Untitled - Alergia.org.pl

PA T O M O R F O L O G I A
1
RYCINA
3
RYCINA
2
RYCINA
18
ALERGIA Jesień 2003
Nieznacznego stopnia pogrubienie błony podstawnej i obrzęk błony podśluzowej.
Metaplazja kubkowa w nabłonku pokrywnym błony śluzowej
oskrzeli. Nieliczne komórki nacieku zapalnego w błonie podśluzowej.
4
RYCINA
Liczne złuszczone komórki nabłonka gruczołowego oskrzeli,
niekiedy w postaci płatów odwarstwionego nabłonka
Naciek zapalny w podścielisku pogrubienie błony podstawnej oraz rozległe ubytki nabłonka pokrywnego.
PA T O M O R F O L O G I A
Patomorfologiczne
aspekty procesu
diagnostycznego
astmy oskrzelowej
Pathomorphological aspects of the asthma diagnostic process
dr hab.n.med.
Wojciech Kozłowski1,
lek. med.
Janusz Patera1,
dr n.med.
Cezary Jochymski2,
lek. med.
Agata Stanek-Widera1
Wojskowy Instytut
Medyczny, Zakład
Patomorfologii Klinicznej
w Warszawie
1
Uniwersytet Medyczny,
Zakład Histopatologii
i Biologii Molekularnej
5 Szpitala Klinicznego
w Łodzi
2
S u m m a r y
According to current data concerning asthma new diagnostic abilities of the cuntemporary
pathomorphological diagnostic methods were presented. It was stressed that with the use of
immunohisochemical examinations and molecular biology methods it is possible to monitor immunological
processes in asthma. Contemporary pathomorphology may play a significant role in a diagnostic process of
asthma and a clinician is the one who should decide about the degree of its use.
............................................
Na podstawie najnowszych danych dotyczących astmy oskrzelowej przedstawiono możliwości diagnostyczne współczesnego warsztatu patomorfologicznego.
Podkreślono, że badaniami immunohistochemicznymi oraz badaniami z zastosowaniem metod biologii molekularnej można szczegółowo monitorować zjawiska
morfologiczne i immunologiczne zachodzące w astmie oskrzelowej. Współczesna
patomorfologia może w sposób zasadniczy współuczestniczyć w procesie diagnostycznym astmy oskrzelowej a o stopniu jej wykorzystania w tym procesie powinien decydować klinicysta.
A
stma oskrzelowa z patomorfologicznego
punktu widzenia jest przede wszystkim przewlekłym zapaleniem dróg oddechowych.
Zapalenie to posiada określony zespół wykładników
patomorfologicznych, swoistą ich lokalizację i dynamikę zmian chorobowych oraz powtarzalne wykładniki
patomorfologiczne następstw i powikłań. W oparciu o
powyższą charakterystykę patomorfologiczną można
nawet wnosić, że w pewnym sensie należy przypisać
astmie oskrzelowej niemal status jednostki chorobowej
(17,20,21,29). Jednakże należy podkreślić, że patomorfolog nie może samodzielnie, bez uwzględnienia
całokształtu obrazu klinicznego, postawić ostatecznego
rozpoznania astmy oskrzelowej, szczególnie w przypadku gdy jest to jednorazowe badanie histopatologiczne.
Astma oskrzelowa występuje u ok. 5% dorosłej
populacji oraz u 7% do 10% populacji dziecięcej, przy
czym jej atopowa postać, współistniejąca z reakcjami
alergicznymi ze strony innych narządów, podwyższeniem IgE oraz eozynofilią zwykle rozwija się w okresie
pierwszych dwóch dekad życia (4,5,21).
Badania cytogenetyczne różnych autorów wskazują
na to, że dla astmy oskrzelowej gen MS4A2 może być
markerem o znaczeniu diagnostycznym (40), natomiast
nadreaktywność oskrzeli oraz zwiększony poziom IgE
korelują z chromosomem 5q31-33 włączając w to koincydencję z D5S436 (28). Należy w tym miejscu zaznaczyć, że badania cytogenetyczne w astmie oskrzelowej
przy aktualnym stanie wiedzy nie doprowadziły do jednoznacznego ustalenia swoistych testów diagnostycznych ani też ewentualnego ich predykcyjnego znaczenia
dla astmy w oparciu o dotychczas przebadane markery
cytogenetyczne (29). Natomiast w świetle dotychczas
przeprowadzonych badań cytogenetycznych najbardziej
przydatnymi dla dalszych poszukiwań badawczych,
mogących wspomóc diagnostykę astmy oskrzelowej
mają znaczenie: 5q (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF,
beta2-adrenoreceptor), 6p (human leukocyte antigen
– HLA), 6p21,3 (TNF-α), 11q13 MS4A2, 12q(IFNγ,
syntaza tleku azotu oraz czynnik wzrostu komórek tucznych) oraz 13q (esteraza D, komórki T) (15). Do bardziej
interesujących obserwacji cytogenetycznych można
Jesień 2003 ALERGIA
19
PA T O M O R F O L O G I A
zaliczyć fakt, że chorzy heterozygotyczni delta F508
posiadający zmutowany gen CFTR (ang. cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator) mają mniejszą
podatność na astmę, szczególnie w okresie dzieciństwa
i adolescencji (35). Współczesna patomorfologia dysponuje metodami (immunohistochemia oraz hybrydyzacja
in situ), które umożliwią identyfikację większości z wyżej
wymienionych zmian.
Patomorfologiczne zmiany w astmie
Aktualne poglądy na obraz patomorfologiczny astmy
oskrzelowej przede wszystkim kształtują wyniki badań
autopsyjnych, chociaż należy zaznaczyć, że w ostatnim
okresie nieco liczniejszych danych patomorfologicznych
odnośnie tej sprawy chorobowej dostarczają zarówno
badania biopsyjne, jak i badania doświadczalne.
W przypadku niepomyślnego zejścia astmy oskrzelowej,
co ma miejsce w ok. 0,1% przypadków ogółu chorych
przypadających na okres jednego roku, makroskopowe
badanie autopsyjne ujawnia zwykle rozdęcie miąższu
płuc. Jednocześnie drogi oddechowe, głównie w zakresie oskrzeli segmentowych ale również w oskrzelach
mniejszego kalibru, są niemal całkowicie zatkane przez
czopy składające się ze śluzowej treści (20,21). W miąższu płuc, poza wykładnikami rozdęcia nie obserwuje
się istotnych odchyleń od normy. W obrazie mikroskopowym (przy rutynowym barwieniu HE) tych mas śluzowych wypełniających światło oskrzela stwierdza się
lekko kwasochłonną i/lub zasadochłonną śluzową treść
przemieszaną z ułożonymi przeważnie w skupiskach
komórkami gruczołowymi nabłonka oskrzeli oraz granulocytami kwasochłonnymi, objętymi różnie nasilonymi
zmianami zwyrodnieniowymi. W tych masach znajdują
się również krystaloidy zbudowane głównie z lizofosfolipazy eozynofilowej (krystaloidy Charcot-Leyden’a) oraz
płatowato lub spiralnie poukładane komórki złuszczonego nabłonka gruczołowego oskrzeli tzw. wężownice
Curshman’a (20,21).
Badanie mikroskopowe nabłonka gruczołowego
oskrzeli ujawnia wybitne pomnożenie śluzotwórczych
komórek kubkowych. Złuszczanie komórek nabłonka
gruczołowego oskrzeli, występujących w obrębie mas
śluzowych wewnątrz oskrzelowych, przybiera niekiedy
masywny charakter, co powoduje, że w obrazie mikroskopowym czasem stwierdza się jedynie nieciągłą
warstwę komórek podstawnych, stanowiących patologiczną wyściółkę błony śluzowej oskrzeli.
Należy w tym miejscu podkreślić, że tak znaczne
uszkodzenie nabłonka pokrywnego błony śluzowej musi
doprowadzić do uszkodzenia jego licznych obronnych
funkcji sprawowanych w normalnych warunkach, które
to funkcje jednocześnie zapewniają właściwą homeostazę wewnątrz oskrzelową. Do takich funkcji m. in.
należy wytwarzanie defensyn nabłonkowych, które
zapobiegają infekcjom bakteryjnym, grzybiczym a także
infekcjom wywołanym przez niektóre wirusy (7). W tego
typu uszkodzeniach nabłonka oskrzeli dochodzi również do zmniejszenia ekspresji receptora naskórkowego
czynnika wzrostu EGFR (ang. epidermal growth factor
20
ALERGIA Jesień 2003
receptor – c-erbB1) (30). Zmiany ekspresji tego receptora wykrywa się metodami immunohistochemicznymi
i jest to oznaczenie dość proste zwłaszcza dla posiadających doświadczenie Zakładów Patomorfologii.
Zmniejszenie aktywności EGFR upośledza możliwości
regeneracyjne błony śluzowej oskrzela, co dalej może
m. in. ułatwić patologiczną przebudowę (remodeling)
jego ściany. Również w tchawicy mogą występować
zmiany obserwowane zwykle w oskrzelach u chorych
z astmą oskrzelową. Szczególnie dotyczy to zjawiska
masywnego złuszczania się nabłonka pokrywnego
błony śluzowej oraz gromadzenia się nacieku zapalnego
zbudowanego z granulocytów kwasochłonnych. Jak w
przypadku oskrzeli, tak i w tchawicy ten naciek zapalny
jest zlokalizowany w podścielisku. Na takie możliwości
rozwoju zmian błony śluzowej tchawicy w astmie oskrzelowej wskazują badania doświadczalne, z których to
badań ponadto wynika, że tego typu zmiany występują
już we wczesnej fazie napadu astmatycznego (39).
Pod nabłonkiem gruczołowym stwierdza się wybitnie pogrubiałą błonę podstawną. To pogrubienie osiąga
5-20 mikrometrów (norma grubości błony podstawnej
wynosi 1-2 mikrometrów) i w mikroskopie świetlnym,
przy barwieniu HE ujawnia się jako zbite kwasochłonne
masy hialinowe. Natomiast badanie w mikroskopie elektronowym dowodzi, że masy te są utworzone ze ściśle
upakowanych włókien kolagenowych (16,33), które są
produktem uprzednio aktywowanych przez cytokiny
miofibroblastów (21). Pogrubienie błony podstawnej nie
jest zmianą swoistą dla astmy oskrzelowej (22).
Zmiany mikroskopowe notowane są również w
obrębie gruczołów śluzowych ściany oskrzeli. Zmiany
te polegają na powiększeniu tych gruczołów poprzez
pomnożenie liczby śluzotwórczych komórek nabłonka
gruczołowego a także poszerzenie przewodów wyprowadzających tych gruczołów.
W błonie podśluzowej oskrzeli stwierdza się różnie
nasilony naciek zapalny oraz obrzęk, zwykle obejmujący
cały obszar błony podśluzowej i sięgający do warstwy
mięśni gładkich. U większości chorych naciek zapalny
jest zdominowany przez granulocyty kwasochłonne (5%
do 50% liczby komórek nacieku zapalnego) i limfocyty,
jednakże w przypadku zgonu poprzedzonego wyjątkowo nasilonymi objawami klinicznymi astmy oskrzelowej
a zwłaszcza u chorych leczonych, w nacieku zapalnym
może pojawić się znaczna liczba komórek plazmatycznych, makrofagów, granulocytów zasadochłonnych,
komórek tucznych oraz granulocytów obojętnochłonnych (18,21,37).
Obecność komórek tucznych (mastocytów) w
tego typu przypadkach jest sprawą kontrowersyjną
(20). Przypuszcza się, że te komórki, znajdujące się na
powierzchni błony śluzowej oskrzeli, w początkowej fazie
reakcji alergicznej mogą przyczyniać się do poszerzania
połączeń międzykomórkowych w nabłonku oskrzelowym, umożliwiając tym samym penetrację alergenu do
podścieliska podnabłonkowego (21,29).
Przerost warstwy komórek mięśni gładkich jest
dobrze udokumentowany badaniami morfometrycznymi
PA T O M O R F O L O G I A
u chorych zmarłych w następstwie astmy oskrzelowej w
dużych i średniego kalibru oskrzelach (21,37), natomiast
nie zawsze bywa stwierdzany u chorych z astmą oskrzelową zmarłych z innych powodów niż sama astma (36).
W podsumowaniu przedstawionych rozważań
na temat wykładników patomorfologicznych zmian w
astmie oskrzelowej, stwierdzanych w trakcie badania
autopsyjnego, należy zaznaczyć, że badania biopsyjne
wykonywane u chorych z astmą oskrzelową, nawet w
różnym okresie aktywności choroby, wykazują obecność podobieństwo do obserwowanych w badaniach
autopsyjnych, jednak zmiany te zwykle są mniej nasilone (16).
Nowoczesna współpraca
pulmunologa i patomorfologa
Nie wnikając w kliniczne uzasadnienie potrzeby wykonania badania biopsyjnego u chorych z astmą oskrzelową (26), dalsze rozważania zostaną poświęcone
możliwościom współczesnej patomorfologii począwszy
od badań diagnostycznych cyto- i histodiagnostyki
tradycyjnej na badaniach z wykorzystaniem metod
biologii molekularnej kończąc (19). Aktualnie warsztat
patomorfologa niestety jest niesłychanie zróżnicowany,
jednakże w przypadku ośrodków nowocześnie wyposażonych, w oparciu o posiadany współczesny warsztat
badawczy, patomorfolog jest w stanie odpowiedzieć na
niemal wszystkie pytania alergologa z zakresu patokliniki astmy oskrzelowej, w tym również na pytania dotyczące zaburzeń genetycznych, immunologicznych oraz
innych zmian dających się określić metodami biologii
molekularnej.
Badając oligobiopunktat błony śluzowej oskrzela
w sposób rutynowy patomorfolog zwykle nie wykonuje
wielu dostępnych ale złożonych reakcji histochemicznych, immunohistochemicznych czy też pomiarów
morfometrycznych, z uwagi głównie na ich koszt. Takie
procedury w procesie diagnostyki patomorfologicznej
mogą być uruchomione jedynie w przypadku wyraźnie
zasygnalizowanym przez klinicystę. W taki też sposób
powinno zostać odczytane główne patomorfologiczne
przesłanie przez klinicystę, zresztą nie tylko ograniczające się do procesu diagnostycznego w astmie
oskrzelowej.
Możliwości uzyskania materiału biologicznego
od chorych profilu pneumonologicznego są duże.
Szczegółowe zestawienie tych badań oraz możliwości
a także ograniczenia diagnostyczne przedstawiono
we wcześniejszej publikacji (19). Z punktu widzenia
potrzeb rutynowej praktyki klinicznej w astmie oskrzelowej najbardziej przydatne może być cytologiczne
badanie plwociny, materiału z płukania oskrzelowopęcherzykowego oraz odpowiednio ukierunkowana
histodiagnostyka biopunktatu z błony śluzowej oskrzela
(3,17,19,27,41). Podstawowym warunkiem powodzenia badania zarówno cytopatologicznego, jak i
histopatologicznego jest zachowanie prawidłowych
procedur przy pobieraniu, utrwalaniu i skierowaniu
pobranego materiału do patomorfologa (19).
Aktualnie większość dowodów naukowych wskazuje
na naciek zapalny jako nie tylko substrat morfologiczny
zmian w błonie śluzowej oskrzeli ale również jako główny
mechanizm sprawczy nadreaktywności oskrzeli, w tym
także ich remodelingu (10,13,21,38). Należy w tym miejscu także nadmienić, że równocześnie istnieją poważne
dowody naukowe wskazujące na niezależność procesu
zapalnego i remodelingu ściany oskrzeli w przebiegu
astmy oskrzelowej (17). Jeżeli ta ostatnia zależność jest
słuszna, wówczas należy wnosić, że leczenie przeciwzapalne jest bezskuteczne w odniesieniu do remodelingu
a więc przebudowy ściany zmienionego chorobowo
oskrzela w przebiegu astmy oskrzelowej. W tym miejscu
warto wspomnieć o pracach doświadczalnych, w których stosując proapoptotyczne środki ukierunkowane
na granulocyty kwasochłonne, znajdujące się w nacieku
astmatycznym ściany oskrzela, zmniejszono nadreaktywność oraz zahamowano remodeling tego oskrzela
(24). Badania te w pewnym sensie potwierdzają współzależność procesu zapalnego i remodelingu ściany
oskrzela w przebiegu astmy oskrzelowej.
Jednymi z ważniejszych komórek nacieku zapalnego błony śluzowej oskrzeli w astmie oskrzelowej są
limfocyty, które mogą być dokładnie zidentyfikowane
badaniami immunohistochemicznymi.
Wśród limfocytów biorących udział w nacieku
zapalnym błony śluzowej oskrzeli u chorych z astmą
oskrzelową dominują komórki identyfikowane przy użyciu surowicy monoklonalnej CD 4 a więc subpopulacja
limfocytów T tzw. limfocyty pomocnicze (ang. helper Tcells), głównie podtypu TH2 (6,8,21). Tego typu limfocyty
biorą udział w syntezie m, in. cytokin (interleukin: IL-2,
IL3, IL-4, IL-5 i IL-13) oraz GM-CSF (1,21,32,34). Te cytokiny (interleukiny i GM-CSF) wpływają na syntezę IgE
oraz na wzrost i napływ komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych do błony śluzowej oskrzeli u chorych z astmą początkując cały szereg zmian w nacieku
zapalnym a dalej w błonie śluzowej u tych chorych
(12,14,21). Ostatnio przeprowadzone badania wykazały
znaczący udział interleukiny 13, zwłaszcza w połączeniu
z adenozyną zarówno w powstaniu odczynu zapalnego,
jak i remodelingu oskrzeli u chorych z astmą oskrzelową
(11). Jednakże należy podkreślić, że indukcja limfocytów TH2 jest fundamentalnym krokiem w patogenezie
astmy oskrzelowej, natomiast głównymi czynnikami
kształtującymi obraz patokliniczny są IgE, granulocyty
kwasochłonne oraz komórki tuczne (21). Wobec tego
możliwość identyfikacji tylko samego składu komórkowego nacieku zapalnego a także cytokin w błonie
śluzowej oskrzeli w obrębie bioptatu i/lub materiału
cytologicznego może stanowić podstawę do formułowanie wniosków diagnostycznych.
Badania innych autorów (9,16,23) wykazały korelację dodatnią astmy oskrzelowej z innymi cytokinami/
adhezynami ICAM (ang. intercellular adhesion molecule) i VCAM (ang. vascular cell adhesion molecule) oraz
selektyną E. W tych przypadkach metodą immunohistochemiczną zidentyfikowano nadekspresję tych białek w
śródbłonkach naczyń u chorych z astmą oskrzelową.
Jesień 2003 ALERGIA
21
PA T O M O R F O L O G I A
Równocześnie u tych samych chorych metodą hybrydyzacji in situ wykazano nadekspresję mRNA dla ICAM,
VCAM oraz selektyny E (9,23).
Ważnym ale nieco zapomnianym w etiopatogenetycznych rozważaniach dotyczących astmy oskrzelowej
jest neurowegetatywna regulacja czynności wydzielniczych gruczołów oskrzeli i napięcia czynnościowego
ściany oskrzeli. Są to, obok nacieku zapalnego, główne przyczyny utrudnionego przepływu powietrza przez
drogi oddechowe w przebiegu astmy oskrzelowej
(2,20,25). W drogach oddechowych gruczoły wydzielnicze i mięśniówka gładka są głównie unerwione przez
układ cholinergiczny prowadzący włókna drogą nerwu
błędnego. Acetylocholina stymuluje zarówno sekrecję
śluzu, jak i skurcz mięśni gładkich ściany oskrzela
przez receptory muskarynowe. Te efekty znosi działanie nerwów nieadrenalino- i niecholinergicznych (ang.
nonadrenergic noncholinergic – NANC) produkujących
jako neurotransmitery naczynioaktywny peptyd jelitowy
(VIP) oraz tlenek azotu (ang. nitrogen oxide) (2). W
przebiegu astmy oskrzelowej dochodzi właśnie do
zmniejszenia ilości neurotransmitera VIP, a zatem do
zmniejszenia aktywności układu NANC włókien co
prowadzi do zwiększenia produkcji śluzu oraz wzrostu napięcia mięśniówki gładkiej oskrzeli (25). Stan
nadreaktywności ściany oskrzeli pogłębia zwiększona
produkcja endoteliny, która jest w nadmiarze produkowana przez komórki nabłonka oskrzeli (20). Wyżej
wspomniane procesy w obrębie neurotransmiterów
są równocześnie regulowane przez neurotropiny,
które są produkowane przez aktywowane komórki
układu immunologicznego (31). Warto w tym miejscu zaznaczyć, że wszystkie wyżej wymienione
neurotransmitery mogą być identyfikowane metodą
immunohistochemiczną w wycinkach tkankowych,
nawet z określeniem stopnia ekspresji tych czynników w badanej tkance.
Wyżej przedstawione rozważania patokliniczne
dotyczące astmy oskrzelowej miały na celu przede
wszystkim ukazanie możliwości współczesnej diagnostyki patomorfologicznej i wskazanie ewentualnej przydatności współczesnego warsztatu patomorfologa w
procesie diagnozowania astmy oskrzelowej. Jednakże
o praktycznym wykorzystaniu tego warsztatu w patoklinicznej diagnostyce astmy oskrzelowej zadecydować
może jedynie pneumonolog.
n
PIŚMIENNICTWO
1. Azzawi M, Johnston PW, Majumdar S et al. T-lymphocytes and activated eosinophils in airway mucosa in fatal asthma and cystic fibrosis. Am
Rev Respir Dis 1992, 145: 1477 2. Barnes PJ, Baraniuk J, Belvisi MG. Neuropeptides in the respiratory tract. Am Rev Respir Dis 1991, 144: 1187
3. Bieńkowska-Haba M, Cembrzyńska-Nowak M, Liebhart J. et al. Comparison of leukocyte populations from bronchoalveolar lavage and induced
sputum in the evaluation of cellular composition and nitric oxide production in patients with bronchial asthma. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2002,
50: 75-82 4. Boushey HA, Nichols J. Asthma mortality. West J Med. 1987, 147: 314-20 5. Dolovich J, Hargreave F. The asthma syndrome: Inciters,
inducers, and host characteristics. Thorax 1981, 36: 641-3 6. Durham SR, Till SJ, Corrigan CJ. T lymphocytes in asthma: bronchial versus peripheral
responses. J Allergy Clin Immunol 2000, 106(5 suppl): S221-6 7. Fellermanni K, Stange EF. Defensyny – wrodzona odporność na poziomie bariery
nabłonkowej. Europ J Gastroenterol Hepatol (wydanie polskie) 2002, 5: 2-7 8. Fujitani Y, Kanaoka Y, Aritake K. et al. Pronounced eosinophilic lung
inflammation and Th2 cytokine release in human lipocalin-type prostaglandin D synthase trangenic mice. J Immunol 2002, 168: 443-9 9. Gosset
P, Tillie-Leblond I, Janin A. et al. Expression of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 on bronchial biopsies from allergic and non-allergic asthmatic
patients. Int Arch Allergy Immunol 1995, 106: 69-77 10. Gronke L, Kanniess F, Holz O. et al. The relationship between airway hyper-responsiveness,
markers of inflammation and lung function depends on the duration of the asthmatic disease. Clin Exp Allergy 2002, 32: 57-63 11. Gruning G. IL-13
and adenosine: partners in a molecular dance? J Clin Invest 2003, 112: 329-31 12. Hamelmann E, Gelfand EW. IL-5-induced airway eosinophilia
– the key to asthma? Immunol Rev 2001, 179: 182-91 13. Hara K, Hasegawa T, Ooi H. et al. Inhibitory role of eosinophils on cell surface plasmin
generation by bronchial epithelial cells: inhibitory effects of transforming growth factor beta. Lung 2001, 179: 9-20 14. Hasday JD, McCrea KA,
Meltzer SS. et al. Dysregulation of airway cytokine expression in chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Am J Respir Crit Care Med.
1994, 150: S54-S58 15. Holgate ST. Asthma genetics: Waiting to exhale. Nature Genet 1997, 15: 227-9 16. Jeffery P. Morphology of the airway wall
in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1991, 143: 1152 17. Jeffery PK. Remodeling in Asthma and Chronic
Obstructive Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001, 164: S28-S38 18. Kepley CL, McFeeley PJ, Oliver JM. et al. Immunohistochemical
detection of human basophils in postmortem cases of fatal asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2001, 164: 1053-8 19. Kozłowski W. Znaczenie
badań patomorfologicznych dla lekarza praktyka. w: Choroby układu oddechowego u dzieci i dorosłych – wybrane zagadnienia. red. Pirożyński
M. wyd. alfa-medica press Bielsko-Biała 2001, str. 98-103 20. Kuhn Ch, West WW, Graighead JE, Gibbs AR. Lungs. ed. Damianow J and Linder J.
in Andersons Pathology Mosby, St. Louis 1996, pp. 1508-10 21. Maitra A, Kumar V. The Lung and the Upper Respiratory Tract. in: Robbins Basic
Pathology 7th edition ed: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Saunders 2003 Philadelphia str 455-8 22. Milanese M, Crimi E, Scordamaglia A. et al. On
the functional consequence of bronchial basement membrane thickening. J Appl Physiol 2001, 91: 1035-40 23. Ohkawara Y, Yamauchi K, Maruyama
N. et al. In situ expression of the cell adhesion molecules in bronchial tissues from asthmatics with air flow limitation: In vivo evidence of VCAM-1/VLA4 interaction in selective eosinophil infiltration. Am J Respir Cell Mol Biol 1995, 12: 4-12 24. Ohta K, Yamashita N, Tajima M. et al. In vivo effects of
apoptosis in asthma examined by murine model. Arch Allergy Immunol 2001, 124: 259-61 25. Ollerenshaw S, Jarris D, Woolcock A et al. Absence of
immunoreactive vasoactive intestinal polypeptide in tissue from the lungs of patients with asthma. N Engl J Med. 1989, 320: 1244 26. Pirożyński M.
Postępowanie diagnostyczne w chorobach układu oddechowego w: Choroby układu oddechowego u dzieci i dorosłych – wybrane zagadnienia. red.
Pirożyński M. wyd. alfa-medica press Bielsko-Biała 2001, str. 12-29 27. Pirożyński M. Immunopatologia astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej
choroby płuc. Pneumonol Alergol Pol 2002, 70(suppl. 1): 40-42 28. Postma DS., Bleeker ER, Amelung PJ. et al. Genetic susceptibility to asthma:
Bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy. N Engl J Med. 1995, 333: 894-900 29. Przygodzki RM, Koss MN. Pulmonary
system. w Advanced Diagnostic Methods in Pathology. red. O’Leary TJ. Saunders 2003. Philadelphia, London, New York, St. Louis, Sydney, Toronto
str. 216-18 30. Puddicombe SM, Polosa R, Richter A. et al. Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma
FASEB J 2000, 14: 1362-74 31. Renz H. Neurotrophins in bronchial asthma. Respir Res 2001, 2: 256-8 32. Robinson DS., Hamid Q, Ying S. Et al.
Predominant Th2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma. N Engl J Med. 1992, 326: 298 33. Saotome A, Kanai N, Nagai T. et
al. Immunohistochemical classification of the localization of laminin in the thickened bronchial epithelial basement membrane or decreased bronchial
asthma patients. Respir Med. 2003, 97: 688-94 34. Schmid-Grendelmeier P, Altznauer F, Fischer B. et al. Eosinophils express functional IL-13 in
eosinophilic inflammatory diseases. J Immunol 2002, 169: 1021-7 35. Schroeder S.A., Gaughan DM, Swift M. Protection against bronchial asthma by
CFTR delta F508 mutation: A heterozygote advantage in cystic fibrosis. Nat Med. 1995, 1: 703-5 36. Sobonya RE. Quantitative structural alterations in
long-standing allergic asthma. Am Rev Respir Dis 1992, 145: 1477 37. Takizawa T, Thurlbeck WM. Muscle and mucous gland size in the major bronchi
of patients with chronic bronchitis asthma and asthmatic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1971,104: 331 38. Tanaka H, Masuda T, Tokuoka S. The effect
of allergen-induced airway inflammation on airway remodeling in a murine model of allergic asthma. Inflamm Res 2001, 50: 616-24 39. Tohda Y, Kubo
H, Ito M. et al. Histopathology of the airway epithelium in an experimental dual-phase model of bronchial asthma. Clin Exp Allergy 2001, 31: 135-43
40. Van Herwerden L, Harrap SB, Wong ZY. et al. Linkage of high-affinity IgE receptor gene with bronchial hyperreactivity, even in absence of atopy.
Lancet 1995, 346: 1262-65 41. Zeibecoglou K, Siafaks NM. Induced sputum in asthma. Monaldi Arch Chest Dis 2001, 56: 500-3
22
ALERGIA Jesień 2003
Jesień 2003 ALERGIA
23