Wielopoziomowa blokada układu renina-angiotensyna

PRACE POGL¥DOWE
Aneta FRONCZYK
Liliana MAJKOWSKA
Wielopoziomowa blokada uk³adu
renina-angiotensyna-aldosteron w leczeniu
nefropatii cukrzycowej
Multilevel blockade of the renin-angiotensin-aldosteron
system in the treatment of diabetic nephropathy
Klinika Diabetologii i Chorób Wewnêtrznych
Pomorska Akademia Medyczna
Kierownik Kliniki:
Prof. dr hab. n. med. Liliana Majkowska
Dodatkowe s³owa kluczowe:
renina
angiotensyna
aldosteron
nefropatia cukrzycowa
Additional key words:
renin
angiotensin
aldosterone
diabetic nephropathy
Adres do korespondencji:
Lek. Aneta Fronczyk
Klinika Diabetologii i Chorób Wewnêtrznych
PAM
71-455 Szczecin, ul. Arkoñska 4
Tel.: 091 43 16 241, Fax: 091 43 16 24
e-mail: [email protected];
[email protected]
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 2
Nefropatia cukrzycowa jest wiod¹c¹ przyczyn¹ prowadz¹c¹ do schy³kowej niewydolnoœci nerek. W niniejszej
pracy opisano rolê uk³adu renina-angiotensyna-aldosteron w patogenezie
nefropatii cukrzycowej oraz przedstawiono efekty kliniczne wielopoziomowej farmakologicznej blokady uk³adu
renina-angiotensyna-aldosteron za
pomoc¹ skojarzonego leczenia inhibitorami konwertazy, antagonistami receptora angiotensynowego i antagonistami aldosteronu.
Diabetic nephropathy is a leading
cause of end-stage renal disease. In
this paper the role of renin-angiotensin-aldosterone system (RAA) in
the pathogenesis of diabetic nephropathy is discussed and clinical effects of multilevel pharmacological
blockade of RAA system by combined
treatment with ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARB) and
aldosterone antagonists is described.
Nefropatia cukrzycowa jest powa¿nym
problemem spo³ecznym. Cukrzycowa choroba nerek rozpoczyna siê w momencie pojawienia siê hiperglikemii. Przez wiele lat (u
wiêkszoœci chorych do koñca ¿ycia) przebiega w sposób utajony, nie daj¹c objawów
klinicznych. U pozosta³ych chorych prowadzi do rozwoju nefropatii cukrzycowej, przejawiaj¹cej siê wydalaniem albumin z moczem przekraczaj¹cym 0,3 g/dobê, przy nieobecnoœci innych chorób nerek [10]. Ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej w grupie
pacjentów z cukrzyc¹ typu 1 i 2 jest porównywalne i wynosi oko³o 20-40% [7,24].
Wzrost liczby chorych na cukrzycê na
œwiecie sprawi³, ¿e cukrzyca jest wiod¹c¹
przyczyn¹ prowadz¹c¹ do schy³kowej niewydolnoœci nerek, a pacjenci z cukrzyc¹ s¹
najliczniejsz¹ grup¹ chorych leczonych nerkozastêpczo [23,30]. Prze¿ycie chorych na
cukrzycê leczonych nerkozastêpczo jest
gorsze ni¿ osób bez cukrzycy. Wed³ug ró¿nych doniesieñ, 5-letnie prze¿ycie w grupie
pacjentów z nefropati¹ cukrzycow¹ wynosi
oko³o 28-42%, a w grupie pacjentów bez
cukrzycy oko³o 45-70% [3,34]. G³ówn¹ przyczyn¹ zgonu pacjentów z cukrzyc¹, leczonych nerkozastêpczo s¹ choroby uk³adu
sercowo-naczyniowego, gdy¿ w tej grupie
chorych bia³komocz jest nie tylko wyrazem
zwiêkszonej przepuszczalnoœci b³ony podstawnej k³êbuszków nerkowych, ale równie¿
uogólnionej dysfunkcji œródb³onka naczyniowego [23]. Ryzyko zgonu z powodu powik³añ sercowo-naczyniowych wzrasta wraz
z postêpem nefropatii [1]. W badaniu
UKPDS stwierdzono, ¿e w grupie pacjentów z normoalbuminuri¹ jest ono najni¿sze
i wynosi 0,7% na rok, w grupie pacjentów z
mikroalbuminuri¹ 2,0% na rok, w grupie
pacjentów z makroalbuminuri¹ i prawid³owym stê¿eniem kreatyniny 3,5% na rok, zaœ
w grupie pacjentów z podwy¿szonym stê¿eniem kreatyniny a¿ 12,1% na rok.
W zwi¹zku z przewidywanym do 2010
roku podwojeniem liczby osób chorych na
cukrzycê na œwiecie, w najbli¿szych latach
nale¿y siê spodziewaæ dramatycznego
wzrostu liczby pacjentów ze schy³kow¹ niewydolnoœci¹ nerek spowodowan¹ nefropati¹ cukrzycow¹. Wobec powy¿szych perspektyw, wszelkie metody lecznicze mog¹ce zmniejszyæ czêstoœæ wystêpowania lub
zwalniaj¹ce progresjê niewydolnoœci nerek
w tej grupie chorych, bêd¹ mia³y ogromne
znaczenie.
Rola uk³adu renina-angiotensynaaldosteron w patogenezie nefropatii
cukrzycowej
Uk³ad renina-angiotensyna-aldosteron
odgrywa kluczow¹ rolê w wielu procesach
patofizjologicznych prowadz¹cych do rozwoju i progresji nefropatii cukrzycowej. Najwa¿niejszym mediatorem uk³adu renina-angiotensyna-aldosteron jest angiotensyna II, która wywiera w obrêbie nerek efekt metaboliczny i hemodynamiczny.
W warunkach hiperglikemii, angiotensyna II zwiêksza aktywnoœæ NADPH-zale¿nej
oksydazy, enzymu niezbêdnego do konwersji glukozy do sorbitolu i fruktozy na drodze
szlaku poliowego [17]. Kumulacja sorbitolu
i fruktozy powoduje wzrost ciœnienia osmotycznego we wnêtrzu komórek k³êbuszków
nerkowych, migracjê wody z przestrzeni
zewn¹trzkomórkowej, obrzêk i upoœledzenie czynnoœci komórek. Wzrostowi aktywnoœci NADPH-zale¿nej oksydazy towarzyszy obni¿enie w komórkach zawartoœci zre-
81
dukowanego glutationu, sprzyjaj¹ce syntezie wolnych rodników oraz zwiêkszenie stê¿enia diacyloglicerolu, który jest aktywatorem kinazy bia³kowej C. Kinaza bia³kowa C
prowadzi do nasilenia wytwarzania cytokin
zapalnych, czynników wzrostowych, zwiêkszenia ekspresji moleku³ adhezyjnych oraz
wzrostu syntezy prostaglandyn o dzia³aniu
naczyniorozszerzaj¹cym na naczynia k³êbuszka nerkowego, które zwiêkszaj¹c przep³yw wewn¹trzk³êbuszkowy, nasilaj¹ hiperfiltracjê. Hiperfiltracja sprzyja uszkodzeniu
podocytów i wyst¹pieniu albuminurii, która
wed³ug ostatnich doniesieñ ma bezpoœrednie dzia³anie toksyczne na komórki cewek
nerkowych [2].
W œwietle tych danych, bia³komocz jest
nie tylko wyrazem znacznego uszkodzenia
k³êbuszków nerkowych, ale i „nefrotoksyn¹”,
która wraz z dzia³aniem cytokin zapalnych
(g³ównie IL-1, IL-6, TNF-a) oraz czynników
wzrostowych, takich jak p³ytkowy czynnik
wzrostu (PDGF), transformuj¹cy czynnik
wzrostu (TGF b), podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (b FGF), inicjuje stan zapalny i w³óknienie w obrêbie tkanki nerkowej.
Ponadto angiotensyna II niezale¿nie od
NADPH-zale¿nej oksydazy, poprzez aktywacjê czynnika j¹drowego kappa B (NF-kB)
nasila wytwarzanie czynników wzrostowych
i cytokin zapalnych [29].
Angiotensyna II, hamuj¹c degradacjê
macierzy zewn¹trzkomórkowej, nasila równie¿ w³óknienie k³êbuszków nerkowych.
Poprzez aktywacjê inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1), hamuje ona indukowan¹ przez plazminê aktywacjê metaloproteinaz, enzymów odpowiedzialnych za degradacjê macierzy zewn¹trzkomórkowej [38].
Dodatkowo, zmniejszaj¹c syntezê siarczanu heparanu w obrêbie mezangium k³êbuszków nerkowych, odpowiedzialnego za hamowanie syntezy macierzy pozakomórkowej oraz proliferacjê komórek mezangium,
angiotensyna II zmniejsza degradacjê kolagenu typu IV i zwiêksza proliferacjê komórek mezangium [22].
Opisane efekty metaboliczne angiotensyny II potêgowane s¹ przez jej wp³yw hemodynamiczny na nerki. Polega on na takim
zwê¿eniu naczyñ doprowadzaj¹cych i odprowadzaj¹cych k³êbuszków nerkowych, które
prowadzi do hiperfiltracji k³êbuszkowej [6].
Udzia³ uk³adu RAA w patogenezie nefropatii cukrzycowej nie ogranicza siê tylko
do dzia³ania angiotensyny II. Aldosteron za
poœrednictwem receptorów minerakortykoidowych tak¿e aktywuje NADPH-zale¿n¹
oksydazê, przez co niezale¿nie od angiotensyny II stymuluje wytwarzanie wolnych
rodników, rozwój stanu zapalnego, w³óknienie tkanki œródmi¹¿szowej i k³êbuszków
nerkowych [8].
Bior¹c pod uwagê bardzo wa¿n¹ rolê
uk³adu renina-angiotensyna-aldosteron w
procesach patologicznych zachodz¹cych w
nerkach, nie budzi zdziwienia fakt, ¿e leki
hamuj¹ce uk³ad RAA odgrywaj¹ dominuj¹c¹ rolê we wspó³czesnej farmakoterapii nefropatii cukrzycowej. Nefroprotekcja leków
hamuj¹cych uk³ad RAA wynika ze zmniejszenia ciœnienia wewn¹trzk³êbuszkowego,
a tym samym zmniejszenia bia³komoczu
(niezale¿nie od redukcji systemowego ci82
œnienia krwi) oraz ograniczenia metabolicznych skutków dzia³añ angiotensyny II i aldosteronu.
Jednopoziomowa blokada uk³adu
renina-angiotensyna-aldosteron
Do leków hamuj¹cych dzia³anie uk³adu
renina-angiotensyna-aldosteron nale¿¹: inhibitory konwertazy (iACE), antagoniœci receptora angiotensynowego (ARB), antagoniœci aldosteronu oraz inhibitory reniny, przy
czym te ostatnie znajduj¹ siê w trakcie badañ klinicznych. Mechanizm dzia³ania leków
hamuj¹cych uk³ad renina-angiotensyna-aldosteron polega na ograniczaniu efektów
biologicznych wynikaj¹cych z aktywacji receptorów AT1 lub receptorów mineralokortykoidowych.
Inhibitory konwertazy (iACE)
Wielooœrodkowe kontrolowane badania
kliniczne potwierdzi³y w³aœciwoœci nefroprotekcyjne iACE u osób chorych na cukrzycê.
Lewis i wsp. stwierdzili zmniejszenie o
ok. 50% ryzyka podwojenia stê¿enia kreatyniny w surowicy krwi i wyst¹pienia schy³kowej niewydolnoœci nerek w grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 1, przyjmuj¹cych kaptopril w porównaniu z grup¹, w której stosowano placebo. Redukcja systemowego ciœnienia têtniczego w grupie leczonej kaptoprilem by³a niewspó³miernie ma³a w porównaniu do uzyskanego efektu nefroprotekcyjnego [14].
W badaniu EUCLID (EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent
Diabetes Mellitus) w grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 1, bez nadciœnienia têtniczego,
z normo- lub mikroalbuminuri¹, wydalanie
albumin by³o o 18,8% mniejsze w grupie
pacjentów przyjmuj¹cych lisinopril w porównaniu do grupy placebo [32]. Redukcja bia³komoczu by³a istotnie wiêksza w grupie pacjentów z mikroalbuminuri¹ w porównaniu
do grupy chorych z prawid³owym wydalaniem albumin w moczu (49,7% vs 12,7%).
W badaniu UKPDS 39 (UK Prospective
Diabetes Study Group) wykazano, ¿e u chorych z cukrzyc¹ typu 2 stosowanie kaptoprilu wi¹za³o siê z ponad 2-krotnie mniejsz¹
czêstoœci¹ wyst¹pienia makroalbuminurii w
porównaniu do osób stosuj¹cych atenolol,
przy nieistotnej statystycznie ró¿nicy w redukcji wartoœci systemowego ciœnienia têtniczego [33].
Ravid i wsp. stwierdzili, ¿e u chorych na
cukrzycê typu 2, bez nadciœnienia têtniczego i z prawid³owym wydalaniem albumin z
moczem, ryzyko pojawienia mikroalbuminurii by³o o 12,5% mniejsze w grupie leczonej
enalaprilem w porównaniu do grupy placebo [21].
W badaniu MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes HOPE substudy) w grupie pacjentów z
cukrzyc¹ typu 2 i normo- lub mikroalbuminuri¹, czêstoœæ przypadków jawnej nefropatii
by³o o 24% mniejsza w grupie przyjmuj¹cej
ramipril w porównaniu do grupy placebo [11].
Efekt ten zaobserwowano zarówno u pacjentów, u których wyjœciowo obecna by³a
mikroalbuminuria, jak i u pacjentów bez mikroalbuminurii. Redukcja œredniego ciœnienia têtniczego w grupie leczonej ramiprilem
by³a niewspó³miernie ma³a w porównaniu do
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 2
uzyskanej redukcji bia³komoczu.
W badaniu BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complicatons Trial) wykazano istotn¹ redukcjê wyst¹pienia mikroalbuminurii u osób z cukrzyc¹ typu 2 i normoalbuminuri¹, stosuj¹cych trandolapril w
monoterapii lub w terapii skojarzonej z werapamilem SR, w porównaniu do pacjentów
stosuj¹cych werapamil SR w monoterapii
lub placebo [28]. Efekt nefroprotekcyjny trandolaprilu wykazany w tym badaniu, t³umaczono jego korzystnym dzia³aniem hipotensyjnym.
Zestawienie powy¿szych badañ przedstawiono w tabeli I.
Antagoniœci receptora
angiotensynowego (ARB)
Badania z zastosowaniem antagonistów
receptora angiotensynowego u pacjentów z
nefropati¹ cukrzycow¹ potwierdzaj¹ ich korzystne dzia³anie w obrêbie nerek.
W badaniu IDNT (Irbesartan Diabetic
Nephropathy Trial), stosowanie irbesartanu
w grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 2, powik³an¹ makroalbuminuri¹, wi¹za³o siê z
redukcj¹ ryzyka wyst¹pienia z³o¿onego
punktu koñcowego pod postaci¹ podwojenia stê¿enia kreatyniny w surowicy, rozwoju
schy³kowej niewydolnoœci nerek lub zgonu
bez wzglêdu na przyczynê. U chorych otrzymuj¹cych irbesartan ryzyko to by³o o 23%
mniejsze w porównaniu z grup¹ stosuj¹c¹
amlodypinê i o 20% w porównaniu z grup¹
stosuj¹c¹ placebo [15]. Ryzyko samego
podwojenia stê¿enia kreatyniny by³o w grupie leczonej irbesartanem o 33% mniejsze
ni¿ w grupie placebo i o 37% mniejsze ni¿ w
grupie leczonej amlodypin¹. W grupie otrzymuj¹cej irbesartan i w grupie leczonej amlodypin¹ redukcja œrednich wartoœci ciœnienia têtniczego by³a zbli¿ona.
W badaniu RENAAL (Losartan Renal
Protection Study) redukcja ryzyka wyst¹pienia z³o¿onego punktu koñcowego (podwojenie stê¿enia kreatyniny w surowicy lub
wyst¹pienie schy³kowej niewydolnoœci nerek lub zgon niezale¿ny od przyczyny) wynios³a 16% [5]. W grupie pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 przyjmuj¹cych losartan, redukcja samego podwojenia stê¿enia kreatyniny w surowicy wynosi³a 25%, a ryzyka wyst¹pienia schy³kowej niewydolnoœci nerek
28% w porównaniu do grupy placebo. W
stosunku do grupy placebo, u chorych leczonych losartanem obserowowano redukcjê bia³komoczu o 35%.
W badaniu IRMA (Irbesartan in Patients
with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria), w grupie chorych z cukrzyc¹ typu 2,
powik³an¹ mikroalbuminuri¹, ryzyko progresji mikroalbuminurii do jawnego bia³komoczu by³o 3 razy mniejsze w grupie pacjentów stosuj¹cych irbesartan w dawce 300 mg
na dobê, w porównaniu z grup¹ placebo i 2
razy mniejsze w grupie pacjentów stosuj¹cych irbesartan w dawce 150 mg na dobê,
w porównaniu z grup¹ placebo [20].
W badaniu MARVAL (Microalbuminuria
Reduction With Valsartan Study) w grupie
pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 i mikroalbuminuri¹, wydalanie albumin z moczem zmniejszy³o siê do 56% wartoœci wyjœciowej w grupie leczonej walsartanem i 92% wartoœci
wyjœciowej w grupie leczonej amlodypin¹
A. Fronczyk i L. Majkowska
Tabela I
Wyniki wybranych badañ, w których wykazano dzia³anie nefroprotekcyjne inhibitorów enzymu
konwertuj¹cego.
Selected studies showing renoprotective properties of angiotensin converting enzyme inhibitors.
Nazw a
Badania
Charaktery sty ka
i liczebnoϾ chory ch
Lew is i w sp.
1993 rok
cukrzy ca ty pu 1,
m akroalbum inuria
(n=409)
EUCLID
1997 rok
cukrzy ca ty pu 1,
norm oalbum inuria lub
m ikroalbum inuria (n=530)
UKPDS 39
1998 rok
cukrzy ca ty pu 2,
norm oalbum inuria,
m ikroalbum inuria lub
m akroalbum inuria
(n=758)
Rav id i w sp.
1998 rok
cukrzy ca ty pu 2,
norm oalbum inuria
(n=156)
M ICRO-HOPE 2000 rok
cukrzy ca ty pu 2,
norm oalbum inuria lub
m ikroalbum inuria
(n=3577)
BEN ED I C T
2004 rok
cukrzy ca ty pu 2,
norm oalbum inuria
(n=1204)
Okres
obserw acji
Badany
lek
Wy niki
3 lata
kaptopril
(75 m g/dobê)
v s placebo
podw ojenie stê¿enia kreaty niny
w surow icy zaobserw ow ano u 12%
pacjentów przy jm uj¹cy ch kaptopril
w porów naniu do 21,5% pacjentów
w grupie placebo
2 lata
lisinopril
(10 m g/dobê)
v s placebo
w y dalanie album in by ³o o 18,8% m niejsze
w grupie pacjentów przy jm uj¹cy ch
lisinopril w porów naniu do grupy placebo,
przy czy m w grupie pacjentów
z norm oalbum inuri¹ redukcja album inurii
w y nosi³a 12,7%, a w grupie pacjentów
z m ikroalbum inuri¹ 49,7%
9 lat
kaptopril
(25-50 m g
2x dziennie)
v s atenolol
(50-100 m g
dziennie)
w y st¹pienie m ikroalbum inurii stw ierdzono
u 26% pacjentów przy jm uj¹cy ch kaptopril
i u 31% pacjentów przy jm uj¹cy ch
atenolol; m akroalbum inuria pojaw i³a siê
u 5% pacjentów przy jm uj¹cy ch kaptopril
i u 10% pacjentów przy jm uj¹cy ch atenolol
6 lat
enalapril
(10 m g/dobê)
v s placebo
ry zy ko rozw oju m ikroalbum inurii by ³o
o 12,5% m niejsze w grupie przy jm uj¹cej
enalapril w porów naniu
do grupy placebo
4,5 lat
ram ipril
(10 m g/dobê)
v s placebo
czêstoœæ w y st¹pienia jaw nej nefropatii
by ³a o 24% m niejsza w grupie pacjentów
przy jm uj¹cy ch ram ipril w porów naniu
do grupy placebo
3,6 lat
trandolapril
(2 m g/dobê)
v s w erapam il SR
(240 m g/dobê)
v s trandolapril
+ w erapam il SR
v s placebo
m ikroalbum inuria pojaw i³a siê u 5,7%
pacjentów stosuj¹cy ch trandolapril
i w erapam il w terapii skojarzonej,
u 6% stosuj¹cy ch trandolapril
w m onoterapii oraz
u 10% stosuj¹cy ch placebo
Tabela II
Wyniki wybranych badañ, w których wykazano dzia³anie nefroprotekcyjne antagonistów receptora
angiotensynowego.
Selected studies showing renoprotective properties of angiotensin II receptor blockers.
Nazw a
Badania
Charaktery sty ka
i liczebnoϾ chory ch
IDNT 2001
rok
cukrzy ca ty pu 2,
m akroalbum inuria
(n=1715)
R EN AAL
2001 rok
cukrzy ca ty pu 2,
m akroalbum inuria
(n=1513)
IRM A 2001
rok
cukrzy ca ty pu 2,
m ikroalbum inuria
(n=590)
M ARVAL
2002 rok
cukrzy ca ty pu 2,
m ikroalbum inuria
(n=332)
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 2
Okres
obserw acji
Badany
lek
Wy niki
2,6 lat
irbesartan
(300 m g/dobê)
v s am lody pina
(10 m g/dobê)
v s placebo
stosow anie irbesartanu w i¹za³o siê z 33%
redukcj¹ progresji niew y dolnoœci nerek
w porów naniu z grup¹ placebo i z 37%
redukcj¹ progresji niew y dolnoœci nerek
w porów naniu z grup¹ stosuj¹c¹
am lody pinê
3,4 lat
losartan
(50-100
m g/dobê)
v s placebo
redukcja progresji niew y dolnoœci nerek
o 25% i ry zy ka w y st¹pienia schy ³kow ej
niew y dolnoœci nerek o 28%
w grupie stosuj¹cej losartan,
w porów naniu z grup¹ placebo
2 lata
irbesartan
(150-300
m g/dobê)
v s placebo
progresjê m ikroalbum inurii do jaw nego
bia³kom oczu obserw ow ano u 5,2%
pacjentów stosuj¹cy ch irbesartan
w daw ce 300 m g/dobê, 9,7% pacjentów
stosuj¹cy ch irbesartan
w daw ce 150 m g/dobê oraz
14,9% pacjentów przy jm uj¹cy ch placebo
w alsartan
(80 m g/dobê)
24 ty godnie
v s am lody pina
(5 m g/dobê)
w y dalanie album in z m oczem zm niejszy ³o
siê do 56% w artoœci w y jœciow ej
w grupie leczonej w alsartanem
i 92% w artoœci w y jœciow ej
w grupie leczonej am lody pin¹
[37]. Liczba chorych, u których stwierdzono
normalizacjê wydalania albumin z moczem
w grupie leczonej walsartanem by³a wiêksza ni¿ w grupie leczonej amlodypin¹ (29%
vs. 14,5%).
Zestawienie powy¿szych badañ ujêto w
tabeli II.
Inhibitory konwertazy versus
antagoniœci receptora
angiotensynowego
Odmienne mechanizmy dzia³ania obu
leków sk³oni³y badaczy do zaprojektowania
kilku badañ klinicznych porównuj¹cych efekty leczenia preparatami z obu grup. Teoretycznie za wy¿szoœci¹ antagonistów receptora angiotensynowego przemawia hamowanie dzia³ania angiotensyny II niezale¿nie
od drogi jej powstania, a poprzez zablokowanie receptora AT1 „przekierowanie” kr¹¿¹cej angiotensyny II do innych receptorów
angiotensynowych (AT2, AT1-7), co wywo³uje efekt antyproliferacyjny i rozszerzaj¹cy
naczynia krwionoœne [12]. Za wy¿szoœci¹
inhibitorów konwertazy, przy mniej skutecznym hamowaniu angiotensyny II przemawiaj¹ natomiast ich w³aœciwoœci protekcyjne oparte na hamowaniu degradacji bradykininy, która stymuluje wytwarzanie naczyniorozszerzaj¹cych prostaglandyn, tlenku
azotu, kinin i eikozanoidów [36]. Bradykinina hamuje ponadto ekspresjê inhibitora aktywatora plazminogenu, zwiêkszaj¹c degradacjê kolagenu, co redukuje procesy w³óknienia w obrêbie tkanki nerkowej.
W badaniu CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study), w grupie
pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 i mikroalbuminuri¹, stosuj¹cych lisinopril obserwowano
nieco wiêksz¹ redukcjê stosunku stê¿enia
albuminy do stê¿enia kreatyniny w moczu,
w porównaniu do grupy otrzymuj¹cej kandesartan (39% versus 24%) [16].
W badaniu COOPERATE przeprowadzonym u chorych z przewlek³¹ nefropati¹
niecukrzycow¹, redukcja progresji niewydolnoœci nerek w grupie otrzymuj¹cej losartan
by³a zbli¿ona do redukcji obserwowanej w
grupie stosuj¹cej trandolapril [18].
Podobne wyniki uzyskano w badaniu
DETAIL, w którym porównywano dzia³anie
enalaprilu z telmisartanem u chorych z cukrzyc¹ typu 2 i mikroalbuminuri¹. Po 5 latach obserwacji stwierdzono porównywalny
spadek przes¹czania k³êbuszkowego w grupie leczonej enalaprilem i telmisartanem.
Ponadto w obu grupach stwierdzono zbli¿on¹ redukcjê ciœnienia têtniczego, podobne zmiany stê¿enia kreatyniny, a tak¿e zbli¿on¹ czêstoœæ wystêpowania skrajnej niewydolnoœci nerek i zgonów [4].
Zestawienie wymienionych badañ ujêto
w tabeli III.
Dwupoziomowa blokada uk³adu
renina-angiotensyna-aldosteron
W badaniu CALM wykazano, ¿e najwiêksz¹ redukcjê bia³komoczu zapewnia³o
skojarzone leczenie inhibitorem konwertazy oraz antagonist¹ receptora angiotensynowego [16]. W grupie 197 pacjentów objêtych tym badaniem, skojarzone stosowanie
kandesartanu i lisinoprilu wi¹za³o siê z uzyskaniem œrednio 50% redukcji stosunku stê¿enia albuminy do stê¿enia kreatyniny w mo83
czu, podczas gdy w grupie pacjentów stosuj¹cych kandesartan w monoterapii redukcja wynosi³a œrednio 24%, a w grupie stosuj¹cej w monoterapii lisinopril oko³o 39%.
Podobne wyniki uzyskano w badaniu
COOPERATE, w którym w grupie 263 chorych, ryzyko podwojenia stê¿enia kreatyniny w surowicy w grupie stosuj¹cej losartan
w terapii skojarzonej z trandolaprilem wynosi³o 11%, zaœ w grupie stosuj¹cej losartan lub trandolaril w monoterapii 23% [18].
Zestawienie wymienionych badañ ujêto
w tabeli III.
Powy¿sze wyniki sk³oni³y badaczy do
zaprojektowania dalszych badañ, które ocenia³yby addycyjne dzia³anie inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora angiotensynowego, stosowanych ³¹cznie. Rossing i
wsp. swoj¹ obserwacj¹ objêli grupê 18 pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 powik³an¹ nefropati¹ cukrzycow¹ i z niewyrównanym nadciœnieniem têtniczym (RR>135/95 mmHg),
mimo stosowania inhibitorów konwertazy w
rekomendowanych dawkach (kaptopril 100
mg/dobê, enalapril 20 mg/dobê lub lisinopril 20 mg/dobê) oraz leków hipotensyjnych
z innych grup [25]. Dodatkowym kryterium
w³¹czenia do badania, w celu zmniejszenia
ryzyka wyst¹pienia hiperkaliemii, by³o stê¿enie potasu w surowicy krwi poni¿ej 4,6
mmol/l oraz wspó³czynnik przes¹czania k³êbuszkowego (GFR) powy¿ej 25 ml/min/1,73
m2. Ka¿dy pacjent otrzymywa³ w losowo
wybranej kolejnoœci przez 2 miesi¹ce placebo lub kandesartan w dawce 8 mg/dobê.
Podczas skojarzonego stosowania inhibitorów konwertazy i antagonisty receptora angiotensynowego zaobserwowano redukcjê
bia³komoczu œrednio o 25% (2-58%) i redukcjê skurczowego ciœnienia têtniczego
œrednio o 10 mmHg (2-18 mmHg), w porównaniu do okresu stosowania placebo.
Redukcja rozkurczowego ciœnienia têtniczego, a tak¿e zmiany stê¿enia kreatyniny i
potasu w surowicy krwi nie by³y istotne statystycznie. Obserwowany w trakcie terapii
skojarzonej spadek GFR o oko³o 5 ml/min/
1,73 m2, wynika³ najprawdopodobniej z redukcji systemowego ciœnienia têtniczego,
gdy¿ mia³ charakter przejœciowy i powróci³
do wartoœci wyjœciowej w okresie stosowania placebo.
Rok póŸniej przeprowadzono podobnie
zaprojektowane badanie u 20 chorych z cukrzyc¹ typu 2 powik³an¹ nefropati¹ cukrzycow¹, z niewyrównanym nadciœnieniem têtniczym (RR>135/95 mmHg), mimo stosowania inhibitorów konwertazy w maksymalnych zalecanych dawkach (enalapril 40 mg/
dobê, lisinopril 40 mg/dobê lub kaptopril 150
mg/dobê) oraz innych leków hipotensyjnych
[26]. Rossing i wsp. wykazali, ¿e dodanie
kandesartanu w maksymalnej dawce (16
mg/dobê) wywo³uje równie¿ efekt nefroprotekcyjny. Redukcja bia³komoczu w tej grupie chorych w okresie stosowania antagonisty receptora angiotensynowego, w porównaniu z okresem stosowania placebo
wynosi³a œrednio 28% (17-38%). Redukcja
ca³odobowych wartoœci ciœnienia têtniczego by³a niewielka w stosunku do redukcji
bia³komoczu (œrednio 3 mmHg dla ciœnienia skurczowego i 2 mmHg dla ciœnienia rozkurczowego). Nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian w stê¿eniu potasu i kre84
Tabela III
Wyniki wybranych badañ porównuj¹cych nefroprotekcyjne dzia³anie inhibitorów enzymu konwertuj¹cego i
antagonistów receptora angiotensynowego.
Selected studies comparing renoprotective properties of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II
receptor blockers.
Nazw a
Charaktery sty ka
Okres
Badany
Wy niki
Badania
i liczebnoϾ chory ch
obserw acji
lek
CALM
2000 rok
cukrzy ca ty pu 2,
m ikroalbum inuria
(n=197)
COOPERATE
2003 rok
niecukrzy cow a
przew lek³a nefropatia
(n=263)
DETAIL
2004 rok
cukrzy ca ty pu 2,
m ikroalbum inuria
(n=250)
28 ty godni
kandesartan
(16 m g/dobê)
v s lisinopril
(20 m g/dobê)
v s kandesartan
+ lisinopril
lisinopril zm niejszy ³ m ikroalbum inuriê
w nieco w iêkszy m stopniu ni¿
kandesartan (39%v s 24%),
ale najw iêksz¹ redukcjê
m ikroalbum inurii zapew ni³o
leczenie skojarzone lisinoprilem
i candesartanem (50%)
2,9 lat
losartan
(100 m g/dobê)
v s trandolapril
(3 m g/dobê)
v alsartan
+ trandolapril
ry zy ko podw ojenia stê¿enia
kreaty niny w surow icy krw i
by ³o najm niejsze w grupie stosuj¹cej
terapiê skojarzon¹ losartanem
i trandolaprilem (11%), a
porów ny w alne podczas stosow ania
losartanu lub trandolaprilu
w m onoterapii (23%)
5 lat
enalapril
(10-20 m g/dobê)
v s telm isartan
(40-80 m g/dobê)
badanie nie w y kaza³o, by który œ
z leków w y kazy w a³ w iêksz¹
skutecznoϾ w ham ow aniu
progresji nerek w jej pocz¹tkow y ch
stadiach
atyniny w surowicy ani wartoœci GFR.
Podobne wyniki uzyskali Jacobsen i
wsp. w grupie 21 pacjentów z cukrzyc¹ typu
1, powik³an¹ bia³komoczem i obecnym niewyrównanym nadciœnieniem têtniczym,
mimo leczenia iACE w dawkach – kaptopril
100 mg/dobê, enalapril 20 mg/dobê lub lisinopril 20 mg/dobê, stosowanych oprócz innych leków hipotensyjnych [13]. Dodanie
irbesartanu w dawce 300 mg/dobê spowodowa³o w tej grupie chorych równie¿ redukcjê bia³komoczu i ca³odobowych wartoœci
systemowego ciœnienia têtniczego. Redukcja bia³komoczu wynosi³a œrednio 37% (2449%) przy redukcji skurczowego ciœnienia
têtniczego œrednio o 8 mmHg (2-18 mmHg)
i rozkurczowego ciœnienia têtniczego œrednio o 5 mmHg (1-9 mmHg). Nie zaobserwowano zmian w stê¿eniu kreatyniny ani
wartoœci GFR. U czterech pacjentów zaobserwowano hiperkaliemiê (K+ > 5,1 mmol/l),
przy czym byli to pacjenci z GFR<35 ml/min/
m2 . U pacjentów z GFR>35 ml/min/m 2
wzrost stê¿enia potasu nie by³ istotny statystycznie.
Powy¿sze badania jednoznacznie dowodz¹, ¿e leczenie skojarzone inhibitorami
enzymu konwertuj¹cego i antagonistami
receptora angiotensynowego przynosi addycyjny efekt nefroprotekcyjny. Podwójna
blokada uk³adu renina-angiotensyna ma
szczególne znaczenie w grupie chorych z
nefropati¹ cukrzycow¹, u których leczenie
iACE nie przynosi po¿¹danego efektu w
zakresie redukcji bia³komoczu i wartoœci ciœnienia têtniczego lub efekt ten by³ krótkotrwa³y [13,25,26]. Niekorzystn¹ odpowiedŸ
na leczenie iACE w tej grupie chorych mo¿na t³umaczyæ przez niepe³n¹ blokadê uk³adu renina-angiotensyna-aldosteron na drodze tzw. „zjawiska ucieczki uk³adu RAA”, w
wyniku przewlek³ego stosowania iACE, spowodowanego prze³amaniem blokady enzymu konwertuj¹cego b¹dŸ powstaniem angiotensyny II na drodze alternatywnej, niezale¿nej od konwertazy (g³ównie przy udziaPrzegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 2
le chymazy i katepsyny D) [9,19,31,35].
Podobnie, d³ugotrwa³e stosowaniu antagonistów receptora angiotensynowego prowadzi do wzrostu stê¿enia angiotensyny II, co
mo¿e prowadziæ do prze³amania blokady
receptora AT1.
Addycyjne dzia³anie nefroprotekcyjne
inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora angiotensynowego stosowanych
³¹cznie, wynika przede wszystkim z uzyskania silniejszej i przed³u¿onej blokady uk³adu RAA, czego wyrazem jest obserwowany
w trakcie leczenia wzrost aktywnoœci reniny w osoczu [13,25,26]. Stopieñ zahamowania aktywnoœci uk³adu RAA w czasie terapii skojarzonej nie zmienia siê znamiennie w ci¹gu doby, podczas gdy inhibitory
konwertazy lub antagoniœci receptora angiotensynowego stosowane w monoterapii,
nawet te o przed³u¿onym dzia³aniu, nie zapewniaj¹ ca³odobowej blokady uk³adu RAA
[9]. Na szczycie swojej aktywnoœci, w 4.
godzinie od podania leku doprowadzaj¹ one
maksymalnie do 60-80% redukcji aktywnoœci uk³adu RAA. W ci¹gu 24 godzin od podania leku, aktywnoœæ uk³adu RAA stopniowo wzrasta, osi¹gaj¹c przed podaniem kolejnej dawki 60-70% aktywnoœci wyjœciowej.
Silniejsza i przed³u¿ona blokada uk³adu RAA
uzyskana w trakcie terapii skojarzonej prowadzi do zmniejszenia tkankowej zawartoœci angiotensyny II, a tym samym do zmniejszenia jej wp³ywów metabolicznych i hemodynamicznych na nerki. Dodanie do inhibitora konwertazy antagonisty receptora AT1,
prowadzi do zmniejszenia opisanego wczeœniej efektu „zjawiska ucieczki uk³adu RAA”.
Z kolei dodanie iACE do antagonisty receptora AT1 zwiêksza osoczowe i tkankowe stê¿enia bradykininy oraz ogranicza wzrost stê¿enia angiotensyny II. Zapobiega to prze³amaniu blokady receptora AT1 i wzrostowi
stê¿enia metabolitu angiotensyny II, angiotensyny IV, która aktywuj¹c PAI-1, nasila
w³óknienie nerek.
A. Fronczyk i L. Majkowska
Trójpoziomowa blokada uk³adu
renina-angiotensyna-aldosteron
W ostatnim czasie pojawi³y siê próby
skojarzonego zastosowania inhibitorów konwertazy, antagonistów receptora angiotensynowego oraz dodatkowo antagonistów
aldosteronu w terapii nefropatii cukrzycowej.
Teoretycznie za zasadnoœci¹ zastosowania
takiej potrójnej blokady uk³adu renina-angiotensyna-aldosteron przemawia „zjawisko
ucieczki uk³adu renina-angiotensyna-aldosteron”, ograniczone, ale nie zahamowane
ca³kowicie poprzez podwójn¹ blokadê uk³adu RAA, a tak¿e synteza aldosteronu niezale¿na od angiotensyny II, a wiêc nie podlegaj¹ca wp³ywom iACE i/lub ARB, stymulowana przez ACTH, MSH, serotoninê oraz
podwy¿szone stê¿enie jonów potasowych.
Nefroprotekcyjne w³aœciwoœci antagonistów aldosteronu w terapii skojarzonej z
iACE i ARB wykazali Rossing i wsp., obejmuj¹c swoim badaniem 20 pacjentów z cukrzyc¹ typu 2, powik³an¹ bia³komoczem,
którzy przyjmowali przez minimum rok przed
w³¹czeniem do badania maksymalne rekomendowane dawki inhibitorów konwertazy
(n=4) lub antagonistów receptora angiotensynowego (n=11) lub inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora angiotensynowego (n=5) [27]. Kryterium wykluczaj¹cym
udzia³ w badaniu by³o stê¿enie potasu w
surowicy przekraczaj¹ce 4,5 mmol/l oraz
przes¹czanie k³êbuszkowe mniejsze ni¿ 30
ml/min/m2. Ka¿dy pacjent otrzymywa³ w losowo wybranej kolejnoœci przez 2 miesi¹ce
placebo lub spironolakton w dawce 25 mg/
dobê, oprócz dotychczas stosowanych leków blokuj¹cych uk³ad renina-angiotensyna-aldosteron. Podczas stosowania spironolaktonu zaobserwowano redukcjê bia³komoczu u 17 na 20 pacjentów, œrednio o 33%
(25-41%), tendencjê do niewielkiego odwracalnego spadku GFR (œrednio o 3 ml/min/
m2), redukcjê skurczowego ciœnienia têtniczego œrednio o 6 mmHg i rozkurczowego
ciœnienia têtniczego o 4 mmHg. Redukcjê
bia³komoczu wykazano zarówno w grupie
pacjentów, u których stosowano podwójn¹
(n=15), jak i potrójn¹ blokadê uk³adu renina-angiotensyna-aldosteron (n=5). Jeden
pacjent zosta³ wy³¹czony z badania z powodu hiperkaliemii. U pozosta³ych pacjentów stê¿enie potasu wzros³o nieznacznie,
œrednio o 0,3 mmol/L (0,04-0,5 mmol/l).
Uzyskana redukcja bia³komoczu by³a niezale¿na od redukcji systemowego ciœnienia
têtniczego, co dowodzi, ¿e nefroprotekcyjne dzia³anie spironolaktonu wynika³o z ograniczenia wp³ywów metabolicznych aldosteronu na tkankê nerkow¹.
Podsumowanie
Wielopoziomowa blokada uk³adu renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z
cukrzyc¹ zmniejsza progresjê nefropatii cukrzycowej w wiêkszym stopniu ni¿ monoterapia. Skojarzone stosowanie inhibitorów
konwertazy, antagonistów receptora angiotensynowego oraz antagonistów aldostero-
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 2
nu wymaga sta³ego monitorowania stê¿enia
potasu w surowicy, ze wzglêdu na du¿e ryzyko hiperkaliemii, zw³aszcza u chorych ze
znacznie obni¿onym wspó³czynnikiem przes¹czania k³êbuszkowego.
Piœmiennictwo
1. Adler A.I., Stevens R.J., Manley S.E. et al.: Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS 64). Kidney Int. 2003, 63, 225.
2. Adler S.: Diabetic nephropathy: linking histology, cell
biology and genetics. Kidney Int. 2004, 66, 2095.
3. Australia and New Zeland Dialysis and Transplant
Registry (ANZDATA): Disney A.P.S., Rus G.R.,
Walleer R., Sheil A.R.G. (red.), 1998.
4. Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P. et al.: Angiotensinreceptor blockade versus converting-enzyme inhibitor in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J.
Med. 2004, 351, 1952.
5. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al.: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 861.
6. Brenner B.M., Meyer T.W., Hostetter T.H.: Dietary
protein intake and the progressive nature of kidney
disease: the role of hemodynamically mediated
glomerular injury in the pathogenesis of progressive
glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N. Engl. J. Med. 1982, 307, 652
7. Breyer J.A.: Diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. Am. J. Kidney Dis. 1992, 20, 533.
8. Brown N.: Aldosterone and end-organ damage. Curr.
Opin. Nephrol. Hypertens. 2005, 14, 235.
9. Forclaz A., Maillard M., Nussberger J. et al.: Angiotensin II receptor blockade: is there truly a benefit of
adding an ACE inhibitor? Hypertension 2003, 41, 31.
10. Grzeszczak W.: Nefropatia cukrzycowa. Via Medica,
Gdañsk 2003.
11. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)
Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with
with diabetes mellitus: results of the HOPE study and
MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000, 355, 253.
12. Hollenberg N.K., Fisher N.D.L., Price D.A.: Pathways for angiotensin II generation in intact human
tissue: evidence from comparative pharmacological
interruption of the renin system. Hypertension 1998,
32, 387.
13. Jacobsen P., Andersen S., Rossing K., Parving
H.H.: Dual Blockade of the renin-angiotensin system
in type 1 patients with diabetic nephropathy. Nephrol.
Dial. Transplant. 2002, 17, 1019.
14. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D.:
The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study
Group. N. Engl. J. Med. 1993, 329,1456.
15. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al.:
Renoprotective effect of the angotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due
to type 2 diabetes. N. Eng. J. Med. 2001, 345, 851.
16. Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. et al.:
Randomised controlled trial of dual blockade of reninangiotensin system in patients with hypertension,
microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria
(CALM) study. BMJ 2000, 321, 1440.
17. Mollnau H., Wendt M., Szocs K. et al.: Effects of
angiotensin II infusion on the expression and function of NAD(P)H oxidase and components of nitric
oxide/cGMP signaling. Circ. Res. 2002, 90, 58.
18. Nakao N., Yoshimura A., Merita H. et al.: Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and
angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised
controlled trial. The Lancet 2003, 361, 117.
19. Nussberg J., Brunner D.B., Waeber B., Brunner
H.R.: Plasma angiotensin under sustained converting enzyme inhibition with enalapril in normal humans.
J. Hypertens. 1985, 3, 269.
20. Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen
J. et al.: Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes
and Microalbuminuria Study Group. The effect of
irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. N. Med.
2001, 345, 870.
21. Ravid M., Brosh D., Levi Z. et al.: Use of enalapril
to attenuate decline in renal function in normotensive, normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 1998, 128, 982.
22. Reddi A.S., Ramamurthi R., Miller M. et al.:
Enalapril improves albuminuria by preventing
glomerular loss of heparan sulfate in diabetic rats.
Biochem. Med. Metab. Biol. 1991, 45, 119.
23. Ritz E., Rychlik I., Locatelii F., Halimi S.: End-stage
renal failure in type 2 diabetes: A medical catastrophe of worldwide dimensions. Am. J. Kidney Dis.
1999, 34, 795.
24. Ritz E., Stefañski A.: Diabetic nephropathy in type
II diabetes. Am. J. Kidney Dis. 1996, 27, 167.
25. Rossing K., Christensen K.P., Jensen B.R.,
Parving H.H.: Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nehropathy. Diabetes
Care 2002, 25, 95.
26. Rossing K., Jacobsen P., Pietraszek L., Parving
H.H.: Renoprotective Effects of Adding Angiotensin
II Receptor Blocker to Maximal Recommended
Doses of ACE Inhibitor in Diabetic Nehropathy. Diabetes Care 2003, 26, 2268.
27. Rossing K., Schjoedt K., Smidt U. et al.: Beneficial Effects of Adding Spironolactone to Recommended Antihypertensive Treatment in Diabetic
Nephropathy. Diabetes Care 2005, 28, 2106.
28. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al.: Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N. Engl. J.
Med. 2004, 351, 1941.
29. Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Ruperez M. et al.:
Angiotensin II activates nuclear transcription factor
kappa B through AT(1) and AT(2) in vascular smooth
muscle cells: molecular mechanisms. Circ. Res.
2000, 86, 1187.
30. Rychlik I., Miltenberger-Miltenyi G., Ritz E.: The
drama of the continuous increase i end-stage renal
failure in patients with type II diabetes mellitus.
Nephrol. Dial. Transplant. 1998, 13, (Suppl. 8), 6.
31. Schjoedt K.J., Andersen S., Rossing P. et al.: Aldosterone escape during angiotensin II receptor
blockade in diabetic nephropathy is assiociated with
enhanced decline in GFR. Diabetologia 2004, 47,
1936.
32. Tripathi K.: Randomised placebo-controlled trial of
lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or
microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997, 349, 1787.
33. UK Prospective Diabetes Study Group: Efficacy
of atenolol and captopril in reducing risk of
macrovascular and microvascular complications in
type 2 diabetes: UKPDS 39. BMI 1998, 317, 713.
34. USRD. Annual Data Report 2000: National Institutes of Health, National Instytutes of Diabetes and
Digestice and Kidney Disease, Bethesda, MD, 2000.
35. Van de Meiracker A.H., Man in't Veld A.J., Admiral P.J. et al.: Partial escape of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibition during prolonged
ACE inhibitor treatment: does it exist and does it
affect the antihypertensive response? J. Hypertens.
1992, 10, 803.
36. Vanhoutte P.M.: Endothelium and control of vascular function: state of the art lecture. Hypertension
1989, 13, 658.
37. Viberti G., Wheeldon N.M.: MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in
patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002, 106, 643.
38. Weir M., Dzau V.: The renin-angiotensin-adosteron
system: a specific target for hypertension management. Am. J. Hypertens. 1999, 12, 205.
85