D., Zech L. et al.: The effects
of estrogen administration on plasma lipoprotein me-
T. Milewicz i wsp.
tabolism in premenopausal females. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1983, 57, 262.
18. Schram J.H., Boerrigter P.J., The T.Y.: Influence of
two hormone replacement therapy regimens, oral
oestradiol valerate and cyproterone acetate versus
transdermal oestradiol and oral dydrogesterone, on
lipid metabolism. Maturitas 1995, 22, 121.
19. Shlipak M.G., Angeja B.G., Go A.S. et al.: Hormone
therapy and in-hospitalsurvival after myocardial
infaction in postmenopausal women. Circulation
2001, 104 , 2300.
20. Stampfer M.I., Golditz G.A.: Estrogen replacement
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 2
therapy and coronary heart disease. A quantitative
assessment of the epidemiologic evidence. Prev.
Med. 1991, 20, 47.
21. Stevenson J., Crook D., Godsland I.: Influence of
age and menopause on serum lipids and lipoproteins
in healthy women. Atherosclerosis 1993, 98, 83.
22. Stojanovic N.D., Kwong P., Byrne D.J. et al.: The
effects of transdermal estradiol alone or with cyclical
dydrogesterone on markers of cardiovascular disease
risk in postmenopausal women with type 2 diabetes:
a pilot study. Angiology 2003, 54, 391.
23. Tikkanen M., Nikkila E., Kuusi T. et al.: High den-
sity lipoprotein-2 and hepatic lipase: Reciprocal
changes produced by estrogen and norgestrel. J.
Clin. Endocrinol. Metab. 1982, 54, 1113.
24. Tollin C., Ericsson M., Johnson O. et al.: Clearance of triglycerides from the circulation and its relationship to serum lipoproteins: influence of age and
sex. Scan. J. Clin. Lab. Invest. 1985, 45, 679.
25. Windler E., Zyriax B-Chr.: Hormone replacement
therapy and atherosclerotic vascular disease. w
Laurittzen Ch., Studd J. (red.): Current Management
of the menopause. Taylor & Francis, Abingdon, 2005.
69