Louis Rey, Florence Lhospice Pharmaceutical Technology Europe

Louis Rey, Florence Lhospice
Pharmaceutical Technology Europe, October 2006
(CZYLI JAK WYSUSZYĆ ZAMROŻONE)
PROLOG
Nieco historii…
Ponad 100 lat temu firma Bordas and d’Arsonval
pokazała, że delikatne substancje mogą być
stabilizowane poprzez suszenie ich roztworów ze
stanu zamrożenia.
Przez ponad 60 lat liofilizacja była szeroko stosowana w
przygotowywaniu preparatów ludzkiego osocza,
antybiotyków, sterydów, szczepionek
przeciwbakteryjnych i przeciwwirusowych (firma
Flosdorf, Greaves and Henaff).
W latach 70-tych zainteresowanie liofilizacją
zmniejszyło się. Powodem był rozwój technologii
otrzymywania czystych, stabilnych, krystalicznych
substancji.
Pomimo tego liofilizacja pozostaje bardzo ważną
technologią, wykorzystywaną w czasie wytwarzania
delikatnych białek, kompleksów czynników
immunologicznych i wrażliwych produktów
otrzymywanych na drodze inżynierii genetycznej.
Wiele laboratoriów jest zaangażowanych w badania
nad udoskonalaniem technologii wykorzystywanych
w procesie liofilizacji
AKT I
Formowanie produktu
Większości substancji
leczniczych używana jest w
małych ilościach (e.g. w
jednostkach
terapeutycznych) lub
potrzebuje jakiegoś rodzaju
ochrony podczas różnych
etapów procesu.
Formowanie produktu wymaga odpowiedniego
skojarzenia substancji chroniących przed zimnem
(cryoprotectory), substancji masowych, zwilżających i
współrozpuszczalników.
Ogromna liczba różnych formulacji jest rezultatem
wielu badań prowadzonych na doświadczalnym i
pilotażowym poziomie.
Interesującą alternatywą wobec używania substancji
masowych może być adsorpcja substancji aktywnej w
porach substancji obojętnej.
AKT II
Bezpieczeństwo
produktu
Większość liofilizatów jest
podawanych w formie
iniekcji (wymagana
jałowość).
Należy unikać zanieczyszczenia
produktu leczniczego mikrolub nawet submikronowymi
cząstkami innej substancji.
Znaczna ilość poszukiwań nowych rozwiązań
technologicznych dotyczy wytwarzania specjalnych
naczyń szklanych.
Tworzone są polimerowe fiolki odporne na wysoką
temperaturę.
Wykorzystywane są jałowe fiolki zamykane
membranami przepuszczalnymi dla pary wodnej i
nieprzepuszczalnymi dla bakterii i mikrocząstek.
AKT III
Automatyzacja
Ciągle rośnie ilość
prowadzonych procesów
liofilizacyjnch.
Operacje prowadzone są w
wielkiej skali obejmującej
dziesiątki tysięcy fiolek.
Niezbędna jest automatyzacja
(napełniania, zamykania itd.)
AKT IV
Spełnianie wymogów i
kontrola
Regulacje odpowiednich władz
wymagają pełnej walidacji
procesu liofilizacji.
Głównym zagadnieniem, na
które należy zwrócić uwagę
jest sterylność produktu
końcowego.
Wprowadzana jest wyjaławianie radiacyjne na końcu
procesu sterylizacyjnego w celu upewnienia się co do
sterylności produktu końcowego (promieniowanie
gamma izotopów kobaltu, wysokonapięciowe
strumienie elektronowe, wysokoenergetyczne
promieniowanie beta).
Innym ważnym zagadnieniem jest kontrola pozostałości
wilgoci na zatyczkach.
W tym celu wykorzystywany jest pełen zakres
analitycznych metod instrumentalnych.
Optymalna pozostałość wilgoci zależy od właściwości
produktu.
Niektóre preparaty liofilizowane potrzebują bardzo
małej zawartości wilgoci (o,1 %), podczas gdy inne
większej (5 %).
Delikatne białka, aby uniknąć zniszczenia struktury
tetragonalnej nie mogą utracić wody konstytucyjnej.
AKT V
PAT i nowe osiągnięcia
Ponieważ liofilizacja jest
procesem złożonym dobrze
jest, aby stosować w nim PAT
(process analytical
technology).
PAT może być stosowany na wielu etapach cyklu
liofilizacyjnego.
Najtrudniej wprowadzić PAT do kluczowego elementu
procesu: suszenia próżniowego.
Utrudniony jest bezpośredni dostęp do
reprezentatywnej próbki produktu (konieczne jest
specjalne wyposażenie)
EPILOG
Liofilizacja pozostaje ważnym
procesem technologicznym.
Przemysł farmaceutyczny
powinien wprowadzić PAT
tam gdzie jest to możliwe.
Dziękuję za uwagę.
Anna Sakwińska