Leki o silnych właściwościach immunomodulujących

Współczesna Onkologia (2009) vol. 13; 5 (265–275)
Szpiczak mnogi (multiple myeloma
– MM) jest nieuleczalnym nowotworem
złośliwym, charakteryzującym się naciekiem szpiku kostnego przez patologiczne komórki plazmatyczne, obecnością
nieprawidłowego białka w surowicy i/lub
moczu oraz zmianami osteolitycznymi
w kościach. Postęp w leczeniu szpiczaka mnogiego w ostatniej dekadzie dotyczył przede wszystkim wprowadzenia
wysokodawkowej chemioterapii z podaniem autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych uzyskanych z krwi
obwodowej. Ta metoda postępowania
zwiększyła częstość uzyskiwanych całkowitych remisji do ok. 25%, ale nadal
5-letnie przeżycie chorych poddanych
chemioterapii nie przekracza 50%,
a możliwości leczenia wznowy lub opornej postaci choroby są ograniczone. Postęp w poznaniu biologii tego nowotworu i zrozumienie, że mikrośrodowisko
szpiku ma wpływ na wzrost szpiczaka
mnogiego, przeżycie i rozwój oporności
wielolekowej spowodowało wprowadzenie nowych leków ukierunkowanych nie
tylko na komórki guza, ale i na ich interakcje z mikrośrodowiskiem szpiku. Należą do nich talidomid, lenalidomid i pomalidomid, stanowiące leki o silnych
właściwościach immunomodulujących
(immunomodulatory drugs – IMiDs).
Słowa kluczowe: talidomid, lenalidomid,
pomalidomid, leki immunomodulujące,
szpiczak mnogi.
Leki o silnych właściwościach
immunomodulujących – talidomid,
lenalidomid i pomalidomid – w leczeniu
szpiczaka mnogiego
Treatment of multiple myeloma with immunomodulatory drugs
– thalidomide, lenalidomide and pomalidomide
Piotr Rzepecki
Ośrodek Przeszczepiania Szpiku, Centralny Szpital Kliniczny
Ministerstwa Obrony Narodowej, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
Szpiczak mnogi (multiple myleoma – MM) jest złośliwą, wciąż nieuleczalną chorobą nowotworową, której istotą jest postępujący rozrost monoklonalnych plazmocytów w szpiku kostnym. Nowe strategie terapeutyczne, w tym
zastosowanie talidomidu oraz jego pochodnych o silnych właściwościach immunomodulujących (IMiDs), są w stanie poprawić rokowanie w tej jednostce
chorobowej. Perspektywę terapii celowanej odzwierciedlają kliniczne podejścia z użyciem nowych pochodnych talidomidu: lenalidomidu i pomalidomidu oraz eksperymentalne z zastosowaniem carfilzomibu – nowego inhibitora
proteasomów, perifosiny – nowego modulatora przewodzenia sygnałów,
worinostatu, panobinostatu, romidepsiny – inhibitorów deacetylazy histonów
czy tanespimycyny – inhibitora białka szoku termicznego 90 [1].
Leki o silnych właściwościach immunomodulujących stanowią nową grupę leków o unikalnych mechanizmach działania, mających złożony wpływ
na układ odpornościowy człowieka, działających przeciwnowotworowo i przeciwzapalnie [2]. Leki z tej grupy pomimo podobieństwa w budowie chemicznej różnią się pomiędzy sobą profilem działań niepożądanych oraz skutecznością w różnych jednostkach chorobowych, co pociąga za sobą różnice w ich
klinicznym zastosowaniu (ryc. 1.). Talidomid (pochodna kwasu α-N-ftalimidoglutarimidowego) wprowadzono do leczenia w połowie lat 50. ubiegłego
stulecia jako lek uspokajający. Już na początku lat 60. opublikowano pierwsze doniesienia o jego teratogennym działaniu na płód i lek szybko wycofano z lecznictwa. W ostatnich latach opublikowano interesujące doniesienia
o jego hamującym działaniu na angiogenezę i właściwościach przeciwnowotworowych. Talidomid z powodzeniem stosowano u chorych na trąd, aftowe
zapalenie jamy ustnej, sarkoidozę, w chorobie Behçeta, mięsaku Kaposiego,
u chorych na raka piersi czy czerniaka złośliwego. W badaniach doświadczal-
0
0
0
H
N
N
0
N
0
0
H
N
O
N
0
NH2
TALIDOMID
LENALIDOMID
0
NH2
0
POMALIDOMID
Ryc. 1. Budowa talidomidu i jego analogów: lenalidomidu i pomalidomidu
Fig. 2. Structure of thalidomide, lenalidomide and pomalidomide
H
N
0
Współczesna Onkologia (2009) vol. 13; 5 (265–275)
Multiple myeloma (MM) is a disease
of plasma cells that has fatal
consequences. New insights into
the biology of MM have identified
molecular mechanisms that hold promise
as therapeutic targets. Laboratory and
preclinical studies have shown that
intracellular regulatory proteins and
functional interactions between MM cells
and the bone marrow microenvironment
have a pivotal role in the growth, survival,
drug resistance, and malignant
progression of MM cells. IMiDs are
structural and functional analogues
of thalidomide that represent a promising
new class of immunomodulators for
treatment of a variety of inflammatory,
autoimmune, and neoplastic diseases.
The second-generation IMiDs, such as
lenalidomide and pomalidomide,
exhibited a greatly enhanced potency
for immunomodulation and anti-angiogenesis when compared with
the parent compound, thalidomide. These
new agents associated with molecular
targets have prompted clinical
investigators to design new treatment
strategies initially for advanced MM and
later for newly diagnosed multiple
myeloma, with encouraging preliminary
results.
Key words: thalidomide, lenalidomide,
pomalidomide, immunomodulatory
drugs (IMiDs), multiple myeloma.
nych talidomid w połączeniu z pentoksyfiliną okazał się skutecznym lekiem
kardioprotekcyjnym u szczurów leczonych dużymi dawkami doksorubicyny.
Talidomid wykorzystano również w transplantologii do leczenia przewlekłej
choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGvHD). Nie wywoływał on natomiast efektu leczniczego w ostrej postaci choroby. Stale zwiększa się lista
chorób, w których obserwowano korzystny efekt leczniczy talidomidu. Talidomid wykazuje wiele właściwości, które mogą tłumaczyć jego działanie
przeciwnowotworowe w szpiczaku. Dotychczas opisano następujące punkty uchwytu immunomodulującego, przeciwnowotworowego i przeciwzapalnego działania talidomidu [2–5]:
• zwiększenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych na komórkach szpiczakowych i komórkach podścieliska szpiku (CD 11a, CD 11b, CD 11c, CD 18),
• immunomodulacyjny wpływ na sekrecję cytokin wydzielonych przez limfocyty T (interleukiny: IL-1β, IL-6, IL-2, oraz TNF-α),
• hamowanie angiogenezy (zmniejsza stężenie czynnika wzrostu komórek
śródbłonka (vascular endothelial growth factor – VEGF) oraz zasadowego
czynnika wzrostu fibroblastów (basic fibroblast growth factor – bFGF);
• zwiększenie liczby limfocytów cytotoksycznych – T CD8+;
• zapobieganie anergii i/lub tolerancji immunologicznej poprzez zastąpienie
lub wzmocnienie sygnału kostymulującego (interakcja pomiędzy molekułą z rodziny B7 na powierzchni komórki prezentującej antygen a cząsteczką CD28 na powierzchni limfocytu T).
Działania niepożądane, które mogą wystąpić w trakcie leczenia talidomidem, obejmują [6]:
• objawy ogólne:
– gorączkę,
– osłabienie,
– chudnięcie;
• objawy neurologiczne:
– drżenie mięśni,
– drętwienie i mrowienie kończyn,
– brak koordynacji ruchowej,
– senność,
– splątanie,
– polineuropatię;
• objawy ze strony przewodu pokarmowego:
– zaparcia,
– biegunkę,
– nudności,
– wymioty,
– zapalenie błony śluzowej jamy ustnej;
• objawy ze strony układu krwiotwórczego i naczyniowego:
– małopłytkowość,
– neutropenię,
– niedokrwistość,
– zakrzepowe zapalenie żył.
Z wymienionych wyżej działań niepożądanych talidomidu najczęściej obserwuje się objawy neurologiczne, które występują z różnym nasileniem aż
u 75% chorych.
Poszukiwanie nowych analogów talidomidu charakteryzujących się zwiększoną aktywnością immunomodulacyjną oraz zmniejszoną liczbą powikłań
podczas ich stosowania doprowadziło do stworzenia 4-aminoanalogów – lenalidomidu i pomalidomidu. W IMiDs nowej generacji grupa aminowa została dodana do 4. węgla w pierścieniu flalimidowym talidomidu. Bioaktywność
powstałych w ten sposób analogów jest podobna do macierzystego związku, ale niektóre działania są wielokrotnie zwiększone. Zmienił się również
profil działań niepożądanych [2]. Hamowanie aktywności TNF-α przez lenalidomid i pomalidomid jest ok. 50 tys. razy silniejsze niż po zastosowaniu macierzystego związku. Leki o silnych właściwościach immunomodulujących
267
Leki o silnych właściwościach immunomodulujących – talidomid, lenalidomid i pomalidomid – w leczeniu szpiczaka mnogiego
wykazują również o wiele większą aktywność kostymulującą limfocyty T niż talidomid. Mechanizm tej aktywności
polega na hamowaniu transportu receptora 2 dla TNF
do błony komórkowej, zwiększeniu fosforylacji cząsteczki
CD28 i zmianie aktywności czynnika transkrypcji AP-1. Aktywność kostymulująca dotyczy w równym stopniu limfocytów CD4+ i CD8+. Właściwości kostymulujące IMiDs zwiększają aktywność przeciwnowotworową tej grupy leków, co
udowodniono in vivo. Pomalidomid zwiększa aktywność
szczepionek przeciwnowotworowych i może generować długotrwałą odpowiedź przeciwko komórkom guza [2–5, 7].
Zwiększa on również aktywność CD28 negatywnych γ/δ limfocytów T, które mogą bezpośrednio powodować lizę komórek nowotworu [3]. Lenalidomid działa korzystnie na komórki NK, prowadząc do niszczenia komórek szpiczaka
mnogiego [2–4]. Wywiera on bezpośredni efekt cytotoksyczny na komórki szpiczaka mnogiego, bez obecności komórek immunologicznie kompetentnych, głównie poprzez hamowanie aktywności IL-6. Może również zwiększać efekt
proapoptotyczny TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing
ligand), deksametazonu i inhibitorów proteasomu [5]. Lenalidomid i pomalidomid silnie hamują aktywność limfocytów T-regulatorowych, zwiększając w ten sposób odpowiedź
układu odpornościowego przeciwko nowotworowi [4]. Ponadto, zmniejszają one, nasiloną w MM, aktywność osteoklastów i osteoklastogenezę poprzez wpływ na kluczowe
czynniki transkrypcyjne, tj. PU.1 i pERK [8]. Badania in vitro
wskazują na stymulujący wpływ na erytropoezę nowych pochodnych talidomidu, zwłaszcza duże nadzieje pokłada się
w zastosowaniu pomalidomidu w β-hemoglobinopatiach
i lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych [9]. Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę le-
komórki
podścieliska
szpiku
nalidomidu i pomalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. Nie wywołują one polineuropatii, dlatego też mogą
być z powodzeniem stosowane u chorych z objawami uszkodzenia obwodowego układu nerwowego po leczeniu talidomidem lub bortezomibem [10–13]. Ponadto, pomalidomid
najprawdopodobniej nie zwiększa ryzyka rozwoju powikłań
zakrzepowych [12, 13] (ryc. 2.).
Zastosowanie talidomidu w leczeniu szpiczaka
mnogiego
Rekomendacje National Comprehensive Cancer Network
– NCCN (Practice Guidelines in Oncology v.2.2010) [14]:
• kategoria 1: zalecenia powstałe na podstawie wyników
badań klinicznych z randomizacją i jednomyślnej zgody
NCCN,
• kategoria 2A: zalecenia powstałe na podstawie wyników
badań klinicznych bez randomizacji i jednomyślnej zgody
NCCN,
• kategoria 2B: zalecenia powstałe na podstawie wyników
badań klinicznych bez randomizacji i niejednomyślnej zgody NCCN (zgoda większości, brak znacznej różnicy zdań
w panelu ekspertów NCCN),
• kategoria 3: zalecenia powstałe na podstawie wyników
badań klinicznych z randomizacją lub bez randomizacji
i niejednomyślnej zgody NCCN (istnieje znaczna różnica
zdań w panelu ekspertów NCCN).
Leczenie talidomidem w pierwszej linii u chorych będących kandydatami do zastosowania u nich wysokodawkowej chemioterapii z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych:
komórki
MM
śmierć
komórek
produkcja
cytokin
IL-6
TNF-α
szpik kostny
wzrost guza
MM
komórki
NK
VEGF; bFGF
limfocyty T
IMiDs
IL-2
INF-γ
angiogeneza
aktywacja limfocytów T
Ryc. 2. Mechanizm działania przeciwnowotworowego IMiDs w szpiczaku mnogim
Fig. 2. Antitumour activity of IMiDs in multiple myleoma
268
• bortezomib + talidomid + deksametazon (kategoria 1),
• talidomid + deksametazon (kategoria 2B).
Leczenie talidomidem w pierwszej linii u chorych niebędących kandydatami do zastosowania u nich wysokodawkowej chemioterapii z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych:
• talidomid + melfalan + prednizon (kategoria 1),
• talidomid + deksametazon (kategoria 2B).
Leczenie podtrzymujące (likwidacja choroby resztkowej):
• talidomid (kategoria 1) ± prednizon (kategoria 2B).
Leczenie choroby opornej lub nawrotowej:
• talidomid (kategoria 2A),
• talidomid + deksametazon (kategoria 2A),
• powtórzenie leczenia indukującego (jeśli nawrót > 6 mies.
od zakończenia) (kategoria 2A),
• chemioterapia: DT-PACE: deksametazon + talidomid + cisplatyna + doksorubicyna + cyklofosfamid + etopozyd (kategoria 2A).
Rejestracja talidomidu w Polsce obejmuje następujące
wskazania:
„Preparat Thalidomide stosuje się w leczeniu szpiczaka
mnogiego (nowotworu szpiku kostnego) w skojarzeniu
z melfalanem i prednizonem (lekami przeciwnowotworowymi) u chorych, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu szpiczaka mnogiego. Preparat stosuje się u pacjentów
w wieku powyżej 65 lat, a także u pacjentów młodszych, jeżeli nie można u nich zastosować wysokich dawek chemioterapii (leczenia przeciwnowotworowego)” [15].
Leczenie pierwszej linii z zastosowaniem
talidomidu u chorych na szpiczaka
plazmocytowego, u których planowana jest
wysokodawkowa chemioterapia
z przeszczepieniem autologicznych komórek
krwiotwórczych
Celem leczenia indukcyjnego jest osiągnięcie remisji ocenianej przy użyciu następujących określeń:
• CR – całkowita odpowiedź definiowana jako zniknięcie
białka monoklonalnego (białka M) w surowicy i moczu,
łącznie ze stabilnym obrazem zmian w kośćcu i niewykrywalnymi monoklonalnymi plazmocytami w szpiku,
• nCR – białko monoklonalne wykrywane tylko w immunofiksacji,
• VGPR –bardzo dobra częściowa odpowiedź – z > 90% redukcją białka M,
• PR – częściowa odpowiedź z > 50% redukcją białka M
w surowicy.
Wielkość (CR, VGPR) odpowiedzi jest ważnym czynnikiem
prognostycznym długości przeżycia.
Talidomid w skojarzeniu z deksametazonem daje wyższe
odsetki odpowiedzi (przy niskim odsetku CR) w stosunku
do uprzednio stosowanego programu VAD (winkrystyna, adriblastyna, deksametazon) [16, 17], ale ta różnica zanika
w ocenie po przeszczepieniu autologicznych komórek
krwiotwórczych (autologous stem cell transplantation –
ASCT) [18]. Leczeniu towarzyszy częste występowanie zakrzepicy żył głębokich, uzasadniające konieczność włączania profilaktycznego leczenia przeciwzakrzepowego. Skoja-
współczesna onkologia
rzone leczenie talidomidem, deksametazonem i trzecim lekiem – cyklofosfamidem (CTD) lub adriblastyną poprawia
w stosunku do VAD częstotliwość uzyskiwania CR/VGPR nie
tylko przed ASCT, ale i po po nim [19, 20]. W badaniu III fazy
The GINEMA Italian Multiple Myeloma Network oceniono
skuteczność chemioterapii: bortezomib + talidomid + deksametazon w stosunku do leczenia cytostatycznego: talidomid + deksametazon, w następowym dwukrotnym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych (reżim
mieloablacyjny: melfalan 200 mg/m2) oraz konsolidującą terapią o składzie identycznym z leczeniem indukującym remisję. Dodatek bortezomibu do talidomidu z deksametazonem statystycznie znamiennie zwiększył odsetek odpowiedzi
zarówno po zakończeniu leczenia indukcyjnego, jak
i po pierwszym oraz drugim ASCT. Dwuletnie przeżycie bez
progresji choroby (progression-free survival – PFS) było znacząco lepsze w grupie leczonej schematem trójlekowym (PFS
90 vs 80%; p = 0,009). Jednak różnica w OS nie była statystycznie istotna pomiędzy dwoma grupami (96 vs 91%).
Zwiększony odsetek całkowitych odpowiedzi w grupie z bortezomibem był obserwowany niezależnie od obecności niekorzystnych czynników rokowniczych. Głównym działaniem
niepożądanym była polineuropatia [21].
Badanie II fazy oceniające skuteczność sekwencyjnego
stosowania 3 cykli leczenia skojarzonego bortezomibem,
cyklofosfamidem i deksametazonem (VCD), a następnie cykli skojarzonego leczenia bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTD), obejmujące 44 chorych (ocenianych
30) wykazało dobrą tolerancję obu komponent leczenia, wysoki odsetek odpowiedzi (> PR w 90%, w tym CR/VGPR 60%,
CR 33%), możliwość pomyślnej mobilizacji komórek macierzystych ze zwykłym przebiegiem transplantacyjnym [22].
Leczenie pierwszej linii z zastosowaniem
talidomidu u chorych, u których nie jest
planowana wysokodawkowa chemioterapia
z następowym przeszczepieniem autologicznych
komórek krwiotwórczych
Począwszy od 1960 r., chemioterapia złożona z melfalanu z prednizonem (MP) stała się leczeniem z wyboru u chorych z rozpoznanym MM. Analizując wyniki wielu prac klinicznych oceniające skuteczność tej formy leczenia,
stwierdzono występowanie 60-procentowej odpowiedzi
z czasem trwania wynoszącym 18 mies. i medianą całkowitego czasu przeżycia 24–36 mies. [23]. Palumbo i wsp. [24]
pierwsi opublikowali wyniki badania oceniającego skuteczność chemioterapii MP z dodatkiem talidomidu (MPT) w porównaniu ze schematem MP. U chorych leczonych za pomocą MPT odsetek nCR i CR wyniósł 27,9% w porównaniu
z 7,2% w grupie MP. Kolejno realizowane badania III fazy potwierdziły statystycznie znamienny wzrost odpowiedzi u pacjentów otrzymujących MPT vs MP (57–76% vs 31–48%) oraz
większy odsetek CR lub VGPR (7–15,5%) [25–29]. Wpływ zastosowania chemioterapii MPT na całkowite przeżycie nie
jest dotychczas w pełni dokumentowany. Tylko wyniki badań IFM wskazują na poprawę w zakresie OS [25, 26].
W holenderskim badaniu z randomizacją III fazy HOVON 49
[29] czas do wystąpienia odpowiedzi, odsetek odpowiedzi
i jej jakość oraz przeżycie wolne od progresji były znacznie
Leki o silnych właściwościach immunomodulujących – talidomid, lenalidomid i pomalidomid – w leczeniu szpiczaka mnogiego
korzystniejsze u chorych leczonych MPT. W badaniu tym
jednak nie potwierdzono pozytywnego wpływu talidomidu
na całkowite przeżycie, obserwowano natomiast jego znamienny wpływ na toksyczność leczenia, zwłaszcza neurotoksyczność. Badania grupy nordyckiej [27] nie wykazały
korzystnej przewagi MPT nad MP.
Należy zauważyć, że dotychczasowe badania są dość różnorodne pod względem stosowanej dawki talidomidu i czasu leczenia, oraz że konieczne są dalsze badania celem określenia optymalnej dawki talidomidu, liczby cykli leczenia
i potrzeby leczenia podtrzymującego jednym lekiem – talidomidem. Obecnie wydaje się, że jeśli zdecydujemy się na stosowanie MPT, dawka talidomidu 100 mg dziennie mogłaby
być dawką właściwą dla osób powyżej 75. roku życia, można
rozważać liczbę cykli MPT wahającą się od 6 do 9 i czas trwania leczenia do roku albo osiągnięcia fazy plateau.
W prospektywnym badaniu III fazy z randomizacją porównującym skuteczność bortezomibu, melfalanu, prednizonu i talidomidu (VMPT) w stosunku do bortezomibu, melfalanu i prednizonu (VMP) u 393 chorych w wieku powyżej
65 lat z nowo rozpoznanym szpiczakiem wykazano, że VMPT
przewyższa VMP pod względem odsetka uzyskiwanych odpowiedzi (VGPR 55 vs 42%, p = 0,02; CR 31 vs 16%,
p = 0,003). Przy średniej obserwacji 13,6 mies. 2-letni czas
wolny od progresji był podobny (83 vs 77%; p = 0,35), różnił się tylko u chorych, którzy uzyskali CR (100 vs 79%;
p ≥ 0,02). Natomiast 3-letnie całkowite przeżycie nie różniło się w obu grupach i wynosiło 89% dla leczonych VMPT
i 88% dla leczonych VMP (p = 0,96) [30].
Autorzy hiszpańscy porównywali skuteczność bortezomibu, melfalanu i prednizonu (VMP) w stosunku do bortezomibu, talidomidu i prednizonu (VTP) u 246 chorych nieleczonych na szpiczaka powyżej 65. roku życia i uzyskali
wyniki sugerujące, że talidomid nie powinien być lekiem
z wyboru do kojarzenia z bortezomibem [31].
Leczenie podtrzymujące po przeszczepieniu
komórek macierzystych krwiotworzenia
(likwidacja choroby resztkowej) za pomocą
talidomidu
Wiele różnych form leczenia podtrzymującego, takich jak
stosowanie np. deksametazonu czy bortezomibu, było ocenianych u chorych po zastosowaniu u nich przeszczepienia
autogenicznych bądź alogenicznych komórek krwiotwórczych [32, 33]. Dalsze badania jednak nie potwierdziły skuteczności tej formy leczenia za pomocą ww. leków [34]. Po
raz pierwszy zastosowanie talidomidu w leczeniu podtrzymującym ocenili Brinker i wsp. [35]. W retrospektywnej analizie obejmującej 112 chorych po przeszczepieniu autologicznych komórek krwiotwórczych, 36 z nich otrzymywało
talidomid jako leczenie podtrzymujące. Grupę tę porównano z 76 chorymi, u których po transplantacji nie podawano
żadnego leczenia. Mediana przeżycia w grupie osób leczonych talidomidem wynosiła 65,5 mies. w porównaniu z 44,5
mies. w grupie, w której nie podawano tego leku (p = 0,9).
Leczenie podtrzymujące talidomidem oceniano również
w badaniach z randomizacją. W jednym z ww. badań oceniano skuteczność 3 różnych strategii postępowania po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych u 597 chorych: bez le-
269
czenia podtrzymującego, zastosowania pamidronianu oraz
pamidronianu w połączeniu z talidomidem. Stwierdzono
statystycznie znamienną poprawę EFS i OS w grupie otrzymującej pamidronian z talidomidem. Najlepsze wyniki osiągnięto u tych chorych, którzy uzyskali tylko częściową remisję po transplantacji [36]. Badanie australijskie oceniało
zastosowanie talidomidu z prednizonem w porównaniu
z monoterapią talidomidem. Wyniki wskazały na wyższość
talidomidu zastosowanego w monoterapii [37]. Talidomid
stosowano również przed tandemowym przeszczepieniem
autologicznych komórek krwiotwórczych, w jego trakcie oraz
po nim [38, 39]. W badaniu z randomizacją, w ocenianej grupie 668 chorych, u połowy talidomid zastosowano w leczeniu indukcyjnym, pomiędzy tandemową transplantacją oraz
w terapii konsolidującej po transplantacjach i w leczeniu
podtrzymującym [39]. W grupie kontrolnej leczenie było
identyczne poza użyciem talidomidu. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 42 mies. u chorych otrzymujących talidomid stwierdzono zwiększenie odsetka całkowitych odpowiedzi (62 vs 43%) i EFS (56 vs 44%), jednak mediana
całkowitego przeżycia była podobna w obu grupach i wyniosła ok. 65%. Ci, którzy nie otrzymywali talidomidu w trakcie
programu leczniczego, odnieśli korzyść z jego zastosowania
po wystąpieniu nawrotu. Spostrzeżenie to wskazuje na fakt,
że sekwencyjne stosowanie leków ma olbrzymie znaczenie
w leczeniu szpiczaka mnogiego. Oznacza to, że jeśli talidomid podawano w początkowej fazie leczenia, to w leczeniu
podtrzymującym powinien być stosowany inny lek.
Leczenie nawrotu szpiczaka z zastosowaniem
talidomidu
Przegląd badań II fazy z zastosowaniem talidomidu
w monoterapii u 1269 chorych z nawrotową lub oporną postacią szpiczaka plazmocytowego wykazał odpowiedź u 29%
[40]. Czas trwania odpowiedzi wynosił przeciętnie 6 mies.
[41]. Talidomid przywraca wrażliwość komórek szpiczakowych na inne leki i wzmaga przeciwszpiczakową aktywność
deksametazonu. Około 40% chorych z oporną postacią szpiczaka leczonych talidomidem i deksametazonem osiąga
przynajmniej częściową odpowiedź. Wyższy odsetek odpowiedzi (55–76%) opisywano przy łącznym stosowaniu talidomidu, deksametazonu i cyklofosfamidu (CTD) lub melfalanu [42].
Zastosowanie lenalidomidu w leczeniu
szpiczaka mnogiego
Rekomendacje National Comprehensive Cancer Network
(Practice Guidelines in Oncology v.2.2010) [14].
Leczenie lenalidomidem w pierwszej linii u chorych będących kandydatami do zastosowania u nich wysokodawkowej chemioterapii z następowym przeszczepieniem
autologicznych komórek krwiotwórczych:
• lenalidomid + deksametazon (kategoria 1).
Leczenie lenalidomidem w pierwszej linii u chorych niebędących kandydatami do zastosowania u nich wysokodawkowej chemioterapii z następowym przeszczepieniem
autologicznych komórek krwiotwórczych:
• lenalidomid + małe dawki deksametazonu (kategoria 1).
270
Leczenie choroby opornej lub nawrotowej:
• lenalidomid + deksametazon (kategoria 1),
• lenalidomid (kategoria 2A),
• powtórzenie leczenia indukującego (jeśli wystąpi nawrót
> 6 mies. od zakończenia) (kategoria 2A),
• bortezomib + lenalidomid + deksametazon (kategoria 2B).
Rejestracja lenalidomidu w Polsce obejmuje następujące wskazania:
„Revlimid w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany do leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których uprzednio stosowano co najmniej jeden schemat leczenia” [43].
Leczenie pierwszej linii z zastosowaniem
lenalidomidu u chorych na szpiczaka
plazmocytowego, u których planowana jest
wysokodawkowa chemioterapia
z przeszczepieniem autologicznych komórek
krwiotwórczych
Lenalidomid w połączeniu z deksametazonem uzyskał
akceptację FDA w leczeniu nawrotowego i opornego szpiczaka mnogiego. Terapia ta była również oceniana w indukcji remisji.
Wstępne doświadczenia z lenalidomidem w połączeniu
z deksametazonem u chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem wykazały ogólny odsetek odpowiedzi 91%, w tym
CR/VGPR 56% [44]. W badaniu III fazy z randomizacją prowadzonym przez Southwest Oncology Group (SWOG) porównywano zastosowanie deksametazonu w stosunku
do skojarzonego stosowania deksametazonu z lenalidomidem u chorych ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Badanie zostało przerwane z uwagi na znacząco gorsze wyniki uzyskiwane w grupie otrzymującej sam
deksametazon [45]. Badanie III fazy z randomizacją ECOG
E4A04 porównujące skuteczność lenalidomidu stosowanego albo z wysokimi, albo z niskimi dawkami deksametazonu (40 mg tylko w dniach 1., 8., 15., 22. 28-dniowego cyklu)
u chorych do 65. roku życia ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem wykazały CR/VGPR 42%, lepszy czas przeżycia
i mniejsze objawy uboczne w tej ostatniej grupie [46]. W badaniu II fazy przeprowadzonym w Mayo Clinic obejmującym
53 chorych leczonych lenalidomidem, deksametazonem
w małych dawkach i cyklofosfamidem podawanym w dawce 300 mg w dni 1., 8., 15. 28-dniowego cyklu odpowiedź
uzyskano w 83% w tym CR 2% i VGPR 38% [47]. W badaniu
I/II fazy obejmującym 68 chorych otrzymujących leczenie
skojarzone lenalidomidem, bortezomibem i deksametazonem stwierdzono podobną odpowiedź niezależnie od obecności lub nieobecności delecji chromosomu 13 lub translokacji (4;14) i stadium choroby określonym wg ISS. Odpowiedź
> PR wahała się od 86 do 100%, a > VGPR od
57 do 78%. Mobilizacja komórek macierzystych była skuteczna u prawie wszystkich chorych, a przebieg przeszczepowy zwykły [48]. Ta ostatnia obserwacja jest istotna
w świetle doniesień podnoszących możliwość wpływu lenalidomidu na mobilizację komórek macierzystych [49–52].
współczesna onkologia
Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich jest mała, jeśli lenalidomid jest stosowany samodzielnie lub w połączeniu z małymi dawkami deksametazonu, lecz znacząco
rośnie, jeśli podawane są wysokie dawki deksametazonu.
Ta forma skojarzonego leczenia wymaga profilaktycznego
użycia leków przeciwzakrzepowych [53].
W trakcie realizacji jest wieloośrodkowe, trzyramienne
badanie I/II fazy z randomizacją (EVOLUTION study) porównujące skuteczność skojarzonego leczenia bortezomibem,
deksametazonem, cyklofosfamidem i lenalidomidem (VDCR)
w stosunku do bortezomibu, deksametazonu i cyklofosfamidu (VDC) oraz bortezomibu, deksametazonu i lenalidomidu (VDR). Dotychczasowe obserwacje obejmujące 26 chorych wskazują, że schemat VDCR jest dobrze tolerowany
i wysoce aktywny u chorych ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem, a wstępne odsetki odpowiedzi wynoszą > PR 100%,
> VGPR 38%, CR/nCR 32% [54].
Leczenie pierwszej linii z zastosowaniem
lenalidomidu u chorych, u których nie jest
planowana wysokodawkowa chemioterapia
z przeszczepieniem autologicznych komórek
krwiotwórczych
Badanie I/II fazy obejmujące 54 chorych leczonych MP
+ lenalidomid (MPR) wykazało, że przy maksymalnej tolerowanej dawce lenalidomidu 10 mg/dobę przez 21 dni, melfalanu 0,18 mg/kg i prednizonu 2 mg/kg przez 4 dni co
4–6 tyg.; następowym leczeniem podtrzymującym lenalidomidem 10 mg/dobę odpowiedź wynosiła 81%, w tym VGPR
48%, a CR 24%. Jednoroczne przeżycie wolne od progresji
i całkowite przeżycie wynosiły odpowiednio 92 i 100% [55].
Wyniki te stanowiły podstawę podjęcia realizowanego przez
European Myeloma Network badania III fazy porównującego MP z MPR z leczeniem podtrzymującym lenalidomidem
albo bez niego.
W badaniu Mayo Clinic u chorych ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem leczonych lenalidomidem i deksametazonem czas do progresji choroby był znamiennie krótszy
w grupie z cytogenetyką dużego ryzyka w stosunku do choroby ze standardowym ryzykiem (18,5 vs 37 mies.), natomiast czas całkowitego przeżycia był podobny w obu grupach ryzyka [56].
W badaniu autorów kanadyjskich wykazano, że lenalidomid z deksametazonem niweluje złe rokowanie związane z delecją chromosomu 13q i t(4;14) natomiast nie zmienia tego u chorych z delecją 17p13 [57].
Leczenie nawrotu szpiczaka z zastosowaniem
lenalidomidu
Skuteczność lenalidomidu w nawrotowym/opornym szpiczaku ilustrują najlepiej opublikowane 2 wieloośrodkowe
badania III fazy z randomizacją europejskie i amerykańskie
porównujące lenalidomid + deksametazon w stosunku
do samego deksametazonu u ponad 700 chorych z tą postacią szpiczaka [58, 59]. W obu badaniach w grupie leczonej lenalidomidem i deksametazonem stwierdzono znamiennie wyższy odsetek odpowiedzi (≥ PR średnio 60 vs
22%; CR 15 vs 2%) dłuższy czas do progresji choroby (me-
Leki o silnych właściwościach immunomodulujących – talidomid, lenalidomid i pomalidomid – w leczeniu szpiczaka mnogiego
diana 11,1 vs 4,7 mies.) i dłuższy czas całkowitego przeżycia
(mediana 35 vs 31 mies.). Odsetek odpowiedzi na leczenie
lenalidomidem łącznie z deksametazonem był nieco mniejszy u chorych, którzy uprzednio byli leczeni talidomidem
(53 vs 63%). Mediana czasu do progresji była także krótsza
(8,5 vs 14,2 mies.), jednak wyniki tych badań potwierdziły
fakt braku krzyżowej oporności pomiędzy tymi lekami i możliwość zastosowania lenalidomidu u chorych z brakiem skuteczności po zastosowaniu talidomidu. Pacjenci z obu badań otrzymali 3 lub więcej rodzajów chemioterapii przed
włączeniem do badań. Dodatkowo więcej niż 50% z nich
miało wykonane ASCT [58, 59]. Najczęściej występujące
działania niepożądane stanowiły małopłytkowość (61,5%)
i neutropenia (58,8%).
Stadtmauer i wsp. [60] analizowali wyniki ww. 2 badań III fazy z randomizacją pod kątem skuteczności zastosowania schematu lenalidomid + deksametazon jako wyjściowego leczenia w pierwszym nawrocie szpiczaka mnogiego.
U chorych, którzy wcześniej otrzymywali tylko jeden rodzaj
chemioterapii, występowały w porównaniu z pacjentami leczonymi kilkoma liniami terapii statystycznie znamiennie lepsze wartości mediany TTP (17,1 vs 10,6 mies., p = 0,047), PFS
(14,1 vs 9,5 mies., p = 0,06) oraz OS (42 vs 35,8 mies.,
p = 0,041). Całkowite odsetki odpowiedzi (ORR) i odpowiedzi
całkowitych w połączeniu z bardzo dobrymi częściowymi (CR
+ VGPR) były również wyższe w grupie chorych, którzy otrzymali chemioterapię: lenalidomid + deksametazon jako wyjściowe leczenie w pierwszym nawrocie choroby (drugi rzut
leczenia). Wynosiły one odpowiednio: ORR: 66,9 vs 56,8%,
p = 0,06 oraz CR + VGPR: 39,8 vs 27,7%, p = 0,025.
Wang i wsp. [61] oceniali skuteczność i bezpieczeństwo
stosowania chemioterapii złożonej z lenalidomidu i deksametazonu w opornym lub nawrotowym szpiczaku mnogim
u chorych uprzednio leczonych talidomidem. Ta grupa pacjentów otrzymała wcześniej więcej schematów cytostatyków w porównaniu z chorymi, którym nie podawano talidomidu. Oceniono 704 chorych (39% z nich przyjmowało
talidomid). Stwierdzono brak wpływu ekspozycji na talidomid na całkowite przeżycie chorych, u których zastosowano lenalidomid z deksametazonem (36,1 vs 33,3 mies.,
p > 0,05). Toksyczność leczenia za pomocą ww. chemioterapii również nie zależała od uprzedniej podaży talidomidu.
Ponadto, nie stwierdzono różnic w TTP i PFS pomiędzy grupami chorych opornych na stosowanie i grupą z nawrotem
choroby po uprzednim leczeniu talidomidem.
W badaniu II fazy [62], przeprowadzonym u 44 chorych
z nawrotowym/opornym szpiczakiem, oceniano skuteczność czterolekowego skojarzonego leczenia lenalidomidem
(10 mg dni 1.–21.), melfalanem (0,18 mg/kg dni 1.–4.) prednizonem (2 mg/kg dni 1.–4.) i talidomidem (50 lub 100 mg
dni 1.–28.), stosowanego w 28-dniowych cyklach (RMPT)
z leczeniem podtrzymującym lenalidomidem 10 mg/dobę
w dni 1.–21. Po średnio 2 cyklach uzyskano odpowiedź
u 75,8%, w tym VGPR u 30%. W grupie leczonej talidomidem w dawce 100 mg dziennie odsetki odpowiedzi były wyższe – PR 93,3%, w tym VGPR 46%. Jednoroczne przeżycie
wolne od progresji choroby wynosiło 48,6%, a jednoroczne
przeżycie od rozpoczęcia tego leczenia – 90%. Trzecie-
271
go/czwartego stopnia neutropenię obserwowano u 66%,
trombocytopenię u 36%, infekcje u 21% chorych.
W badaniu I/II fazy z zastosowaniem lenalidomidu i bortezomibu łącznie z deksametazonem u 64 chorych z nawrotowym/opornym szpiczakiem uzyskano odpowiedź u 79%,
w tym CR/nCR/VGPR u 33% [63].
W małym badaniu (n = 17) leczenie skojarzone lenalidomidem, deksametazonem i bewacizumabem (inhibitorem
VEGF-R) powodowało odpowiedź u 70% leczonych [62]. Leczenie skojarzone lenalidomidem, cyklofosfamidem i deksametazonem indukowało odpowiedź w 65% przypadków [64].
Pomalidomid w leczeniu szpiczaka mnogiego
W Mayo Clinic przeprowadzono badanie II fazy oceniające skuteczność pomalidomidu (CC4047) stosowanego
łącznie z deksametazonem u 37 chorych z nawrotową lub
oporną postacią szpiczaka. Pomalidomid stosowano w dawce 2 mg/dobę w dniach 1.–28. 28-dniowego cyklu. Deksametazon był podawany doustnie w dawce 40 mg w dniach 1.,
8., 15. i 22. w każdym kursie. Wszyscy chorzy otrzymywali
325 mg kwasu acetylosalicylowego dziennie w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej; 38% chorych otrzymało
uprzednio 3 schematy chemioterapii, 35% – 2, 27% – 1 wcześniejszy rodzaj leczenia cytostatycznego. Przeszczepienie
autologicznych komórek krwiotwórczych zastosowano
u 76% pacjentów, u 24% wykonano tandemową transplantację; 62% chorych było leczonych uprzednio za pomocą
IMiDs. Odpowiedź uzyskano u 62% leczonych (VGPR 24%,
PR 38%), w tym u 29% z chorobą oporną na lenalidomid
[65]. Ponadto, u 16% chorych otrzymujących pomalidomid
uzyskano stabilizację procesu nowotworowego. Działania
niepożądane przy stosowaniu pomalidomidu miały charakter łagodny i dotyczyły głównie szpiku kostnego. Neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość w stopniu III wystąpiły odpowiednio u 31, 3 i 3% chorych. Inne działania
niepożądane w stopniu III/IV wystąpiły u mniej niż 5% chorych. Obejmowały one: biegunkę, migotanie przedsionków,
zapalenie płuc, odwodnienie i niewydolność nerek. U 16%
pacjentów obserwowano objawy polineuropatii w stopniu
I/II. U żadnego chorego nie wystąpiła polineuropatia w stopniu > II ani powikłania zakrzepowe [65].
Jak wiadomo, talidomid i lenalidomid zwiększają stężenie hemoglobiny u 20% chorych z osteomielofibrozą. Niestety, występujące w trakcie terapii działania niepożądane,
odpowiednio: polineuropatia i mielosupresja, limitują ich
zastosowanie w tej jednostce chorobowej [66, 67]. W Mayo
Clinic przeprowadzono badanie II fazy oceniające skuteczność pomalidomidu w leczeniu niedokrwistości u chorych
z osteomielofibrozą. Odsetek odpowiedzi sięgał 25%, tolerancja leczenia pomalidomidem była dobra [68].
Wpływ leków o silnych właściwościach
immunomodulujących na wyniki kolekcji
komórek macierzystych krwiotworzenia
u chorych otrzymujących talidomid lub
lenalidomid w leczeniu pierwszego rzutu
W sierpniu 2009 r. panel ekspertów Międzynarodowej
Grupy Roboczej ds. Szpiczaka Mnogiego opublikował wy-
272
tyczne dotyczące sposobów postępowania z chorymi
na szpiczaka mnogiego, będącymi kandydatami do przeszczepiania autologicznych komórek krwiotwórczych,
a otrzymujących IMiDs w leczeniu pierwszego rzutu [69].
Potwierdzono brak negatywnego wpływu talidomidu na skuteczność mobilizacji, kolekcji komórek krwiotwórczych dla
potrzeb autotransplantacji oraz na przyjęcie się przeszczepu [8, 16, 69].
W przeciwieństwie do talidomidu jednym z najczęściej
występującym działań niepożądanych po stosowaniu lenalidomidu jest mielosupresja. Stanowiło to podstawę do przeprowadzenia badań oceniających wpływ tego leku na wynik
kolekcji komórek macierzystych krwiotworzenia. W dwóch
dużych badaniach klinicznych z randomizacją [51, 70]
zastosowanie lenalidomidu w leczeniu pierwszego rzutu
okazało się czynnikiem o największym negatywnym wpływie na prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedniej liczby komórek krwiotwórczych na potrzeby autotransplantacji. Do innych należały wiek i czas trwania leczenia
lenalidomidem. Lenalidomid wpływał na liczbę uzyskanych
komórek macierzystych krwiotworzenia, natomiast nie miał
negatywnego wpływu na ich jakość i powodzenie procedury przeszczepieniowej. Czas odstawienia leczenia lenalidomidem przed separacją komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej nie wpływał na skuteczność procedury.
Mechanizm, w którym lenalidomid negatywnie wpływa
na wynik kolekcji komórek krwiotwórczych, nie jest do końca poznany. Nie wynika on z bezpośredniego wpływu na komórki CD34+. Wykazano, że IMiDs mają promujący wpływ
na mielopoezę, ale jednocześnie hamują dojrzewanie prekursorów granulocytów podzielonych poprzez hamowanie
czynnika transkrypcji PU.1. Prowadzi to do nagromadzenia
niedojrzałych prekursorów granulocytów w szpiku i neutropenii na obwodzie. Zaobserwowano również duże stężenia
G-CSF w hodowlach komórkowych poddanych wpływowi
lenalidomidu. Duże stężenia G-CSF mogą prowadzić do tachyfilaksji, powodując oporność na mobilizację za jego pomocą. Inne sposoby mobilizacji komórek CD34+, jak zastosowanie cyklofosfamidu lub pleriksaforu, są skuteczne
pomimo użycia lenalidomidu [71, 72].
Panel ekspertów zaproponował następujące wytyczne
dotyczące postępowania u chorych kwalifikujących się
do ASCT, a leczonych IMiDs w pierwszym rzucie leczenia:
1. Należy przeprowadzić kolekcję komórek macierzystych
krwiotworzenia po maksimum 3–4 kursach chemioterapii zawierającej w swoim składzie IMiDs, jeśli tylko uzyskano dobrą kontrolę procesu nowotworowego.
2. U chorych leczonych IMiDs/bortezomibem w połączeniu
z deksametazonem można zastosować do mobilizacji komórek krwiotwórczych sam G-CSF pod warunkiem, że
otrzymali oni maksimum 4 kursy leczenia przeciwnowotworowego. U tych, u których zastosowano > 4 cykle chemioterapii opartej o IMiDs lub bortezomib, należy podać
cyklofosfamid i G-CSF, aby uzyskać odpowiednią liczbę
komórek CD34+ do autologicznego przeszczepienia.
3. Chorzy, którzy otrzymują lenalidomid w połączeniu z innymi cytostatykami, powinni być mobilizowani za pomocą cyklofosfamidu i G-CSF.
4. Czas pomiędzy zakończeniem terapii lenalidomidem
a momentem rozpoczęcia mobilizacji nie ma znaczenia
dla jej skuteczności.
współczesna onkologia
Zapobieganie powikłaniom zakrzepowym
w trakcie leczenia lekami o silnych
właściwościach immunomodulujących
Chorzy na szpiczaka mnogiego leczeni IMiDs mają zwiększone ryzyko rozwoju powikłań zakrzepowych (VTE), przede
wszystkim gdy talidomid lub lenalidomid są stosowane
w połączeniu z deksametazonem i/lub innymi cytostatykami. Różne sposoby profilaktyki rozwoju tego powikłania
(za pomocą heparyny drobnocząsteczkowej – LMWH, warfaryny, kwasu acetylosalicylowego) były oceniane w badaniach klinicznych. Indywidualne czynniki rozwoju VTE u pacjentów leczonych IMiDs obejmują wiek, zakrzepicę
w wywiadzie, obecność cewnika w żyle centralnej, schorzenia towarzyszące (zakażenia, cukrzycę, choroby układu sercowo-naczyniowego), unieruchomienie, zabieg chirurgiczny i trombofilię. Czynniki ryzyka związane ze szpiczakiem
mnogim to świeżo rozpoznana choroba oraz zespół nadlepkości. Ryzyko rozwoju VTE jest bardzo duże u chorych otrzymujących IMiDs z dużymi dawkami deksametazonu, doksorubicyną lub chemioterapią wieloskładnikową. Nie dotyczy
to pacjentów leczonych bortezomibem [53].
Palumbo i wsp. [73] oceniali skuteczność stosowania
enoksyparyny i kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce
zakrzepicy żył głębokich u chorych na szpiczaka mnogiego
otrzymujących chemioterapię zawierającą talidomid lub lenalidomid. We wnioskach autorzy stwierdzają, że enoksyparyna jest bezpieczna i skuteczna w redukcji częstości DVT
w przypadkach stosowania talidomidu u chorych ze świeżo rozpoznanym plazmocytoma. Kwas acetylosalicylowy wydaje się natomiast odpowiedni u pacjentów leczonych lenalidomidem.
W 2008 r. Międzynarodowa Grupa Robocza ds. Szpiczaka Mnogiego opublikowała wytyczne dotyczące sposobów
zapobiegania zakrzepicy u chorych otrzymujących IMIDs.
Panel badaczy rekomenduje zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce VTE u pacjentów mających
≤ jeden czynnik ryzyka rozwoju zakrzepicy i LMWH (równoważnik dawki 40 mg enoksyparyny) chorym mającym ≥ 2
lub więcej czynników ryzyka rozwoju VTE. Drobnocząsteczkowe heparyny są również zalecane dla wszystkich pacjentów otrzymujących IMIDs z wysokimi dawkami deksametazonu lub doksorubicyną. Stosowanie warfaryny w pełnych
dawkach (INR 2–3) może stanowić alternatywę dla LMWH,
aczkolwiek brak jest pewnych dowodów na skuteczność takiego postępowania w dotychczas opublikowanych wynikach badań klinicznych [53].
Podsumowanie
Przytoczone dane z piśmiennictwa, jak również obserwacje własne wskazują na wysoką skuteczność talidomidu, lenalidomidu oraz pomalidomidu w leczeniu szpiczaka mnogiego. Są one skuteczne zarówno w leczeniu indukującym
remisję u nowo zdiagnozowanych chorych, konsolidacji
po zastosowaniu wysokodawkowej chemioterapii z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia, w przypadkach oporności na dotychczas stosowane
leczenie i w leczeniu podtrzymującym. Ich cechą charakterystyczną jest brak krzyżowej oporności pomiędzy przedstawicielami IMiDs. Różny profil działań niepożądanych umożliwia zmianę jednego leku na inny z tej samej grupy.
Leki o silnych właściwościach immunomodulujących – talidomid, lenalidomid i pomalidomid – w leczeniu szpiczaka mnogiego
Lenalidomid i pomalidomid nie wywołują polineuropatii, groźnego i typowego powikłania pojawiającego się podczas stosowania talidomidu czy bortezomibu (inhibitora proteasomu). Pomalidomid wydaje się najbezpieczniejszym
przedstawicielem ww. grupy, jeśli chodzi o ryzyko rozwoju
powikłań zakrzepowo-zatorowych. Lenalidomid może być
z powodzeniem i bezpiecznie stosowany w niewydolności nerek i u chorych dializowanych przy zachowaniu odpowiedniego dawkowania. Wprowadzenie IMiDs do leczenia szpiczaka
mnogiego w połączeniu z postępem w poznaniu jego biologii
i zrozumienie, że mikrośrodowisko szpiku wpływa wspomagająco na wzrost szpiczaka, przeżycie i rozwój oporności lekowej umożliwiło znaczącą poprawę rokowania i jakości życia
chorych na tę nieuleczalną chorobę nowotworową.
Piśmiennictwo
1. Kraj M. Nowe horyzonty leczenia szpiczaka mnogiego. Acta
Haematologica Polonica 2009; 40: 333-48.
2. Aragon-Ching JB, Li H, Gardner ER, Figg WD. Thalidomide analogues
as anticancer drugs. Recent Pat Anticancer Drug Discov 2007; 2:
167-74.
3. Teo SK. Properties of thalidomide and its analogues: implications
for anticancer therapy. The AAPS Journal 2005; 7: article 3
(http://www.aapsj.org).
4. Galustian C, Meyer B, Labarthe MC, et al. The anti-cancer agents
lenalidomide and pomalidomide inhibit the proliferation and
function of T regulatory cells. Cancer Immunol Immunother 2009;
58: 1033-45.
5. Bartlett JB, Dredge K, Dalgleish AG. The evolution of thalidomide
and its IMiD derivatives as anticancer agents. Nat Rev Cancer 2004;
4: 314-22.
6. Dmoszyńska A. Talidomid – nowe możliwości leczenia szpiczaka
mnogiego, Acta Haematologica Polonica, 2000; 31: 5-9.
7. Tohnya TM, Venitz J, Sparreboom A, Figg WD. Lenalidomide: cancer
therapy via antiangiogenesis and immunomodulation. Curr Cancer
Therap Rev 2006; 2: 223-9.
8. Breitkreutz I, Raab MS, Vallet S, et al. Lenalidomide inhibits
osteoclastogenesis, survival factors and bone-remodeling markers
in multiple myeloma. Leukemia 2008; 22: 1925-32.
9. Moutouh-de Parseval LA, Verhelle D, Glezer E, et al. Pomalidomide
and lenalidomide regulate erythropoiesis and fetal hemoglobin
production in human CD34+ cells. J Clin Invest 2008; 118: 248-58.
10. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al.; Multiple Myeloma (009) Study
Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple
myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 2133-42.
11. Richardson P, Jagannath S, Hussein M, et al. Safety and efficacy
of single-agent lenalidomide in patients with relapsed and refractory
multiple myeloma. Blood 2009; 114: 772-8.
12. Streetly MJ, Gyertson K, Daniel Y, Zeldis JB, Kazmi M, Schey SA.
Alternate day pomalidomide retains anti-myeloma effect with
reduced adverse events and evidence of in vivo immunomodulation.
Br J Haematol 2008; 141: 41-51.
13. Lacy MQ, Hayman SR, Gertz MA, et al. Pomalidomide (CC4047) plus
low-dose dexamethasone is highly effective therapy in relapsed
multiple myeloma. Blood 2008; 112: abstract 866.
14. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma:
v.2.2010; www.nccn.org.
15. EMEA: EMEA/H/C/823 – Europejskie Publiczne Sprawozdanie
Oceniające (EPAR) http://www.emea.europa.eu/humandocs/
/PDFs/EPAR/thalidomidepharmion/H-823-p11.pdf, Czerwiec 2008.
16. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR; Eastern
Cooperative Oncology Group. Phase III clinical trial of thalidomide plus
dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly
diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern
Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 431-6.
17. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al.; Bologna 2002 study. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-
273
-doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for
autologous transplantation for multiple myeloma. Blood 2005; 106: 35-9.
18. Macro M, Divine M, Uzunban Y, et al. Dexamethasone + thalidomide
compared to VAD as a pre-transplant treatment in newly diagnosed
multiple myeloma: a randomized trial. Blood 2006; 108: abstract 57.
19. Lokhorst HM, Schmidt-Wolf I, Sonneveld P, et al.; Dutch-Belgian
HOVON; German GMMG. Thalidomide in induction treatment
increases the very good partial remission ratę before and after
high-dose therapy in previously untreated multiple myeloma.
Haematologica 2008; 93: 124-7.
20. Morgan GJ, Davies FE, Owen RG. Thalidomide combinations
improves response rate: results of the MRC IX study. Blood 2007;
110: abstract 3593.
21. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Superior complete response
rate and progression-free survival after autologous transplantation
with up-front Velcade-thalidomide-dexamethasone compared with
thalidomide-dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma
[abstract]. Blood 2008; 112: abstract 158.
22. Bensinger W, Jagannath S, Vescio R, et al. A phase II study
of bortezomib (Velcade), cyclophosphamide (Cytoxan), thalidomide
(Thalomid) and dexamefhasone as first – line therapy for multiple
myeloma. Blood 2008; 112: abstract 94.
23. Gregory WM, Richards MA, Malpas JS. Combination chemotherapy
vs. melphalan and prednisolone in the treatment of multiple
myeloma: An overview of published trials. J Clin Oncol 1992; 10:
334-42.
24. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al.; Italian Multiple Myeloma
Network, GIMEMA. Oral melphalan and prednisone chemotherapy
plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone
in elderly patients with multiple myeloma: randomized controlled
trial. Lancet 2006; 367: 825-31.
25. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al.; Intergroupe Francophone du
Myélome. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus
melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous
stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma
(IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007; 370: 1209-18.
26. Hulin C, Facon T, Rodon P, et al. Melphalan-prednisone-thalidomide
(MP-T) demonstrates a significant survival advantage in elderly
patients 75 years with multiple myeloma compared with
melphalan-prednisone (MP) in a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial, IFM 01/01 [abstract]. Blood 2007; 110:
abstract 75.
27. Waage A, Gimsing P, Juliusson G, et al. Melphalan-prednisone-thalidomide to newly diagnosed patients with multiple
myeloma: a placebo controlled randomised phase III trial [abstract].
Blood 2007; 110: abstract 78.
28. Palumbo A, Bringhen S, Liberati AM, et al. Oral melphalan,
prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple
myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood;
2008; 112: 3107-14.
29. Wijermans P, Schaafsma M, van Norden Y, et al. Melphalan
+ prednisone versus melphalan + prednisone + thalidomide
induction therapy for multiple myeloma in elderly patients: first
interim results of the Dutch cooperative group HOVON.
Haematologica 2008; 93 (suppl 1): 178.
30. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. A prospective, randomized,
phase III study of bortezomib, melphalan, prednisone and
thalidomide (VMPT) versus bortezomib, melphalan and prednisone
(VMP) in elderly newly diagnosed myeloma patients. Blood 2008;
112: abstract 652.
31. Mateos MV, Oriol A, Martínez J, et al. Bortezomib (velcade)melphalan-prednisone (VMP) versus velcade- thalidomide-prednisone (VTP) in elderly untreated multiple myeloma patients:
which is the best partner for velcade: an alkylating or an
immunomodulator agent? Blood 2008; 112: abstract 651.
32. Browman GP. Bergsagel D, Sicheri D, et al. Randomized trial
of interferon maintenance in multiple myeloma: a study
of the National Cancer Institute of Canada Clinical Thais Group.
J Clin Oncol 1995; 13: 2354-60.
33. Shustik C, Belch A, Robinson S, et al. Dexamethasone (dex)
maintenance versus observation (obs) in patients with previously
untreated multiple myeloma: a National Cancer Institute of Canada
Clinical Trials Group Study: MY.7 [abstract]. J Clin Oncol 2004;
22 (suppl 14): 6510.
274
34. Fritz E, Ludwig H. Interferon-alpha treatment in multiple myeloma:
meta-analysis of 30 randomized trials among 3948 patients. Ann
Oncol 2000; 11: 1427-36.
35. Brinker BT, Waller EK, Leong T, Heffner LT Jr, Redei I, Langston AA, Lonial
S. Maintenance therapy with thalidomide improves overall survival
after autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for
multiple myeloma. Cancer 2006; 106: 2171-80.
36. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al.; Inter-Groupe Francophone du
Myélome (IFM). Maintenance therapy with thalidomide improves
survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006; 108: 3289-94.
37. Spencer A, Prince M, Roberts AW, et al. First analysis
of the Australian leukaemia and lymphoma group (ALLG) trial
of thalidomide and alternate day prednisone following autologous
stem cell transplantation (ASCT) for patients with multiple myeloma
(ALLGMM6) [abstract]. Blood 2006; 108: abstract 58.
38. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy
compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma:
final results of Phase III US Intergroup trial S9321. J Clin Oncol 2006;
24: 929-36.
39. Barlogie B. Tricot G, Anaissie E, et al. Thalidomide and hematopoietic
cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2006; 354:
1021-30.
40. Glasmacher A, Hahn C, Hoffman F, et al. A systematic review
of phase -II trials of thalidomide monotherapy in patients with
relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2006; 132:
584-93.
41. Warzocha K, Kraj M, Pogłód R, et al. Efficacy and safety
of thalidomide in the treatment of multiple myeloma. Acta Pol Pharm
2008; 65: 771-4.
42. García-Sanz R, González-Porras JR, Hernández JM, et al. The oral
combination of thalidomide, cyclophosphamide and
dexamethasone (ThaCyDex) is effective in relapsed/refractory
multiple myeloma. Leukemia 2004; 18: 856-63.
43. EMEA: Europejskie Publiczne Sprawozdanie Oceniające (EPAR)
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/revlimid/re
vlimid.htm; Revlimid-H-C-717-II; 24/02/2009.
44. Lacy MQ, Gertz MA, Dispenzieri A, et al. Long-term results
of response to therapy, time to progression and survival with
lenalidomide plus dexamethasone in newly diagnosed myeloma.
Mayo Clin Proc 2007; 82: 1179-84.
45. Zonder AJ, Crowley J, Hussein M, et al. Superiority of lenalidomide
(Len) plus high-dose Dexamethasone (HD) compared to HD alone
as treatment of newly-diagnosed multiple myeloma (NDMM):
results of the randomized, double-blinded, placebo-controlled SWOG
trial S0232 [abstract]. Blood 2007; 110: abstract 77.
46. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N, et al. A randomized trial
of lenalidomide plus high-dose dexamethasone (RD) versus
lenalidomide plus low-dose dexamethasone (Rd) in newly diagnosed
multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern
Cooperative Oncology Group. Blood 2007; 110: abstract 74.
47. Kumar S, Hayman S, Buadi F, et al. Phase II trial of lenalidomide
(Revlimid) with cyclophosphamide and dexamethasone (RCd) for
newly diagnosed myeloma. Blood 2008; 112: abstract 91.
48. Richardson P, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Lenalidomide,
bortezomib, and dexamethasone in patients with newly diagnosed
multiple myeloma: encouraging efficaccy in high risk groups with
up-dated results of a phase I/II study. Blood 2008; 112: abstract 92.
49. Paripati H, Stewart AK, Cabou A, et al. Compromised stem-cell
mobilization following induction therapy with lenalidomide in
myeloma. Leukemia 2008; 22: 1282-4.
50. Mark T, Stern J, Furst JR, et al. Stem cell mobilization with
cyclophosphamide overcomes the suppressive effect
of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma.
Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 795-8.
51. Kumar S. Dispenzieri A. Lacy MQ, et al. Impact of lenalidomide
therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral
blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed
myeloma. Leukemia 2007: 21: 2035-42.
52. Mazumder A, Kaufman J, Niesvizky R, Lonial S, Vesole D, Jagannath
S. Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood
stem cells in previously untreated multiple myeloma patients.
Leukemia 2008; 22: 1280-1.
współczesna onkologia
53. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al.; International
Myeloma Working Group. Prevention of thalidomide- and
lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008;
22: 414-23.
54. Kumar S, Flinn JW, Noga SJ, et al. Safety and efficacy of novel
combination therapy with bortezomib, dexamethasone,
cyclophosphamide, and lenalidomide in newly diagnosed multiple
myeloma: initial results from the phase I/Il multicenter EVOLUTION
study. Blood 2008; 112: abstract 93.
55. Palumbo A, Falco P, Corradini P, et al.; GIMEMA – Italian Multiple
Myeloma Network. Melphalan, prednisone, and lenalidomide
treatment for newly diagnosed myeloma: a report from
the GIMEMA-Italian Multiple Myeloma Network. J Clin Oncol 2007;
25: 4459-65.
56. Kapoor P, Kumar S, Fonseca R, et al. Survival in patients with newly
diagnosed myeloma undergoing therapy with lenalidomide and
dexamethasone: impact of high-risk cytogenetic risk status on
outcome. Blood 2008; 112: abstract 95.
57. Bahlis N, Song K, Trieu Y, et al. Lenalidomide overcomes poor
prognosis conferred by del 13q and t (4; 14) but not del 17pl3 in
multiple myeloma: results of the Canadian MM016 trial. Blood 2007;
110: abstract 3597.
58. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al.; Multiple Myeloma (010)
Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed
or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 2123-32.
59. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al.; Multiple Myeloma (009) Study
Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple
myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 2133-42.
60. Stadtmauer EA, Weber DM, Niesvizky R, et al. Lenalidomide in
combination with dexamethasone at first relapse in comparison
with its use as later salvage therapy in relapsed or refractory
multiple myeloma. Eur J Haematol 2009; 82: 426-32.
61. Wang M, Dimopoulos MA, Chen C, et al. Lenalidomide plus
dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in
patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless
of prior thalidomide exposure. Blood 2008; 112: 4445-51.
62. Palumbo A, Falco P, Sanpaolo G, et al. Combination of lenalidomide,
melphalan, prednisone and thalidomide (RMPT) in
relapsed/refractory multiple myeloma – results of multicenter
phase II clinical trial. Blood 2008; 112: abstract 868.
63. Richardson P, Jagannath S, Raje N, et al. Lenalidomide, bortezomib,
and dexamethasone (Rev/Vel/Dex) as front-line therapy for patients
with multiple myeloma (MM): preliminary results of a phase 1/2
Study. Blood 2007; 110: abstract 187.
64. Raschko M, Markovina S, Miyamoto S, et al. Phase II trial
of bevacizumab combined with low dose dexamethasone and
lenalidomide (BEV/REV/DEX) for relapsed or refractory myeloma
(MM). Blood 2007; 110: abstract 1173.
65. Morgan GJ, Schey SA, Wu P, Srikanth M, Phekoo KJ, Jenner M, Davies
FE. Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide
and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen
for myeloma patients. Br J Haematol 2007; 137: 268-9.
66. Elliott MA, Mesa RA, Li CY, Hook CC, Ansell SM, Levitt RM, Geyer
SM, Tefferi A. Thalidomide treatment in myelofibrosis with myeloid
metaplasia. Br J Haematol 2002; 117: 288-96.
67. Tefferi A, Cortes J, Verstovsek S, et al. Lenalidomide therapy in
myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2006; 108: 1158-64.
68. Tefferi A, Verstovsek S, Barosi G, et al. Pomalidomide Therapy in
Anemic Patients with Myelofibrosis: Results from a Phase-2
Randomized Multicenter Study. Blood 2008; 112: Abstract 663.
69. Kumar S, Giralt S, Stadtmauer EA, et al.; International Myeloma
Working Group. Mobilization in myeloma revisited: IMWG
consensus perspectives on stem cell collection following initial
therapy with thalidomide, lenalidomide, or bortezomib-containing
regimens. Blood 2009; 114: 1729-35.
70. Popat U, Saliba R, Thandi R, et al. Impairment of filgrastim-induced
stem cell mobilization after prior lenalidomide in patients with
multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 718-23.
71. Koh KR, Janz M, Mapara MY, et al. Immunomodulatory derivate
of thalidomide (IMiD CC-4047) induces a shift in lineage
commitment by suppressing erythropoiesis and promoting
myelopoiesis. Blood 2005; 105: 3833-40.
Leki o silnych właściwościach immunomodulujących – talidomid, lenalidomid i pomalidomid – w leczeniu szpiczaka mnogiego
72. Anderson G, Gries M, Kurihara N, et al. Thalidomide
derivative CC-4047 inhibits osteoclast formation by down-regulation
of PU.1. Blood 2006; 107: 3098-105.
73. Palumbo A, Rus C, Zeldis JB, Rodeghiero F, Boccadoro M; Italian
Multiple Myeloma Network, Gimema. Enoxaparin or aspirin for
the prevention of recurrent thromboembolism in newly diagnosed
myeloma patients treated with melphalan and prednisone plus
thalidomide or lenalidomide. J Thromb Haemost 2006; 4: 1842-5.
Adres do korespondencji
dr hab. med. Piotr Rzepecki
Ośrodek Przeszczepiania Szpiku
Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Obrony Narodowej
Wojskowy Instytut Medyczny
ul. Szaserów 128
04-141 Warszawa
e-mail: [email protected]
275