Cognitive Drug Research

ARTYKUŁ POGLĄDOWY
Mikołaj Majkowicz1, Krystyna de Walden-Gałuszko2,
Agata Zdun-Ryżewska1, Anna Bartosińska1
1
2
Zakład Badań nad Jakością Życia Akademii Medycznej w Gdańsku
Katedra Pielęgniarstwa, Wyższa Bałtycka Szkoła Humanistyczna w Koszalinie
Badania wpływu leków
na funkcje poznawcze w modelu
Cognitive Drug Research
Cognitive effects of drugs assessed
by Cognitive Drug Research Symptom System
Adres do korespondencji:
Streszczenie
dr hab. med. Mikołaj Majkowicz
Zakład Badań nad Jakością Życia AMG
ul. Tuwima 15, 80–210 Gdańsk
tel./faks: (0 58) 349 15 56
e-mail: [email protected]
Leczenie farmakologiczne, w tym przeciwbólowe, może wpływać na funkcje poznawcze
pacjentów. Z tego powodu pojawia się potrzeba znalezienia modelu opisującego funkcje
poznawcze, które mają istotne znaczenie dla życia codziennego jednostki, a także narzędzia badającego zmiany w funkcjonowaniu poznawczym jednostki. Narzędzia takie powinny spełniać następujące kryteria: 1) rzetelność; 2) trafność; 3) czułość na zmiany
w zakresie stosowanego leku i dawki, a także wrażliwość na zmiany, które powstają pod
ich wpływem w funkcjonowaniu poznawczym u pacjenta; 4) mała wrażliwość na czynnik
wyuczalności występujący podczas kilkakrotnego powtarzania badania.
W niniejszej pracy przedstawiono model Cognitive Drug Research opracowany przez
prof. Wesnesa. Poznanie jest w nim definiowane jako mentalny (psychiczny) proces
zaangażowany w zdobywanie, przechowywanie, odzyskiwanie i operowanie informacjami. Obejmuje takie funkcje poznawcze, jak uwaga, pamięć operacyjna oraz pamięć
długotrwała. Dodatkowo pomiarami objęto funkcje motoryczne jednostki.
Słowa kluczowe: zautomatyzowane testy komputerowe (CDR), psychofarmakologia,
procesy poznawcze, uwaga, pamięć operacyjna, pamięć długoterminowa, kontrola motoryczna
Psychoonkologia 2007; 12: 6–11
Abstract
Psychoonkologia
Rok 2007, tom 12, nr 1, 2, 6–11
Copyright © 2007 Polskie
Towarzystwo Psychoonkologiczne
ISSN 1429–8538
Drug treatment including analgesics may influence patient’s cognitive functioning. This is
the reason to start researches on a model of those cognitive functions that refer to mental
processes that are crucial for the conduct of the activities of daily living, and also to find
a tool that would be able to asses changes in cognitive functions. That method should be:
1) reliable; 2) accurate; 3) sensitive for changes of drugs and doses and sensitive to their
influence on patient’s cognitive functioning and 4) resistant to practice effects resulted
from repeated testing.
This article presents the model of Cognitive Drug Research. This model was developed by
Keith A. Wesnes. According to the model, cognition describes the mental processes involved in attending to, acquiring, storing, retrieving and manipulating information. Such
mental processes include attention, short-term (working) memory, long-term memory.
It also measures motor control — the coordination of movement.
Key words: automated cognitive test systems, psychopharmacology, cognitive function,
attention, working memory, secondary memory, motor control
Psychooncology 2007; 12: 6–11
6
www.psychoonkologia.viamedica.pl
Mikołaj Majkowicz i wsp., Badania wpływu leków na funkcje poznawcze w modelu Cognitive Drug Research
Badania funkcji poznawczych
w psychofarmakologii — uwagi ogólne
Leczenie farmakologiczne, zwłaszcza to, które
wpływa na układ nerwowy, może też wpływać
w różny sposób na funkcje poznawcze, a przez to
na funkcjonowanie pacjentów w życiu codziennym. Odnosi się to również do leczenia przeciwbólowego. Leczenie to bowiem obok jego działania przeciwbólowego może też wpływać na funkcje poznawcze pacjentów. Pojawia się potrzeba
stworzenia modelu lub przyjęcia do badań już opracowanego, który w miarę możliwości obejmowałby te funkcje poznawcze, które mają istotne znaczenie dla życia codziennego jednostki. W tym kontekście istotne znaczenie ma odpowiedni dobór
narzędzi badawczych, a także odpowiedni plan
badawczy. Narzędzia pomiarowe powinny spełniać powszechnie przyjęte kryteria psychometryczne. Powinny więc one być narzędziami rzetelnymi
— w możliwie najdokładniejszy sposób badać określone funkcje poznawcze. Narzędzia te muszą być
też trafne, czyli badać rzeczywiście te funkcje, do
których pomiaru zostały skonstruowane. Powinny
też być czułe na zmiany w zakresie stosowanego
leku i dawki, a także zmiany biochemiczne powodowane przez te leki (stężenie leku, jego metabolity). Ponadto narzędzia badawcze stosowane do
uchwycenia ewentualnych zmian w poziomie funkcji poznawczych występujących pod wpływem stosowanych leków, powinny być mało wrażliwe na
czynnik wyuczalności występujący podczas kilkakrotnego powtarzania badania [1]. Z reguły bowiem plany badawcze przewidują powtarzanie
pomiarów podczas leczenia. W sytuacji, gdy istotne znaczenie dla wyniku stosowanego testu ma
czynnik wyuczalności, można jego wpływ eliminować przez zastosowanie odpowiedniego planu badawczego. Odpowiednim dla tego rodzaju badań,
z powtarzalnymi pomiarami, byłby plan nazwany
„kwadratem łacińskim” [2]. Jednak jego zastosowanie jest z punktu widzenia kosztów badań i trudności logistycznych mało „ekonomiczne”, wymaga bowiem wielokrotnie większych prób (badanych osób) do badań, w stosunku do prostszych
modeli. Trudności te znacznie się zwielokrotniają
w odniesieniu do pacjentów pozostających pod
opieką paliatywną.
Drugą drogą do zminimalizowania roli czynnika wyuczalności jest sama konstrukcja testu.
Chodzi o to, aby stosować bodźce w taki sposób, aby w kolejnych badaniach można było je
wybierać losowo spośród puli równoważnych
bodźców.
Otóż w okresie przed wprowadzeniem techniki komputerowej stosowano testy pomiaru różnych funkcji poznawczych typu papier–ołówek
lub też tak zwane testy aparaturowe o dość jednolitych formach badania, choć należy podkreślić, że i w tej grupie poszukiwano optymalnych
rozwiązań w postaci tak zwanych „testów wielokrotnych”. Obecnie wraz z coraz powszechniej
stosowanymi technikami komputerowymi, sytuacja ta uległa znakomitej poprawie. Stosuje się
bowiem testy zautomatyzowane i zaprogramowane w taki sposób, że w dużej mierze minimalizują znaczenie powtarzania pomiarów dla wyniku testu. Ponadto zautomatyzowane formy testu (testy komputerowe) są bardziej zobiektywizowane zarówno w obszarze instrukcji, sposobu
badania, jak i w części dotyczącej zapisów wyników i interpretacji. W odniesieniu do omawianej
tutaj problematyki wpływu leków na funkcje
poznawcze, coraz powszechniej przyjmuje się
pogląd, że testy zautomatyzowane mają dużą
przewagę nad tradycyjnymi [3]. Zautomatyzowane testy badania funkcji poznawczych rozwinęły się od tego czasu, gdy zaczęto je stosować
w programach badawczych związanych z pojawianiem się nowych leków już we wczesnych
latach 80. Okazało się, że w stosunku do tradycyjnych testów są one bardziej praktyczne w stosowaniu, wygodne, mniej uciążliwe dla badanego [4], a w wynikach — bardziej wrażliwe na
zmiany spowodowane działaniem leku. Na przykład w badaniach nad poznawczymi efektami terapii interleukiną 2 (IL-2) u pacjentów z zaawansowanym rakiem odbytu baterię zautomatyzowanych testów porównano z kilkoma tradycyjnymi
testami typu papier–ołówek. Testy zautomatyzowane okazały się czulsze na zmiany w funkcjach
poznawczych pod wpływem leczenia [5, 6]. Podobnie w odniesieniu do riwastygminy, stosowanej w leczeniu zespołów otępiennych, automatyczne testy wykazywały poprawę funkcji poznawczych, podczas gdy testy tradycyjne nie były
wrażliwe na zmiany [7]. Na podstawie dalszych
badań porównujących czułość (sensytywność)
zautomatyzowanych testów z szerokim zakresem
testów tradycyjnych w odniesieniu do choroby
Alzheimera i choroby Huntingtona wykazano, że
testy zautomatyzowane są nie tylko wrażliwsze
na zmiany, ale także pozwalają lepiej rozróżniać
dwa typy otępienia [8]. Testy zautomatyzowane
okazały się również bardzo przydatne w badaniach nad wczesną demencją, gdzie mają tę przewagę nad testami standardowymi, że pozwalają
nie tylko na uchwycenie prawidłowości odpo-
www.psychoonkologia.viamedica.pl
7
wiedzi, ale brany jest w nich również pod uwagę
czas udzielania odpowiedzi. Jest to szczególnie
istotne, dlatego, że tempo udzielania odpowiedzi może szybciej ulegać uszkodzeniu niż prawidłowość we wczesnych zaburzeniach funkcjonowania poznawczego [9]. Na podstawie pewnych danych można wskazać również na przydatność tego typu testów nie tylko w postępowaniu
badawczym, ale i w diagnozie [10]. Również w badaniach nad wpływem morfiny wykazano większą
czułość testów zautomatyzowanych nad tradycyjnymi [11, 12].
Model badań funkcji poznawczych
proponowany przez Cognitive
Drug Research
W omawianym modelu „poznanie” (cognition)
definiowane jest jako mentalny (psychiczny) proces zaangażowany w zdobywanie, przechowywanie, odzyskiwanie i operowanie informacjami. Proces ten obejmuje głównie takie funkcje, jak uwaga, pamięć operacyjna oraz pamięć długotrwała.
Wymienione funkcje poznawcze mają istotne znaczenie dla fizycznego, umysłowego i emocjonalnego dobrostanu jednostki i w sposób znaczący
wpływają na codzienne życie pacjenta.
Model ten został opracowany w Centrum kierowanym przez prof. Wesnesa, Cognitive Drug Research (CDR), z Wielkiej Brytanii. System CDR zawiera różne miary (testy), które na tyle, na ile jest
to możliwe, są specyficzne dla poszczególnych
aspektów poznania, takich jak uwaga, pamięć krótko- i długoterminowa, obejmuje także pomiar funkcji motorycznych. Oryginalny model badania funkcji
poznawczych przedstawiono na rycinie 1.
Opis elementów modelu oceny funkcji
poznawczych
Uwaga (attention) w przedstawionym modelu
definiowana jest jako zdolność do selekcji, oceny
i odpowiedzi na informacje ze środowiska (tab 1).
Pamięć krótkoterminowa lub operacyjna (shortterm memory or working memory) jest rozumiana
jako zdolność czasowego przechowywania informacji. Jest to ten typ pamięci, który wiąże się
z trwającym zadaniem (tab. 2).
Pamięć długoterminową (secondary memory)
definiuje się jako zdolność do zapisywania, przechowywania i wydobywania informacji przez dowolny, wymagany okres (tab 3).
Kontrola motoryczna (motor control) to zdolność do koordynacji i kontroli ruchów (tab 4).
Dla większej przejrzystości prezentowanych wyników dokonano niewielkiej modyfikacji podstawowego modelu CDR w ten sposób, że wyniki pogrupowano według zasady przedstawionej na rycinie 2.
Zautomatyzowany sposób badania funkcji poznawczych pozwala na rejestrację wielu aspektów
wykonywanych zadań testowych. Na przykład badanie takiej funkcji, jak czas reakcji złożonej (z wyborem), mierzy się przez 4 aspekty:
— odsetek poprawnych reakcji na wysyłane bodźce;
— czas reakcji mierzony w milisekundach;
— liczba pominiętych bodźców;
— odchylenie standardowe czasu reakcji.
Niektórzy autorzy [14] proponują utworzenie na
podstawie tych wielu danych, kilku czynników. Kryterium wyodrębnienia tych czynników jest:
— rodzaj badanych funkcji poznawczych;
— jakość ich wykonania;
— szybkość wykonywania testów.
Rycina 1. Model CDR (Cognitive Drug Research)
Figure 1. Model CDR (Cognitive Drug Research)
8
www.psychoonkologia.viamedica.pl
Mikołaj Majkowicz i wsp., Badania wpływu leków na funkcje poznawcze w modelu Cognitive Drug Research
Tabela 1. Uwaga
Table 1. Attention
Stany i procesy poznawcze
CDR wymiar stanu poznawczego
Czujność
Siła koncentracji
Wstępny poziom procesu informacyjnego
Czas reakcji prostej
Czujność
Siła koncentracji
Wstępny poziom procesu informacyjnego
Dyskryminacja bodźca
Organizacja reakcji
Czas reakcji z wyborem
Utrzymywanie uwagi
Wzmożona czujność
Umiejętność ignorowania zakłóceń
Czujność cyfrowa (Digit Vigilance)
Tabela 2. Pamięć krótkoterminowa lub operacyjna
Table 2. Short-term memory or working memory
Stany i procesy poznawcze
CDR wymiar tego stanu poznawczego
Bezsłowna (sub-vocal) próba sekwencji liczb
Pętla artykulacyjna podsystemu pamięci operacyjnej
Numeryczna Pamięć Operacyjna
Zdolność do czasowego utrzymywania
przestrzennych informacji
Wzrokowo-przestrzenna pod-pętla (sub-loop)
pamięci operacyjnej
Przestrzenna Pamięć Operacyjna
Tabela 3. Pamięć długoterminowa
Table 3. Secondary memory
Stany i procesy poznawcze
CDR wymiar tego stanu poznawczego
Zdolność do przechowywania i przywoływania
informacji werbalnych
Odtwarzanie słów
Zdolność do odzyskiwania słów bez użycia gestów (un-cued)
Długoterminowe przywoływanie słów
Zdolność (szybkość i wrażliwość) do
dyskryminowania/oddzielania nowych
od wcześniej przedstawionych słów
Rozpoznawanie słów
Długoterminowe rozpoznawanie
Zdolność do dyskryminowania/oddzielania nowych
od wcześniej przedstawionych informacji rysunkowych
Rozpoznawanie obrazków
Długoterminowe bezsłowne rozpoznawanie wzrokowe
Zdolność do dyskryminowania/oddzielania
nowych od wcześniej przedstawionych twarzy
Rozpoznawanie twarzy
Długoterminowe rozpoznawanie twarzy
Tabela 4. Kontrola motoryczna
Table 4. Motor control
Stany i procesy poznawcze
CDR wymiar tego stanu poznawczego
Zdolność do koordynacji wzroku i ruchu rąk
Śledzenie
Całkowita kontrola przechylenia ciała
Stabilność postawy
Zdolność do szybkiego wykonania powtórzeń
prostych operacji manualnych
Współczynniki pukania (tapping rates)
www.psychoonkologia.viamedica.pl
9
Rycina 2. Rozszerzony model CDR
Figure 2. Extender model CDR
Na podstawie tych kryteriów można wyodrębnić 6 czynników:
1. Uwaga — jakość wykonania testu.
2. Uwaga — szybkość wykonania testu.
3. Pamięć operacyjna — jakość wykonania zadań
testowych.
4. Pamięć operacyjna — szybkość wykonania zadań testowych.
5. Pamięć długotrwała — jakość wykonywanych zadań testowych.
6. Pamięć długotrwała — szybkość wykonywanych
zadań testowych.
przede wszystkim zdecydowanie wrażliwsze niż
tradycyjne testy papier–ołówek. Innym atutem
zautomatyzowanych testów jest to, że nie muszą
je przeprowadzać specjaliści. Ponadto, ze względu na większą wrażliwość tych narzędzi, mniej
pacjentów będzie musiało być poddanych leczeniu, zanim jego skuteczność zostanie ustalona.
Dowody na skuteczność leku można uzyskać we
wcześniejszych fazach badań. Z jednej strony
zwiększa to ich etyczność, z drugiej — pozwala na
zmniejszenie ich kosztów. Dlatego dobrze skonstruowane zautomatyzowane metody badania
funkcji poznawczych mogą okazać się niezwykle
przydatne w badaniach nad powstawaniem leków.
Podsumowanie
Ocena funkcjonowania poznawczego w związku z jego bezpośrednim wpływem na codzienne
funkcjonowanie pacjenta jest niezwykle ważnym
elementem procesu powstawania i testowania nowych leków. Dlatego tak ważna jest jakość dokonywanych pomiarów i właściwy wybór narzędzia,
który w sposób rzetelny i trafny wykaże realny
wpływ leku na procesy poznawcze pacjenta. Postępy w technice, informatyce przychodzą z pomocą lekarzom i psychologom. Zautomatyzowane testy funkcjonowania poznawczego znacząco
rozwinęły się od lat 80. XX wieku i będą rozwijać
się nadal. Komputeryzacja metod testowych to
praktyczne i użyteczne rozwiązanie. Można obecnie przeprowadzać badania przy użyciu komputera, laptopa, telefonu czy internetu. Naukowcy nadal pracują nad skonstruowaniem jeszcze mniejszych urządzeń przenośnych, które pozwolą na
gromadzenie danych. Porównując testy typu papier–ołówek ze zautomatyzowanymi, należy zauważyć kilka faktów. Komputerowe metody są
10
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Wesnes K., Pincock C. Practice effects on cognitive tasks:
A major problem? Lancet Neurol. 2002; 1: 473.
Brzeziński J. Metodologia Badań Psychologicznych. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1996.
Wesnes K. The value of assessing cognitive function in drug
development. Dialog. Clin. Neurosci. 2000; 2: 185–203.
Collerton J., Collerton D., Arai Y. i wsp. A comparison of
computerized and pencil-and-paper tasks in assessing
cognitive function in community-dwelling older people in
the newcastle 85+ pilot study. Journal of the American
Geriatrics Society 2007; 55: 1630–1635.
Walker L.G., Wesnes K.P., Heys S.D., Walker M.B., Lolley
J., Eremin O. The cognitive effects of recombinant interleukin 2 (rIL-2) therapy: A controlled clinical trial using
computerised assessments. European Journal of Cancer
Part A 1996; 32: 2275–2283.
Walker L.G., Walker M.B., Heys S.D., Lolley J., Wesnes K.,
Eremin O. The psychological and psychiatric effects of
rIL-2 therapy: A controlled clinical trial. Psycho-Oncology 1997; 6: 290–301.
Wesnes K.A., Mckeith I.G., Ferrara R. i wsp. Effects of
rivastigmine on cognitive function in dementia with lewy
bodies: A randomised placebo-controlled international
study using the cognitive drug research computerised assessment system. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2002; 13: 183–192.
www.psychoonkologia.viamedica.pl
Mikołaj Majkowicz i wsp., Badania wpływu leków na funkcje poznawcze w modelu Cognitive Drug Research
8.
Mohr E., Walker D., Randolph C., Sampson M., Mendis T.
Utility of clinical trial batteries in the measurement of
alzheimer's and huntington's dementia. International Psychogeriatrics 1996; 8: 397–411.
9. Nicholl C.G., Lynch S., Kelly C.A. i wsp. The cognitive
drug research computerized assessment system in the
evaluation of early — is speed of the essence? International Journal of Geriatric Psychiatry 1995; 10: 199–206.
10. Simpson P.M., Surmon D.J., Wesnes K.A., Wilcock G.K.
The cognitive drug research computerized assessment system for demented patients: A validation study. International Journal of Geriatric Psychiatry 1991; 6: 95–102.
11. Corani G., Edgar C., Marshall I., Wesnes K., Zaffalon M.
Classification of dementia types from cognitive profiles
data. Lecture Notes in Computer Science (including subseries Lecture Notes in Artificial Intelligence and Lecture
Notes in Bioinformatics) 2006; 4213 LNAI: 470–477.
12. Brooke C., Ehnhage A., Fransson B. i wsp. The effects of
intravenous morphine on cognitive function in healthy
volunteers. J. Psychopharmacol. 1998; 12 (supl. A): A45.
13. Harrison J.E. Cognitive testing and drug development.
Clin. Res. Focus 2001; 12: 5–11.
14. Scholey A.B., Kennedy D.O. Cognitive and physiological
effects of an "energy drink": An evaluation of the whole
drink and of glucose, caffeine and herbal flavouring fractions. Psychopharmacology 2004; 176: 320–330.
www.psychoonkologia.viamedica.pl
11