pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 2, str. 179–189
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
TADEUSZ ROBAK
Nowe leki w przewlekłej białaczce limfocytowej
Novel drugs in chronic lymphocytic leukemia
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
STRESZCZENIE
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL, chronic lymphocytic leukemia) jest jedną z najczęstszych białaczek u dorosłych w Europie i Ameryce Północnej. Jest to klonalna choroba charakteryzująca się proliferacją i akumulacją małych limfocytów B z ekspresją antygenu CD5. Chlorambucyl stosowany samodzielnie lub łącznie z glikokortykosteroidami był przez wiele lat lekiem z wyboru u wcześniej nie leczonych chorych z progresywną i/lub zaawansowaną postacią
tej białaczki. Analogi nukleozydów purynowych, fludarabina, kladrybina i pentostatyna, zwłaszcza stosowane łącznie z cyklofosfamidem, są często bardziej skuteczne od chlorambucylu. W
ostatnich latach waŜne miejsce w terapii CLL zajmują równieŜ przeciwciała monoklonalne,
alemtuzumab i rituximab. Obecnie wiele nowych obiecujących leków dla chorych na CLL jest
ocenianych w badaniach przedklinicznych i klinicznych. NaleŜą do nich nowe przeciwciała monoklonalne, leki o działaniu proapoptotycznym, wpływające na białka z rodziny bcl-2, antysensowe oligonukleotydy, środki antyangiogenne i inne leki.
SŁOWA KLUCZOWE: Analogi nukleozydów purynowych – Przeciwciała monoklonalne – Rituksimab – Alemtuzumab – Ofatumumab – Lumiliksimab – Oblimersen sodu – Flawopirydol –
Briostatyna 1 – Talidomid – Lenalidomid – Bendamustyna.
SUMMARY
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is one of the most common leukemias in adult in the developed world. It is a clonal diseases characterized by proliferation and accumulation of small
CD5 – positive B cells. Chlorambucil, with or without steroids, has been the drug of choice for
many years in previously untreated patients with progressive or advanced CLL. The purine nucleoside analogs, fludarabine cladribine and pentostatin, especially in combination with cyclophosphamide, display even higher efficacy in the treatment of this disease. Subsequently, monoclonal antibodies, alemtuzumab and rituximab hold promise for further improvement and are being tested in randomized trials. Recently several new agents have been explored and have shown
promise in targeting CLL. Novel therapies are being evaluated in preclinical studies and in early
clinical trials. These treatment include new monoclonal antibodies, agents targeting the antiapoptotic bcl-2 family of proteins, receptors involved in mediating survival signals from the
microenviromment, antisense oligonucleotides, antiangiogenic drugs and other agents.
KEY WORDS: Purine nucleoside analogs – Monoclonal antibodies – Rituximab – Alemtuzumab –
Ofatumumab – Lumiliximab – Oblimersen Sodium – Flavopiridol – Bryostatin-1 – Thalidomide
– Lenalidomide
180 T. ROBAK
WSTĘP
Przewlekła białaczka limfocytowa (Chronic lymphocytic leukemia, CLL) jest chorobą klonalną o nieznanej etiologii, charakteryzującą się akumulacją dojrzałych limfocytów B we krwi, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, śledzionie i wątrobie. Jest to
najczęstsza białaczka w zachodnim świecie z 3–4 nowymi zachorowaniami w ciągu
roku wśród 100000 osób (1). CLL występuje najczęściej u ludzi starszych, a średnia
wieku podczas rozpoznania wynosi około 65–70 lat. Naturalny przebieg choroby jest
bardzo zróŜnicowany a chorzy z nieprogresywną i bezobjawową postacią białaczki nie
wymagają leczenia.
Przez wiele lat chlorambucyl był lekiem z wyboru w pierwszej linii leczenia chorych na CLL. RównieŜ obecnie ma on ustalone miejsce w terapii tej choroby, zwłaszcza u ludzi starszych z współistniejącymi innymi chorobami i w złym stanie ogólnym.
U wcześniej nie leczonych chorych odpowiedź po zastosowaniu chlorambucylu uzyskuje się u 60–90% pacjentów a odsetek całkowitych remisji wynosi do 20% (2). Lepszą odpowiedź uzyskuje się po zastosowaniu większych dawek leku (3).
Analogi nukleozydów purynowych (purine nucleoside analogoues, PNA) mają
obecnie bardzo istotne znaczenie w leczeniu CLL. Do preparatów o ustalonej wartości
w leczeniu tej choroby zalicza się fludarabinę (FA), kladrybinę (2-chlorodeoxyadenozynę, 2-CdA) i pentostatynę (deoksycoformycynę, DCF) (4, 5).
PNA stosuje się obecnie najczęściej w skojarzeniu z cyklofosfamidem, głównie ze
względu na większy odsetek odpowiedzi i dłuŜszy czas trwania remisji w porównaniu
z monoterapią (6–8). NaleŜy jednak podkreślić, Ŝe brak jest obecnie dowodów na to, Ŝe
analogi puryn, zastosowane w pierwszej linii leczenia, wydłuŜają czas przeŜycia w porównaniu z chlorambucylem lub innymi lekami alkilującymi.
W ostatnich latach szereg przeciwciał monoklonalnych i immunotoksyn poddano
badaniom klinicznym u chorych na CLL (9, 10). Największe znaczenie mają obecnie
dwa przeciwciała – rituksimab (Mabthera, Rituximab) i alemtuzumab (Campath-1H).
Rituksimab jest hybrydowym ludzkim/mysim przeciwciałem, reagującym z antygenem CD20 (11, 12). Przeciwciało to, zastosowane w monoterapii, ma znacznie
mniejszą skuteczność u chorych na CLL niŜ w chłoniakach nieziarniczych, zwłaszcza
w chłoniaku grudkowym. Wynika to ze stosunkowo małej gęstości antygenów CD20
na komórkach białaczkowych tych chorych. Wykazano jednak, Ŝe jego skuteczność
jest większa po zastosowaniu większej dawki. Obecnie rituksimab jest stosowany
u chorych na CLL w skojarzeniu z analogami puryn. Łączne zastosowanie rituksimabu
z fludarabiną, kladrybiną lub pentostatyną i cyklofosfamidem naleŜy do najbardziej
aktywnych programów terapeutycznych w CLL, zarówno w leczeniu pierwszej linii
jak i w kolejnych liniach terapeutycznych (13).
Alemtuzumab jest humanizowanym, szczurzym przeciwciałem monoklonalnym,
reagującym z antygenem C52, obecnym na limfocytach B i T oraz na komórkach NK
(10). Jest to bardzo aktywny lek zarówno w pierwszej linii leczenia jak i u chorych
opornych na konwencjonalną terapię. Alemtuzumab jest stosowany głównie u chorych opornych na analogi puryn. MoŜe być równieŜ bardzo cennym lekiem w pierw-
Nowe leki w CLL
181
szej linii u chorych na CLL z mutacją lub delecją genu p53 (delecją 17p). Alemtuzumab moŜe mieć równieŜ znaczenie w eliminacji choroby resztkowej i w przygotowaniu do przeszczepów komórek krwiotwórczych (14, 15).
Mimo tak szerokiego obecnie arsenału leków przeciwbiałaczkowych CLL pozostaje
chorobą nieuleczalną. Dlatego teŜ poszukiwania nowych środków aktywnych w tej chorobie ma głęboki sens, a przełom w skuteczności jej leczenia jest bardo oczekiwany.
Nowe przeciwciała monoklonalne
Przeciwciała monoklonalne potencjalnie przydatne w leczeniu CLL zestawiono
w tabeli 1 (16, 17).
Tabela 1. Przeciwciała monoklonalne zaakceptowane lub potencjalnie przydatne u chorych na przewlekłą
białaczkę limfocytową
Table 1. Monoclonal antibodies approved or potentially useful for chronic lymphocytic leukemia
therapy
Przeciwciało
Alemtuzumab
Rituksimab
Ofatumumab (HuMax -CD20)
Veltuzumab (hA20, IMMU-106)
GA-101
Lumiliksimab (IDEC-152)
Epratuzumab (hLL2)
Apolizumab (HU1D10)
Antygen
CD52
CD20
CD20
CD20
CD20
CD23
CD22
HLA-DRβ
Charakterystyka
Humanizowana IgG1
Mysia/ludzka chimera IgG1-κ
Ludzka IgG1-κ
Ludzka IgG1-κ
Ludzka IgG1
Chimera małpio/ludzka
Humanizowana IgG1-κ
Humanizowana IgG1-κ
HCD122(CHIR-12.12)
SGN-40
Galiksimab (IDEC-114)
Bewacizumab (Avastin)
CD40
CD40
CD80
VEGF
Ludzka IgG1
Humanizowana IgG1
Chimera małpio/ludzka IgG1
Humanizowana IgG
Ofatumumab
Ofatumumab (HuMax, Genmab) jest ludzką immunoglobuliną (Ig) G1–κ. Reaguje
ono z antygenem CD20, lecz rozpoznaje inny epitop tego antygenu niŜ rituksimab (16)
i jako w pełni ludzkie białko jest dobrze tolerowane.
W I/II fazie badań klinicznych ofatumumab wykazał znaczną aktywność w deplecji
komórek białaczkowych i korzystny profil bezpieczeństwa u wcześniej leczonych
chorych na CLL (16). Spośród 33 chorych 67% było w okresie klinicznym B wg klasyfikacji Bineta, a mediana liczby wcześniejszych metod leczenia wynosiła 3. Chorzy
otrzymywali ofatumumab raz w tygodniu w dawce od 100 mg do 2000 mg przez 4
tygodnie. Maksymalnej dawki tolerowanej nie ustalono. U wszystkich chorych ofatumumab spowodował długotrwałą deplecję zarówno prawidłowych limfocytów B jak
i limfocytów białaczkowych. Obiektywną odpowiedź obserwowano u 50% chorych,
którzy otrzymali najwyŜsze dawki leku (500 mg i 2000 mg). Mediana czasu trwania
odpowiedzi wynosiła 112 dni a czasu do następnej terapii 366 dni. Objawy niepoŜąda-
182 T. ROBAK
ne pod postacią gorączki, dreszczy, bólu głowy, nudności i kaszlu występowały głównie podczas pierwszej infuzji. Infekcje obserwowano u 17 (51% ) chorych ale 88%
z nich miało łagodny przebieg (stopień ½).
GA-101
GA-101 (Hoffmann-La Roche) jest nowym przeciwciałem trzeciej generacji klasy
IgG reagującym z CD20 w pełni humanizowanym (17). Indukcja ADCC jest 5–50 razy
silniejsza niŜ rituksimabu. Ponadto silniej stymuluje apoptozę i większą deplecję komórek B z węzłów chłonnych w porównaniu z rituksimabem.
Lumiliksimab
Lumiliksimab (Biogen Idec. Inc) reaguje z antygenem CD23, obecnym równieŜ na
komórkach białaczkowych chorych na CLL (18). W I fazie badań oceniano jego toksyczność i farmakokinetykę u 46 chorych z oporną lub nawrotową CLL (19). Lek podawano w dawce 125–500 mg/m2. Objawy niepoŜądane obserwowano u 87% chorych,
głównie pod postacią bólu głowy i karku, nudności i zaparć. Redukcję limfocytozy
i zmniejszenie węzłów chłonnych stwierdzono u 91% chorych. Obecnie oceniana jest
skuteczność lumiliksimabu w skojarzeniu z rituksimabem, fludarabiną i cyklofosfamidem (RFC). Z lekami tymi lumiliksimab wykazywał synergizm w badaniach in vitro
(20).
Epratuzumab
Epratuzumab (Immunomedics Inc) jest humanizowanym przeciwciałem anty-CD
22 (17). Obecnie znajduje się ono we wczesnej fazie badań klinicznych u chorych na
chłoniaki i choroby autoimmunizacyjne. JednakŜe jego aktywność w CLL wydaje się
być niewielka.
Apolizumab
Apolizumab (HU 1010, Renitogen (Protein Design Labs) jest humanizowanym
przeciwciałem klasy IgG1 reagującym z polimorficznym determinantem w łańcuchu
HLA-DR β obecnym równieŜ na limfocytach CLL (17). Lek badano zarówno u chorych z NHL jak i CLL (21). Maksymalna dawka tolerowana wyniosła 3 mg/kg po
podaniu doŜylnym 3 razy w tygodniu przez 4 tygodnie. Częściową remisję obserwowano u jednego spośród 11 chorych na CLL.
Przeciwciała anty-CD40
CD40 jest jednym z receptorów czynnika martwicy nowotworów (TNF), ulegającym koekspresji z jego ligandem (CD40L) na komórkach limfoidalnych, w tym równieŜ na komórkach białaczkowych w CLL.
W ostatnim czasie uzyskano dwa przeciwciała hamujące interakcję tych białek
(17). Jednym z nich jest HCD122 (CHIR-12R) (Abgenix, Inc). Jest to w pełni ludzkie
przeciwciało hamujące proliferację komórek indukowaną przez CD40L. HCD122
indukuje silniej ADCC komórek CLL niŜ rituksimab. Ostatnio Byrd i wsp.(22) przed-
Nowe leki w CLL
183
stawili wyniki I fazy badań HCD122 u 14 chorych z oporną lub nawrotową CLL.
Chorzy otrzymali infuzję przeciwciała w dawce od 0,3 do 10 mg/kg raz w tygodniu
przez 4 tygodnie. Dawkę 3 mg/kg uznano jako maksymalną dawkę tolerowaną (MTD).
Innym przeciwciałem anty CD40 jest SGN- 40. Jest to humanizowana IgG1 indukującą apoptozę i ADCC chłoniakowych limfoctów B (17).
Galiksimab
Galiksimab (Biogen Idec. Inc) jest chimerycznym przeciwciałem małpy i człowieka reagującym z antygenem CD80 (17). Badania przedkliniczne i wczesne badania
kliniczne wykazały duŜą aktywność tego leku przeciw komórkom chłoniakowym
chłoniaka grudkowego. Ekspresję antygenu CD80 wykazano równieŜ na komórkach
CLL, co uzasadnia celowość jego badania równieŜ w tej postaci białaczki.
Immunotoksyny
Immunotoksynami określa się przeciwciała skoningowane z czynnikami wzrostu lub
toksynami, które wiąŜą się specyficznie z komórkami docelowymi. Najczęściej uŜywa
się rekombinowanych immunotoksyn produkowanych przez E coli. Jedną z nich jest
ludzka interleukina-2 (IL-2) połączona z toksyną błoniczą (denileukin diftitox), reagująca z receptorem IL-2. Lek ten jest zarejestrowany do leczenia chorych na chłoniaki
skórne T-komórkowe. Badano go równieŜ u chorych na CLL opornych na inne leki
przeciwbiałaczkowe (23). Denileukin diftitox podawano w dawce 18 µg/kg/dobę w 60
minut infuzji przez 5 dni co 21 dni. Zastosowano łącznie do 8 cykli. U 12 chorych
stwierdzono redukcję komórek białaczkowych we krwi ponad 80% chorych, a u 6 chorych zmniejszenie węzłów chłonnych. Sześciu spośród 22 chorych, którzy otrzymali
przynajmniej 2 cykle, spełniało kryteria całkowitej lub częściowej remisji.
BL22 jest rekombinowaną immunotoksyną zawierającą fragment immunoglobuliny IgG rozpoznający antygen CD22 skoniungowany z egzotoksyną Pseudomonas (17).
Przeciwciało to wykazuje duŜą aktywność w białaczce włochatokomórkowej (24, 25).
Znaczną skuteczność stwierdzono równieŜ w CLL, choć nie obserwowano CR (25,
26). Obecnie w badaniach klinicznych znajduje się mutant BL22 określany mianem
HA22 (17).
Przeciwciała antyangiogenne
W CLL wykazano nasilony proces angiogenezy, któremu towarzyszy podwyŜszony poziom cytokin angiogennych w surowicy krwi (25). Przeciwciało skierowane
przeciw VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) (bewacizumab) oceniano u chorych na chłoniaki nieziarnicze (17). JednakŜe w monoterapii lek ten był stosunkowo
mało aktywny. Większą skuteczność obserwowano u chorych leczonych bewacizumabem w skojarzeniu z talidomidem.
Bendamustyna
Bendamustyna (SDX-105) jest związkiem chemioterapeutycznym zsyntetyzowanym przed ponad trzydziestu laty w byłej Niemieckiej Republice Demokratycznej.
184 T. ROBAK
Związek ten posiada w swojej cząsteczce zarówno fragment alkilujący, podobny do
tego który znajduje się w cyklofosfamidzie, jak i pierścień purynowy podobny do
kladrybiny (25, 27). Unikalna struktura chemiczna bendamustyny jest najprawdopodobniej odpowiedzialna za jej aktywność przeciwnowotworową. W ostatnich latach
ponownie wzrosło zainteresowanie tym lekiem. Przeprowadzono kilka badań klinicznych u chorych na chłoniaki nieziarnicze i CLL zarówno w Europie jak i w Stanach
Zjednoczonych, a uzyskane wyniki wydają się być interesujące (27, 28).
W 2005 r. Niemiecka Grupa Badawcza CLL (GCLLSG) opublikowała wyniki I/II
fazy badań u chorych z nawrotową i oporną CLL (28). Do badania zakwalifikowano
17 chorych, którym podano bendamustynę w dawce początkowej 100 mg/m2, którą
później zmniejszono do 70 mg/m2 przez dwa kolejne dni co 3–4 tygodnie. Głównym
objawem toksycznego działania leku była leukopenia 3–4 stopnia, którą stwierdzono
u 50% chorych oraz infekcje 3-4 stopnia obserwowane u 7 spośród 16 chorych. Odpowiedź na leczenie uzyskano u 9 (56%) chorych, w tym u 2 całkowitą remisję. NaleŜy podkreślić stosunkowo długi czas trwania odpowiedzi (42,7 miesiąca) i czas przeŜycia (mediana 45,6 miesięcy) po 83,2 miesiącach obserwacji.
Badania I/II fazy w podobnej grupie chorych przeprowadzono równieŜ w Bułgarii
(27). Bendamustynę stosowano początkowo w dawce 100 mg/m2 1 i 2 dnia co 3 tygodnie. W tym badaniu wysokość MTD ustalono jako 110 mg/m2, a dawka rekomendowana do dalszych badań wynosiła 100 mg/m2. NaleŜy jednak podkreślić, Ŝe chorzy
zakwalifikowani do tego badania nie byli wcześniej leczeni fludarabiną. Odpowiedź
na leczenie uzyskano u 9 spośród 15 chorych, w tym u 4 całkowitą remisję.
Flawopirydol
Flawopirydol jest półsyntetycznym flawonem hamującym aktywność kinazy cyklinozaleŜnej i innych kinaz (29–31). Badania in vitro wykazały, Ŝe flawopirydol indukuje apoptozę białaczkowych limfocytów w CLL niezaleŜnie od funkcji p53 lub wcześniejszej ekspozycji na fludarabinę. JednakŜe w badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnej aktywności tego leku u chorych na CLL opornych na fludarabinę, jeśli był
on podawany w 24- lub 72-godzinnej infuzji (29, 30). Większą skuteczność obserwowano wówczas, gdy lek podano we wstępnej 30-minutowej infuzji a następnie w 4godzinnym wlewie podawanym raz w tygodniu przez 4 lub 6 tygodni (31). Spośród
42 chorych z oporną CLL leczonych w ten sposób u 19 (45%) uzyskano częściową
odpowiedź z medianą jej trwania powyŜej 12 miesięcy. NaleŜy podkreślić, Ŝe remisję
uzyskiwano równieŜ u chorych z niekorzystnymi anomaliami cytogenetycznymi jak
del 17 p13.1 i del 11q 22.3.
Briostatyna-1
Briostatyna-1 jest makrocyklicznym laktonem wyizolowanym z Bugula neritina
(32). Związek ten moduluje enzymy kinazy C i wykazuje aktywność przeciw nowotworom układu chłonnego, zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami (33). Stosowanie
briostatyny-1 powodowało znaczną redukcję limfocytów krwi obwodowej chorych na
CLL z równoczesną indukcją róŜnicowania limfocytów B. Badania przedkliniczne
Nowe leki w CLL
185
wskazują na synergizm briostatyny-1 z fludarabiną i kladrybiną (34). Następnie Ahmad i wsp. (35) wykazali, Ŝe sekwencyjne leczenie briostatyną i kladrybiną zwiększało wraŜliwość białaczkowych limfocytów krwi obwodowej na kladrybinę.
Leki immunomodulujące
Leki immunomodulujące są nową grupą związków terapeutycznych, które zmieniają ekspresję róŜnych cytokin i stymulują immunologiczne komórki efektorowe
(36–39). Praktyczne znaczenie mają obecnie dwa leki immunomodulujące – talidomid
i lenalidomid. W fazie badań klinicznych znajduje się równieŜ inna pochodna talidomidu - aktimid.
Talidomid
Skuteczność talidomidu w CLL oceniano w kilku badaniach klinicznych (36–40).
Chanan-Khan i wsp. (37) oceniali talidomid w skojarzeniu z fludarabiną u wcześniej
nie leczonych chorych. Talidomid stosowano w dawce 100–300 mg przez 6 miesięcy
a fludarabinę w standardowej dawce 25 mg/m2 przez 5 dni co 4 tygodnie rozpoczynając jej podawanie 8 dni później niŜ talidomid. Nie obserwowano istotnych objawów
toksycznych tej terapii, a znaczącą odpowiedź terapeutyczną obserwowano u wszystkich 9 chorych, w tym 5 (55%) – CR. Redukcję liczby limfocytów obserwowano jeszcze przed zastosowaniem fludarabiny, co wskazuje na przeciwbiałaczkową aktywność
talidomidu. Podczas obserwacji, której mediana wynosiła 15 m-cy, u Ŝadnego chorego
nie stwierdzono nawrotu choroby.
Kay i wsp. (41) stosowali talidomid w monoterapii u 28 chorych z nawrotową lub
oporną postacią CLL. Początkowa dawka leku wynosiła 200 mg/dobę i była zwiększana o 100–200 mg co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 1000 mg/dobę. Zmniejszenie
limfocytozy obserwowano u 20 spośród 25 chorych, a u jednego stwierdzono częściową remisję. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 8,5 m-ca.
W kolejnym badaniu Furman i wsp. (42) porównywali skuteczność talidomidu
w monoterapii z talidomidem skojarzonym z fludarabiną u chorych z nawrotową
lub oporną postacią CLL. Talidomid stosowano w dawce 50–450 mg/dobę (mediana
200 mg). Odpowiedź uzyskano u 50% chorych otrzymujących leczenie skojarzone
i u 12.5% chorych leczonych tylko talidomidem. Giannopoulos i wsp. nie stwierdzili
jednak skuteczności talidomidu stosowanego w małych dawkach, łącznie z fludarabiną
i cyklofosfamidem u przeleczonych chorych na CLL (43).
Lenalidomid
Lenalidomid jest mniej toksycznym analogiem talidomidu (39). Jego skuteczność
terapeutyczną udokumentowano w szpiczaku mnogim i zespole mielodysplastycznym.
Podobnie jak talidomid lek ten działa immunomodulująco i hamuje ekspresję VEGF,
interleukiny-6 i TNFα.
Chanan-Khan i wsp. (39) stosowali lenalidomid w opornej i nawrotowej postaci
CLL. Lek podawano w dawce 25 mg/dobę doustnie przez 21 dni 28-dniowego cyklu.
Chorzy, którzy nie odpowiedzieli na leczenie po jednym cyklu otrzymywali w kolej-
186 T. ROBAK
nych cyklach lenalidomid skojarzony z rituksimabem. Wstępne wyniki dotyczyły 29
chorych, a ocena skuteczności 19 chorych. W grupie tej 13 (68%) odpowiedziało na
leczenie, a trzech uzyskało CR (15%). U dwóch chorych nie stwierdzono choroby
resztkowej.
Oblimersen sodu
Oblimersen sodu (Genasense) jest antysensowym oligonukleotydem rozpoznającym pierwszych sześć kodonów bcl-2, tworzących DNA/RNA. Czynnik ten stosowany
w monoterapii ma umiarkowaną aktywność u cięŜko przeleczonych chorych z zaawansowaną CLL (44). O’Brien i wsp. (45) wykazali jednak, Ŝe dodanie oblimersenu do
chemioterapii fludarabiną i cyklofosfamidem zwiększało odsetek długotrwałych remisji w nawrotowej i opornej CLL. Spośród 241 chorych w wyniku randomizacji 120
otrzymało chemioterapię z oblimersen i 121 bez oblimersenu. CR lub nPR (częściową
remisję grudkową) uzyskało 20 (17%) chorych w pierwszej grupie i 8 (7%) w drugiej
grupie (p= 0.025). U chorych wraŜliwych na fludarabinę oblimersen powodował czterokrotny wzrost odsetka CR/nPR i znamienne przedłuŜenie czasu przeŜycia (p = 0.05).
Ponadto, uzyskanie CR/nPR wiązało się z przedłuŜeniem czasu do progresji i czasu
przeŜycia. Stosowanie oblimersenu często wiązało się z wystąpieniem małopłytkowości i reakcji uwalniania cytokin.
Nowe analogi nukleozydów purynowych
Analogi nukleozydów purynowych, fludarabina, kladrybina i pentostatyna, mają
obecnie ustaloną pozycję w leczeniu CLL (46). W ostatnich latach zsyntetyzowano
nowe preparaty tej grupy i rozpoczęto ich badania kliniczne w róŜnych nowotworach
układu krwiotwórczego. NaleŜą do nich klofarabina (Genzyme), forodezyna (BioCryst/Mundipharma) i nelarabina (Glaxo Smith Kline). Mają one odmienny mechanizm działania i róŜne właściwości metaboliczne i farmakokinetyczne.
Ostatnio opublikowano wyniki I fazy badań klinicznych nelarabiny u chorych na
przewlekłe białaczki limfoidalne (47). W grupie tej było 24 chorych na CLL i 11 z Tkomórkową białaczką prolimfocytową. Lek stosowano wg trzech róŜnych protokołów.
W grupie A chorzy otrzymywali nelarabinę w dawce 20–60 mg/kg w 1-godzinnej
infuzji przez 5 kolejnych dni. W grupie B zastosowano dawkę 1500–2900 mg/m2
w dniach 1, 3 i 5. W grupie C oprócz nelarabiny w dawce 1200 mg/m2 w dniu 1, 3 i 5
dodano fludarabinę w dawce 30 mg/m2 w dniach 3 i 5. Odpowiedź uzyskano u 20%
chorych grupy A, 15% grupy B i 63% chorych w grupie C. Najczęstszym objawem
niepoŜądanym, poza objawami hematologicznymi, była obwodowa neuropatia. Neutropenia 4 stopnia wystąpiła po 23% cykli, a małopłytkowość 4 stopnia po 26% cykli.
Forodezynę zastosowano dotychczas u nielicznych chorych na CLL a jej skuteczność wymaga dalszych badań (48).
Nowe leki w CLL
187
PIŚMIENNICTWO
1. Redaelli A, Laskin BL, Stephens JM, i wsp. The clinical and epidemiological burden of chronic
lymphocytic leukaemia. Eur J Cancer Care. 2004; 13: 279-267.
2. Robak T, Kasznicki M. Alkylating agents and nucleoside analogues in the treatment of B-cell
chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2002; 16: 1015-1027.
3. Jaksic B, Briugatelli M, Krc I, i wsp. High dose chlorambucil versus Binet’s modified cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone regimen in the treatment of patients with advanced
B-cell chronic lymphocytic leukemia: results of an international multicenter randomized trial. International
Society for Chemo-Immunotherapy. Vienna. Cancer 1997; 79: 2107-2114.
4. Robak T. Therapy of chronic lymphocytic leukemia with purine nucleoside analogues: Facts
and controversies. Drugs Aging. 2006; 22: 985-1012.
5. Robak T, Korycka A, Kasznicki M, i wsp. Purine nucleoside analogues for the treatment of haematological malignancies: pharmacology and clinical applications. Curr Cancer Drug Targets. 2005; 5:
421-444.
6. Wierda WG, Kipps TJ, Keating MJ. Novel immune-based treatment strategies for chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 6325-6332.
7. Robak T, Smolewski P, Cebula B, i wsp. Rituximab plus cladribine with or without cyclophosphamide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Eur J Haematol. 2007; 79:
107-113.
8. Robak T, Smolewski P, Cebula B, i wsp. Rituximab combined with cladribine or with cladribine
and cyclophosphamide in heavily pretreated patients with indolent lymphoproliferative disorders and
mantle cell lymphoma. Cancer 2006; 107: 1542-1550.
9. Mavromatis BH, Cheson BD. Novel therapies for chronic lymphocytic leukemia. Blood Rev.
2004; 18: 137-148.
10. Robak T. Alemtuzumab in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Biodrugs 2005; 9: 922.
11. Onrust SV, Lamb HM, Balfour JA. Rituximab. Drugs. 1999; 58: 79-88.
12. Robak T. Monoclonal antibodies in the treatment of chronic lymphoid leukemias. Leuk Lymphoma. 2004; 45: 205-219.
13. Del Poeta G, Del Principe MI, Buccisano F, i wsp. Role of immunochemotherapy in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Expert Rev Anticancer Ther. 2006; 6: 1787-800.
14. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, i wsp. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first
line therapy for patients requiring treatment for chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2007; 25:
5616-5623.
15. Robak T, Dmoszyńska A, Fetni R , i wsp. Incidence of genomic aberrations and associated efficacy from a phase III study comparing alemtuzumab (CAMPATH MABCAMPATH) vs chlorambucil as
first line therapy for B-cel chronic lymphocytic leukemia (BCLL). Blood 2006; 108: 592a (abstract
2092).
16. Coiffier B, Lepretre S, Moller Pedersen L, i wsp. Safety and efficacy of ofatumumab, a fully
human monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia. A phase I-II study. Blood. 2008; 111: 1091-1100.
17. Robak T. Novel monoclonal antibodies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Curr
Cancer Drug Targets. 2008; 8: 156-171.
18. Pathan NI, Chu P, Hariharan K. i wsp. Mediation of apoptosis by and anti-tumor activity of
lumiliximab in chronic lymphocytic leukemia cells and CD23+ lymphoma cell lines. Blood. 2008; 111:
1594-602.
19. Byrd JC, O’Brien S, Flinn, i wsp. Safety and efficacy results from a phase I trial of single agent
lumiliximab (anti-CD23 antibody) for chronic lymphocytic eukemia. Blood. 2004; 104: (Suppl. 1), Abstract 2503.
188 T. ROBAK
20. O’Brien S, Byrd J, Kipps TJ, i wsp. Lumiliximab with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR) for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL). J Clin Oncol. 2006; 108,
(Suppl. 1 ) Abstract 6597.
21. Hegde U, White T, Stetler-Stevenson. M, i wsp. Phase I study of combination rituximab (CD20)
and apolizumab (Hu1D10) monoclonal antibody therapy in previously treated. B-cell lymphoma and
chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100: (Suppl. 1), Abstract 1389.
22. Byrd JC, Flinn IW, Khan KD, i wsp. Pharmacokineticss and pharmacodymamics from a firstin-human phase 1 dose escalation study with antagonist anti-CD40 antibody HCD122 (formerly CHIR12.12) in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 108: (Suppl
1), Abstract 2837.
23. Frankel AE, Surendranathan A, Black JH, White A, Ganjoo, Cripe LD. Phase II clinical studies
of denileukin diffitox fusion protein in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia.
Cancer. 2006; 106: 2158-2164
24. Kreitman RJ, Wilson WH, Bergeron K, i wsp. Efficacy of the anti CD22 recombinant immunotoxin BL22 in chemotherapy resistant hairy cell leukemia. N Engl J Med. 2001; 345: 241-247.
25. Robak T. New agents in chronic lymphocytic leukemia. Curr Treat Options Oncol. 2006; 7:
200-212.
26. Kreitman RJ, Squires DR, Stetler-Stevenson M, i wsp. Phase I trial of recombinant immunotoxin
RFB4(dsFv)-PE38 (BL22) in patients with B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2005; 23: 6719-6729.
27. Shanafelt TD, Kay NE. The clinical and biologic importance of neovascularization and angiogenic signaling pathways in chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 2006; 33: 174-185.
28. Lissitchkov T, Arnaudov G, Peytchev D, Merkle Kh. Phase-I/II study to evaluate dose limiting
toxicity, maximum tolerated dose, and tolerability of bendamustine HCl in pre-treated patients with Bchronic lymphocytic leukaemia (Binet stages B and C) requiring therapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;
132: 99-104 .
29. German CLL Study GroupEfficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory
chronic lymphocytic leukemia: results of a phase I/II study of the German CLL Study Group. Haematologica. 2005; 90: 1357-1364.
30. Flinn IW, Byrd JC, Bartlett N, i wsp. Flavopirydol administered as a 24 hour continous infusion
in chronic lymphocytic leukemia lacks clinical activity. Leuk Res. 2005; 28: 1253-1257.
31. Byrd JC, Peterson BL, Gabrilove J, i wsp. Treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia
by 72 hour continuous infusion or 1-hour bolus infusion of flavopiridol: results from Cancer and Leukemia Group B study 19805. Clin Cancer Res. 2005; 11: 4176-4181.
32. Byrd JC, Lin TS, Dalton JT, i wsp. Flavopiridol administered using a pharmacologically derived
schedule is associated with marked clinical efficacy in refractory, genetically high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2007; 109: 399-404.
33. Beck FW, Eilender DS, Dandashi MH, i wsp. Factors affecting bryostatin 1-enhanced 2-CdA
cytotoxicity in resistant B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Mol Med. 2004; 14: 113-119.
34. Mohammad RM, Katato K, Almatchy VP, i wsp. Sequential treatment of human chronic lymphocytic leukemia with bryostatin 1 followed by 2-chlorodeoxyadenosine: preclinical studies. Clin Cancer Res. 1998; 4: 445-53.
35. Ahmad I, Al-Katib AM, Beck FW, Mohammad RM. Sequential treatment of a resistant chronic
lymphocytic leukemia patient with bryostatin 1 followed by 2-chlorodeoxyadenosine: case report. Clin
Cancer Res. 2000; 66: 1328-1332.
36. Roberts JS, Smith MR, Feldman EJ, i wsp. Phase I study of bryostatin 1 and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia and indolent (non-Hodgkin’s) lymphoma. Clin Cancer Res.
2006; 12: 5809-5816.
37. Chanan-Khan A, Miller KC, Takeshita K, i wsp. Results of a phase 1 clinical trial of thalidomide
in combination with fludarabine as initial therapy for patients with treatment-requiring chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2005; 106: 3348-3352.
Nowe leki w CLL
189
38. Laurenti L, Piccioni P, Tarnani M, i wsp. Low-dose thalidomide in combination with oral fludarabine and cyclophosphamide is ineffective in heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res. 2007; 31: 253-256.
39. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, i wsp. Clinical efficacy of lenalidomide in patients with
relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2006; 24:
5343-3549.
40. Chanan – Khan A, Porter CW. Immunomodulating drugs for chronic lymphocytic leukaemia.Lancet Oncol. 2006; 7: 480-488.
41. Kay N, Geyer S, Yaqoob I, i wsp. Thalidomide treatment in chronic lymphocytic leukemia
(CLL): a North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) study. Proc Am Soc Hematol. 2003; Abstr
5162
42. Furman RR, Allen SL, Coleman T, i wsp. Thalidomide alone or in combination with fludarabine
are effective treatmant for patients with fludarabine – rellapsed ad refractory CLL. Proc Am Soc Clin
Oncol. 2005; Abstr 6640.
43. Giannopoulos K, Dmoszynska A, Rolinski J. Low-dose thalidomide in combination with oral
fludarabine and cyclophosphamide is ineffective in heavily pretreated patients with chronic lymphocytic
leukemia. Leuk Res. 2007; 31: 411-412.
44. O’Brien SM, Cunningham CC, Golenkov A, i wsp. Phase I to II multicenter study of oblimersen
sodium, a Bcl-2 antisense oligonucleotide in patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. J
Clin Oncol. 2005; 23: 7697-7702.
45. O’Brien S, Moore JO, Boyd TE. Randomized phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide with or without oblimersen sodium (Bcl-2 antisense) in patients with relapsed or refractory
chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2007; 20: 1114-1120.
46. Robak T, Lech-Marańda E, Korycka A, Robak E. Purine nucleoside analogs as immunosuppressive and antineoplastic agents:mechanism of action and clinical activity. Curr Med Chem. 2006; 13: 31653189.
47. Gandhi V, Tam C, O’Brien S i wsp. Phase I trial of nelarabine in indolent leukemias.J Clin Oncol. 2008; 26: 1098-1105.
48. Korycka A, Błoński JZ, Robak T. Forodesine (BCX-1777, Immucillin H)-a new purine nucleoside analogue: mechanism of action and potential clinical application. Mini Rev Med Chem. 2007; 7:
976-983.
Praca wpłynęła do Redakcji 01.02.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 29.02.2008 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź