Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12)
OPIS PATENTOWY
(19)
PL
(21) Numer zgłoszenia: 342008
(22) Data zgłoszenia: 01.02.1999
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
01.02.1999, PCT/EP99/00622
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(54)
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
03.02.1998,GB,9802251.0
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
07.05.2001 BUP 10/01
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2007 WUP 07/07
PL 194838 B1
(51) Int.Cl.
C07D 417/12 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01)
C07D 413/12 (2006.01)
C07D 473/34 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
C07D 417/04 (2006.01)
A61K 31/505 (2006.01)
A61P 1/00 (2006.01)
Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny, sposób ich wytwarzania,
kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie
(30) Pierwszeństwo:
(57)
12.08.1999, WO99/40089
PCT Gazette nr 32/99
194838
(13) B1
(11)
(73) Uprawniony z patentu:
NOVARTIS AG,Bazylea,CH
(72) Twórca(y) wynalazku:
Bernhard Peter Neumann,Berno,CH
(74) Pełnomocnik:
Sławomira Łazewska, Łazewska & Łazewski
1. Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny o ogólnym wzorze (I)
w którym
X oznacza O, S albo -CH=CHR1 oznacza metyl, atom bromu albo chloru,
R2 oznacza atom wodoru, metyl albo atom chloru,
Het oznacza rodnik o wzorze
…………………………………………………………………………………………………………………
w którym
R3 oznacza metyl,
R4 oznacza atom wodoru, metyl, atom chloru albo grupę cyjanową,
R5 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, 2-butyl, 3-pentyl, metoksyetyl albo allil,
R6 oznacza atom wodoru, etyl, n-propyl, izobutyl, n-butyl, cyklopropylometyl, metoksyetyl, allil albo benzyl,
R7 oznacza metyl,
R8 oznacza metyl, oraz
W oznacza atom azotu, w postaci wolnych zasad lub w postaci addycyjnych soli z kwasami.
2
PL 194 838 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych benzotiadiazoli, benzooksadiazoli i chinoksalin, ich wytwarzania, kompozycji je zawierających oraz ich zastosowania.
Przedmiotem wynalazku są nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny o ogólnym
wzorze (I)
w którym
X oznacza O, S albo -CH=CHR1 oznacza metyl, atom bromu albo chloru,
R2 oznacza atom wodoru, metyl albo atom chloru,
Het oznacza rodnik o wzorze
w którym
R3 oznacza metyl,
R4 oznacza atom wodoru, metyl, atom chloru albo grupę cyjanową,
R5 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, 2-butyl, 3-pentyl, metoksyetyl
albo allil,
R6 oznacza atom wodoru, etyl, n-propyl, izobutyl, n-butyl, cyklopropylometyl, metoksyetyl, allil
albo benzyl,
R7 oznacza metyl,
R8 oznacza metyl, oraz
W oznacza atom azotu, w postaci wolnych zasad lub w postaci addycyjnych soli z kwasami.
Korzystnie nowy benzotiadiazol stanowi 5,7-dimetylo-4-[2,5-dimetylo-6-(di-n-propylo)-amino-pirymidyn-4-ylo]-amino-2,1,3-benzotiadiazol w postaci wolnej zasady lub w postaci addycyjnej soli z kwasem.
Przedmiotem wynalazku są również nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny
określone powyżej, w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do zastosowania jako środki farmaceutyczne.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku są nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny określone powyżej, w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do zastosowania jako środki farmaceutyczne do leczenia wszelkich stanów
PL 194 838 B1
3
o podwyższonym wewnątrzpochodnym poziomie CRF, albo w których rozregulowany jest HPA, albo
chorób wywołanych lub ułatwianych przez CRF.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna.
Istotą wynalazku jest to, że kompozycja nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny
określone powyżej, w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami w połączeniu z farmaceutycznymi nośnikami lub rozcieńczalnikami.
Jeszcze jednym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków określonych powyżej,
w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami,
do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia wszelkich stanów o podwyższonym wewnątrzpochodnym poziomie CRF, albo w których rozregulowany jest HPA, albo chorób wywołanych
lub ułatwianych przez CRF.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych benzotiadiazoli, benzooksadiazoli i chinoksalin o ogólnym wzorze I określonych powyżej.
Istotą wynalazku jest to, że przeprowadza się reakcję związku o ogólnym wzorze II
w którym X, R1 oraz R2 oznaczają to samo, co określono powyżej, a Y oznacza rodnik o wzorze
ogólnym
w którym rodniki od R3, R4, R8 oraz W oznaczają to samo, co określono powyżej, a Hal oznacza
atom fluorowca, ze związkami o ogólnym wzorze (III):
w którym R5 oraz R6 oznaczają to samo, co określono powyżej, po czym odzyskuje się związki
o wzorze I w postaci wolnej zasady albo w postaci addycyjnych soli z kwasami.
Rodnik Het korzystnie jest przyłączony do atomu węgla, który sąsiaduje z heterocyklicznym
fragmentem w ogólnym wzorze (I).
Reakcje opisane w sposobie według wynalazku można prowadzić w znany sposób, np. jak to
opisano w przykładzie I.
4
PL 194 838 B1
Obróbkę mieszanin reakcyjnych, wytworzonych wyżej przedstawionym sposobem, oraz oczyszczanie wytworzonych w ten sposób związków można prowadzić według znanych sposobów postępowania.
Addycyjne sole z kwasami można wytwarzać w znany sposób z postaci wolnych zasad i odwrotnie. Odpowiednie farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, przeznaczone do stosowania według niniejszego wynalazku obejmują np. chlorowodorki, wodoromaleiniany, wodorofumarany i wodoromaloniany.
Wyjściowe substancje o ogólnym wzorze (II) można wytwarzać w następujący sposób:
Związki o ogólnym wzorze (II), w których Y oznacza rodnik o wzorze:
można wytwarzać przez reakcje związków o ogólnym wzorze (IV):
w którym X, R1 oraz R2 oznaczają to samo, co określono powyżej, ze związkami o ogólnym
wzorze (Va)
w którym R3 oraz R4 oznaczają to samo, co określono powyżej, zaś Hal niezależnie oznacza
atom fluoru, chloru, bromu albo jodu.
Związki o ogólnym wzorze (II), w których Y oznacza rodnik wzorze:
PL 194 838 B1
5
można wytwarzać przez reakcje POCl3 ze związkami o ogólnym wzorze (VI):
w których Y1 oznacza rodnik o wzorze (e"):
w którym R3, R7 oraz R8 oznaczają to samo, co określono powyżej.
Wszystkie wyżej wymienione reakcje są konwencjonalne.
Związki o ogólnych wzorach (III), (IV), (Va) oraz (VI) są znane, albo można je wytwarzać ze
znanych związków powszechnie stosowanymi sposobami postępowania.
Związki o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami,
zwane tu dalej środkami według niniejszego wynalazku, wykazują cenne własności farmakologiczne
w próbach in vitro z zastosowaniem hodowli komórkowych wyrażających receptory czynnika uwalniania kortykotropiny (CRF) oraz na zwierzętach i są dzięki temu użyteczne jako środki farmaceutyczne.
W szczególności środki według niniejszego wynalazku wiążą receptory CRF. Ściślej biorąc wykazują one antagonistyczne działanie wobec receptorów CRF1, określone in vitro w następującej próbie:
Komórki jajników chińskich chomików (CHO), wyrażające ludzkie rekombinowane CRF1 (Chen
i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 8967-8971, 1993) hoduje się na pożywce Eagle'a zmodyfikowanej
według Dulbecco, uzupełnionej 10% płodową surowicą cielącą, aminokwasami egzogennymi, 100
3
3
3
U/cm penicyliny, 100 mg/dm streptomycyny i 1 g/dm genetycyny (G418). W celu oznaczania cyklicznego AMP, komórki te hoduje się do ich zlewania się na płytkach z 24 wgłębieniami. Pobudzanie
akumulacji cyklicznego AMP przez CRF (postać ludzka/szczurza) mierzy się w nieuszkodzonych komórkach, stosując technikę znakowanej [3H]adepiny, opisaną wcześniej (Schoeffter i in., Neuropharmacology 36, 429-437, 1997). Krzywe odpowiedzi na stężenia dla CRF budowano w obecności potencjonalnych antagonistów (10 µM) lub zaróbki (1% objętościowy sulfotlenku dimetylowego). Wartości KB
obliczano z przesunięć w prawo krzywej kontrolnej według wzoru: KB = (antagonista, M]/stosunek stężeń - 1), gdzie stosunek stężeń oznacza stosunek wartości CRF EC50 w obecności antagonisty do
wartości CRF EC50 w nieobecności antagonisty [Furchgott, w publikacji: Catecholamines (wydawcy:
Blaschko H. i Muscholl E.), strony 283-335, Springer, Berlin, 1972].
W próbie tej środki według niniejszego wynalazku wykazują działanie antagonistyczne wobec
CRF1 z wartościami KB CRF1 od około 1 do 500 nM. Środki według niniejszego wynalazku są więc
użyteczne w leczeniu wszelkich stanów o podwyższonym wewnątrzpochodnym poziomie CRF, albo
w których rozregulowany jest HPA (podwzgórzowy układ przysadkowy), albo różnych schorzeń wywołanych lub ułatwionych przez CRF, w tym zaburzeń zapalnych, takich jak zapalenie stawów, astma i alergie; lęków włącznie z lękami uogólnionymi; napadów fobii i paniki; depresji; zespołu zmęczeniowego;
bólów głowy; bólów, np. bólów zapalnych lub neuropatycznych; raka; zespołu nadwrażliwości jelita
grubego, w tym choroby Crohna, spastyczności okrężnicy i zespołu nadwrażliwości jelita; zaburzeń
6
PL 194 838 B1
czynności immunologicznych; zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odpornościowego (HIV); chorób
neurozwyrodnieniowych, takich jak otępienie starcze, choroba Alzheimera i choroba Parkinsona; udarów oraz urazów głowy; padaczki; chorób żołądkowo-jelitowych; zaburzeń związanych z jedzeniem
i wagą ciała, takich jak otyłość i jadłowstręt psychiczny; stresów krwotocznych; objawów abstynencji
po odstawieniu narkotyków i alkoholu; narkomanii; zaburzeń snu; rozregulowań hormonalnych; zaburzeń skórnych; epizodów psychotycznych wywołanych stresami; problemów płodności; seksualnych
zaburzeń czynnościowych i przedwczesnych porodów.
Użyteczność środków według niniejszego wynalazku w przypadku wyżej wskazanych chorób
można potwierdzić licznymi standardowymi próbami:
Na przykład działanie przeciwlękowe środków według niniejszego wynalazku można potwierdzić podwyższonym wynikiem testu labiryntowego u myszy [patrz np. Rodgers R.J., Behavioural
Pharmacology 8: 477-496 (1997), gdzie omówiono istotność podwyższonego testu labiryntowego na
stronie 486; w kwestii tej metody patrz Rodgers R.J. i in. T Ethology and Psychopharmacology (wydawcy: S.J. Cooper i C.A. Hendrie), strony 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. W teście tym środki
według niniejszego wynalazku wykazują działania podobne do przeciwlękowych przy podawaniu doustnym od 0,1 do 30 mg/kg.
W przypadku wyżej wymienionych wskazań odpowiednie dawkowanie będzie oczywiście różniło się w zależności np. od stosowanego związku, pacjenta, sposobu podawania oraz rodzaju i ciężkości leczonego stanu. Zazwyczaj jednak wykazuje się, że zadowalające wyniki u zwierząt uzyskuje się
przy dziennych dawkach, wynoszących od około 0,1 do około 100, korzystnie od około 0,5 do około 100
mg/kg wagi ciała zwierzęcia. W przypadku większych ssaków, np. ludzi, wskazane dzienne dawki
zawierają się w zakresie od około 1 do około 500, korzystnie od około 1 do około 300 mg środków
według niniejszego wynalazku, podawanych korzystnie np. w podzielonych dawkach do czterech razy
dziennie lub w postaci o długotrwałym uwalnianiu.
Środki według niniejszego wynalazku można podawać dowolnym powszechnie stosowanym
sposobem, zwłaszcza dojelitowo, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, albo pozajelitowo, np. postaci roztworów lub zawiesin, nadających się do wstrzykiwania. W przypadku wyżej
wymienionych wskazań korzystnym związkiem jest związek z przedstawionego niżej przykładu 1.
W opisanej wyżej próbie wiązania wymieniony związek wykazuje antagonistycznie działanie wobec
CRF-, z wartością KB CRF1 wynoszącą 36 nM. W wyżej przedstawionym podwyższonych teście labiryntowym podawane doustnie dawki, wynoszące od 0,1 do 10 mg/kg (z maksimum przy 3 mg/kg),
silnie wpływają na parametry odnoszące się do lękowego zachowania się. W przeciwieństwie do
standardowego chlorodiazoepoksydu nie wpływają one na parametry odnoszące się do stymulacji
ruchowej, co wskazuje, że obserwowanych skutków przedwiekowych nie można przypisywać ogólnej
stymulacji ruchowej.
Kompozycje według wynalazku można wytwarzać powszechnie stosowanymi sposobami. Postacie
dawek jednostkowych zawierają np. od około 0,25 do około 150, korzystnie od 0,25 do około 25 mg
związków według niniejszego wynalazku.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek. Temperatury podaje się w stopniach Celsjusza i nie są one korygowane.
P r z y k ł a d 1: 5,7-dimetylo-4-[2,5-dimetylo-6-(di-n-propylo)-amino-pirymidyn-4-ylo]-amino-2,1,3-benzotiadiazol
Roztwór 4-(4-chloro-2,5-dimetylo-pirymidyn-6-ylo)-amino-5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiadiazolu (3,5 g)
i di-n-propyloaminy (5,35 cm3) w bezwodnym n-metylopirolidonie (35 cm3) miesza się w 157° w uszczelnionym naczyniu przez 96 godzin. Reakcją kontroluje się z zastosowaniem chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, dodaje 50 cm3 wody i dwukrotnie ekstrahuje wodną fazę
eterem metylo-tert-butylowym (2 x 15 200 cm3). Organiczną fazę suszy się, odparowuje i rozdziela
chromatograficznie na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny cykloheksan/metylo-tertbutyloetan (5:1). Odpowiednią frakcję odparowuje się, a pozostałość rekrystalizowuje z metanolu,
uzyskując tytułowy produkt. Temperatura topnienia (t.t.) = 117-119°.
Wyjściową substancję, 4-(4-chloro-2,5-dimetylo-pirymidyn-6-ylo)-amino-5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiadiazol wytwarza się w następujący sposób:
4,6-Dimetylo-2,1,3-benzotiadiazol (7,7 g) rozpuszcza się w stężonym kwasie siarkowym (20 cm3),
chłodzi podczas mieszania do temperatury 0-5° i dodaje kroplami kwas azotowy (2,5 cm3; d = 1,52).
Klarowny roztwór wlewa się na lód i otrzymany w ten sposób osad odsącza i przemywa wodą. Wytworzony 5,7-dimetylo-4-nitro-2,1,3-benzotiadiazol rekrystalizowuje się z cykloheksanu. T.t. = 105-106°.
PL 194 838 B1
7
5,7-Dimetylo-4-nitro-2,1,3-benzotiadiazol (20 g) ogrzewa się do wrzenia w wodzie (2,2 dm3)
oraz etanolu (2,2 dm3) i dodaje porcjami dwutionian sodowy (reakcja silnie egzotermiczna). Mieszaninę reakcyjną natychmiast chłodzi się na łaźni lodowej i ekstrahuje octanem etylowym. Organiczną
fazę zatęża się przez odparowanie, a pozostałość rekrystalizowuje z wody, uzyskując 4-amino-5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiadiazol. T.t. = 113-114°.
4-amino-5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiadiazol (4 g) dodaje się porcjami do 55% zawiesiny wodorku
sodowego (2,72 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 cm3) w atmosferze argonu. Mieszaninę tę
miesza się w 25-30° przez 3 godziny, a następnie dodaje kroplami w temperaturze 5° przez 30 minut
roztwór 4,5-dichloro-2,5-dimetylo-pirymidyny (4 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 cm3). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez dalsze 16 godzin, a następnie ostrożnie
dodaje wodę z lodem. Wytworzony osad przemywa się wodą i niewielką ilością metanolu. Po przekrystalizowaniu z metanolu lub cykloheksanu uzyskuje się 4-(4-chloro-2,5-dimetylo-pirymidyn-6-ylo)-amino-5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiadiazol. T.t. = 174-177°.
Analogicznie jak w przykładzie 1 wytwarza się następujące związki o ogólnym wzorze (1):
a) Związki o ogólnym wzorze (100)
Przykład
R1
R2
R3
R4
R5
R6
T.t.
1
2
3
4
5
6
7
8
II
Me
Me
Me
Me
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
120-121°
III
Me
Me
Me
H
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
124-127°*
IV
Me
Me
Me
H
n-propyl
n-propyl
177-179°*
V
Me
Me
Me
Cl
n-propyl
n-propyl
106-108°
VI
Me
Me
Me
Cl
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
111-113°
VII
Me
Me
Me
Me
n-propyl
Et
101-102°
VIII
Me
Me
Me
Me
n-butyl
Et
83-84°
IX
Me
Me
Me
Me
-CH2CH2OCH3
-CH2CH2OCH3
70-73°
X
Me
Me
Me
Me
-CH2CH(CH3)-CH3
-CH2-CH(CH3)-CH3
104-105°
XI
Me
Me
Me
Me
3-pentyl
H
113-115°
XII
Me
Me
Me
Me
2-butyl
H
88°
XIII
Me
Me
Me
CN
n-propyl
n-propyl
171-173°
PL 194 838 B1
8
ciąg dalszy tabeli
1
2
3
4
5
6
7
8
XIV
Me
Me
Me
CN
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
165-167°
XV
Cl
Cl
Me
Me
Me
Et
116°
XVI
Cl
Cl
Me
Me
Me
n-butyl
105°
XVII
Cl
Cl
Me
Me
Et
Et
189-193°*
XVIII
Cl
Cl
Me
Me
Et
n-propyl
107°
XIX
Cl
Cl
Me
Me
Et
n-butyl
101°
XX
Cl
Cl
Me
Me
n-propyl
n-propyl
118-121°
XXI
Cl
Cl
Me
Me
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
120-123°
XXII
Cl
Cl
Me
Me
n-butyl
n-butyl
56°
XXIII
Cl
Cl
Me
Me
allil
allil
112°
XXIV
Cl
Cl
Me
Me
H
benzyl
126°
XXV
Cl
Cl
Me
Me
Me
benzyl
138°
XXVI
Me
Cl
Me
Me
n-propyl
n-propyl
102-104°
XXVII
Me
Cl
Me
Me
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
131-132°
XXVIII
Ci
Me
Me
Me
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
110-112°
XXIX
Cl
Me
Me
Me
n-propyl
n-propyl
112-114°
XXX
Cl
H
Me
Me
n-propyl
n-propyl
77-80°
XXXI
Me
H
Me
Me
n-propyl
n-propyl
95-98°
Me = metyl; Et = etyl; *: fumaran
b) Związki o ogólnym wzorze (101)
PL 194 838 B1
9
Przykład
R1
R2
R3
R4
R5
R6
T.t.
XXXII
Me
Me
Me
Me
n-propyl
n-propyl
123°
XXXIII
Cl
Me
Me
Me
n-propyl
n-propyl
100°
XXXIV
Me
Me
Me
Me
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
105°
XXXV
Cl
Me
Me
Me
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
86°
XXXVI
Me
Me
Me
Me
n-propyl
Et
102°
XXXVII
Me
Me
Me
Me
n-butyl
Et
71°
Me = metyl; Et = etyl
c) Związki o ogólnym wzorze (102)
Przykład
R1
R2
R3
R4
R5
R6
T.t.
XXXVIII
Me
Me
Me
Me
n-propyl
n-propyl
94-96°
XXXIX
Cl
Cl
Me
Me
n-propyl
n-propyl
126-128°
XL
Cl
Me
Me
Me
n-propyl
n-propyl
107-109°
XLI
Cl
Me
Me
Me
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
115-117°
XLII
Me
Me
Me
Me
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
105-106°
XLIII
Cl
Cl
Me
Me
n-propyl
-CH2-cyklopropyl
126-127°
XLIV
Cl
Cl
Me
Me
Et
n-propyl
120-123°
XLV
Me
Me
Me
Me
Et
n-propyl
109-110°
XLVI
Cl
Cl
Me
Me
Et
n-butyl
117-119°
XLVII
Me
Me
Me
Me
Et
n-butyl
106-107°
Me = metyl; Et = etyl
PL 194 838 B1
10
d) związki o ogólnym wzorze (103)
Przykład
X
R1
R3
R4
R5
R6
T.t.
XLVIII
S
Cl
Me
Me
Et
n-butyl
85°
XLIX
S
Cl
Me
Me
n-propyl
-CH-cyklopropyl
84°
L
-CH=CH-
Br
Me
Me
Et
n-butyl
110°
LI
-CH=CH-
Br
Me
Me
n-propyl
-CH-cyklopropyl
135°
Me = metyl; Et = etyl
e) związki o ogólnym wzorze (104)
Przykład
X
R1
R2
R3
R5
R6
R7
R8
T.t.
LII
S
Me
Me
Me
Et
n-butyl
Me
Me
90-92°
LIII
-CH=CH-
Me
Me
Me
Et
n-butyl
Me
Me
106-108°
LIV
S
Me
Me
Me
n-propyl
n-propyl
Me
Me
126-128°
LV
-CH=CH-
Me
Me
Me
n-propyl
n-propyl
Me
Me
156-158°C
LVI
S
Cl
Me
Me
n-propyl
n-propyl
Me
Me
135-136°C
LVII
-CH=CH-
Cl
Me
Me
n-propyl
n-propyl
Me
Me
130-131°C
LVIII
S
Cl
Me
Me
Et
n-butyl
Me
Me
90-92°C
LIX
-CH=CH-
Cl
Me
Me
Et
n-butyl
Me
Me
177-178°C
Me = metyl; Et = etyl
PL 194 838 B1
11
f) związek o ogólnym wzorze (105)
Przykład
R1
R2
R5
R6
T.t.
LX
Me
Me
n-propyl
-CH-cyklopropyl
234-237°*
Me = metyl; *: fumaran
Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny o ogólnym wzorze (I)
w którym
X oznacza O, S albo -CH=CHR1 oznacza metyl, atom bromu albo chloru,
R2 oznacza atom wodoru, metyl albo atom chloru,
Het oznacza rodnik o wzorze
12
PL 194 838 B1
w którym
R3 oznacza metyl,
R4 oznacza atom wodoru, metyl, atom chloru albo grupę cyjanową,
R5 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, 2-butyl, 3-pentyl, metoksyetyl
albo allil,
R6 oznacza atom wodoru, etyl, n-propyl, izobutyl, n-butyl, cyklopropylometyl, metoksyetyl, allil
albo benzyl,
R7 oznacza metyl,
R8 oznacza metyl, oraz
W oznacza atom azotu, w postaci wolnych zasad lub w postaci addycyjnych soli z kwasami.
2. Nowy benzotiadiazol według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 5,7-dimetylo-4-[2,5-dimetylo-6-(di-n-propylo)-amino-pirymidyn-4-ylo]-amino-2,1,3-benzotiadiazol w postaci wolnej zasady lub w postaci
addycyjnej soli z kwasem.
3. Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny określone w zastrz. 1 albo 2 w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do
zastosowania jako środki farmaceutyczne.
4. Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny określone w zastrz. 1 albo 2 w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do
zastosowania jako środki farmaceutyczne do leczenia wszelkich stanów o podwyższonym wewnątrzpochodnym poziomie CRF, albo w których rozregulowany jest HPA, albo chorób wywołanych
lub ułatwianych przez CRF.
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny określone w zastrz. 1 albo 2 w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami w połączeniu z farmaceutycznymi nośnikami lub
rozcieńczalnikami.
6. Zastosowanie związków według zastrz. 1 lub 2 w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami, do wytwarzania środków farmaceutycznych
do leczenia wszelkich stanów o podwyższonym wewnątrzpochodnym poziomie CRF, albo w których
rozregulowany jest HPA, albo chorób wywołanych lub ułatwianych przez CRF.
7. Sposób wytwarzania nowych benzotiadiazoli, benzooksadiazoli i chinoksalin o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1, albo ich soli, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję związku
o ogólnym wzorze II
w którym X, R1 oraz R2 oznaczają to samo, co określono w zastrz. 1, a Y oznacza rodnik o wzorze ogólnym
PL 194 838 B1
13
w którym rodniki od R3, R4, R8 oraz W oznaczają to samo, co określono w zastrz. 1, a Hal oznacza atom fluorowca, ze związkami o ogólnym wzorze (III):
w którym R5 oraz R6 oznaczają to samo, co określono w zastrz. 1, po czym odzyskuje się związki
o wzorze I w postaci wolnej zasady albo w postaci addycyjnych soli z kwasami.
14
PL 194 838 B1
Departament Wydawnictw UP RP
Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.