Cyklezonid skutecznie zastępuje tradycyjnie

T E R A P I A
Cyklezonid
skutecznie zastępuje
tradycyjnie stosowane
glikokortykosteroidy wziewne
Prof. nadzw.
dr hab. n. med.
Adam Antczak
Ciclesonide effectively replaces traditional high doses of inhaled corticosteroids
Prof. dr. hab. n. med.
Paweł Górski
S U M M A R Y
Klinika Pneumolnologii
i Alergologii Uniwersytetu
Medycznego w Łodzi
Inhaled corticosteroids currently available in Poland, are believed to be effective in all types of asthma. In cases
of sever asthma, they are usually recommended in doses exceeded 1000 micrograms per day and this dosage range
can produce cortisol suppression. Cyclesonide, the new inhalative steroid, is equally effective in the treatment
of asthma underlying inflammation, but reveals improved safety eg. it not affects hypothalamus/ suprarenal axis even
in high dosages. As a pro- drug, ciclesonide is effectively activated within the lungs and inactivated after circulatory
absorption immediately. It was suggested by some authors, ciclesonide in doses above 1200 µ g per day was similarly
effective as prednisolone 20 mg. Two cases of successful switching from high dosages of traditionally used inhalative
corticosteroids into ciclesonide, we describe below.
Kierownik:
Prof. dr. hab. n. med.
Paweł Górski
...............................
Powszechnie stosowane w Polsce wziewne glikokortykosteroidy uważane są za skuteczne we
wszystkich typach astmy. Ich dawki w astmie ciężkiej często przekraczają 1000 µg na dobę mogąc
prowadzić do spadku stężenia endogennego kortyzolu we krwi. Cyklezonid jest podobnie skuteczny z leczeniu zapalenia w przebiegu astmy będąc jednocześnie lekiem wysoce bezpiecznym np.
poprzez brak wpływu na oś przysadka/podwzgórze. Cyklezonid wystepuje jako pro- lek, aktywowany w płucacch i natychmiast dezaktywowany po wchłonięciu z płuc do krążenia systemowego.
Cyklezonid w dawkach powyżej 1200 µg/dzień może, według niektórych autorów, być równie
skuteczny jak 20 mg prednisonu. Poniżej opisujemy 2 przykłady pacjentów, u których dokonano
skutecznej zamiany wysokich dawek glikokortykosteroidów na cyklezonid.
Antczak A.: Cyklezonid skutecznie zastępuje tradycyjnie stosowane glikokortykosteroidy wziewne. Alergia, 2007, 3: 29-32
PRZYPADEK I – HISTORIA CHOROBY
Pacjent X: 51 lat, mężczyzna, waga 78 kg, wzrost 176 cm
13.09.2005
Wywiad
Pacjent od 2003 roku skarży się na napady duszności,
wówczas także postawiona została diagnoza astmy. Stopień
duszności umiarkowany do ciężkiej głównie w postaci wysiłkowej oraz po ekspozycji na kurz domowy, dym tytoniowy,
intensywne zapachy i przy zmianach pogody. Sporadycznie
świszczący oddech i uczucie ciężaru w klatce piersiowej.
Napadom duszności towarzyszył zwykle suchy kaszel z „grą
w piersiach”. Podawał także duszność po lekach przeciwbólowych (aspiryna i diklofenak) z towarzyszącym intensywnym
wyciekiem z nosa i kichaniem. Nie obserwował sezonowych
zależności występowania lub stopnia nasilenia objawów,
choć przyznaje, że zmiany temperatury otoczenia – szczególnie ekspozycja na zimne powietrze wywołują duszność
i świsty. Wysiłki codzienne nie powodowały duszności, ale
długotrwałe o charakterze dynamicznym lub bardzo gwałtowne tak – próba wbiegnięcia na 3 piętro po schodach
przed tygodniem zakończyła się napadem duszności i kaszlu ze świstami, który ustąpił po 6 dawkach salbutamolu.
Od około 7 lat występowały napady kichania, blokada
nosa, świąd nosa i wodnisty wyciek sporadycznie w okresie
od połowy czerwca do połowy lipca. W 2004 roku stwierdzono
polipy nosa. W październiku 2004 wykonano polipektomię.
Przebudzenia w nocy – w ciągu ostatnich 2 tygodni 3
razy. Umiarkowane nasilenie objawów astmy – nad ranem
tuż po przebudzeniu się. Brał pojedyncze dawki SABA (salbutamolu) każdego dnia głównie rano i po wysiłkach. Pacjent
nie pali i nigdy nie palił.
Słowa kliczowe:
astma, cyklezonid,
glikokortykosteroidy
Key words:
asthma, cyclesonide,
inhaled corticosteroids
3/2007 ALERGIA
29
T E R A P I A
Ostatnio leczony flutikazon 500 µg 2 x 1 wdech, formoterol 2 x 2 wdechy i Salbutamol na żądanie.
Bez innych chorób ani leczenia towarzyszącego w wywiadzie. Nigdy nie był hospitalizowany z powodu astmy.
• liczba oddechów 20/min.
• praca serca miarowa o częstości 68/min
• RR125/75.
Badania diagnostyczne
Pacjent zgłosił się na planowaną wizytę. Czuje się lepiej
w porównaniu z poprzednią wizytą. Objawy astmy zmniejszyły
się np. kaszel całkowicie ustąpił. Podaje poprawę tolerancji wysiłku – może wchodzić na 3 piętro bez odpoczynku. Leki przyjmuje
regularnie z dobrą tolerancją. Objawy nosowe minimalne.
Badania diagnostyczne
Zalecone leczenie
• pacjent wypełnił kwestionariusz AQLQ –< 4 pkt.
• wykonano spoczynkowe badanie spirometryczne. FEV1
69% wartości należnej. Podano 200 µg SABA. Test rozkurczowy zapisano po 15 min. Przyrost FEV1 do 107 % tj.
-54 %.
• pacjent wypełnił kwestionariusz ACQ – >2 pkt
• zapis EKG w granicach normy
• wykonano RTG klatki pieriowej – w granicach normy
Cyklezonid 640 µg/d, formoterol 2 x 2 wdechy, montelukast 10 mg na wieczór i Salbutamol na żądanie
Zastosowane leczenie
Flutikazon 500 µg 2 x 1 wdech, formoterol 2 x 2 wdechy,
montelukast 10 mg na wieczór i Salbutamol na żądanie
04.11.2005
Wywiad
Pacjent zgłosił się na planowaną wizytę. Czuje się gorzej
w porównaniu z poprzednią wizytą. Nasiliły się objawy astmy
głównie pod postacią kaszlu. Podaje pogorszenie tolerancji wysiłku. Leki przyjmuje regularnie z dobrą tolerancją.
Z dodaniem montelukastu pacjent wiąże zmniejszenie objawów nosowych przede wszystkim blokady nosa.
Badanie fizykalne:
Wykonane badanie fizykalne nie wykazało zmian w stosunku do badania z dnia 13.09.2005.
30
ALERGIA 3/2007
• spoczynkowe badanie spirometryczne. Pacjent bez
SABA w dn. wizyty. FEV1 56 % nal.
• AQLQ < 4,5 pkt
• ACQ > 2 pkt.
Badanie fizykalne
Pacjent w stanie ogólnym dobrym. Pełen kontakt słowno – logiczny. Budowa ciała normosteniczna. Skóra czysta,
sucha, bez wykwitów patologicznych. Tkanka tłuszczowa
podskórna prawidłowo rozwinięta. Żyły kończyn dolnych
zmienione żylakowo.
Bez cech sinicy oraz bez obrzęków. Śluzówki różowe, wilgotne, bez patologicznych nalotów. Węzły chłonne dostępne
w badaniu palpacyjnym niewyczuwalne, niebolesne.
Czaszka średniomiarowa, bez bolesności uciskowej.
Źrenice równe, okrągłe, prawidłowo reagujące na światło
i zbieżność. Gruczoł tarczowy nie powiększony.
Klatka piersiowa symetryczna, ruchomość oddechowa
prawidłowa. Drżenie piersiowe symetryczne. Odgłos opukowy jawny, szmer pęcherzykowy prawidłowy. Wydłużona faza
wydechu, liczne świsty nasilające się podczas głębokiego
oddychania. Liczba oddechów 18/min.
Praca serca miarowa o częstości 64/min. Tony serca
głośne o prawidłowej akcentuacji. Tętno na jednoimiennych
tętnicach symetryczne, dobrze wypełnione, zgodne z pracą
serca. RR120/70.
Brzuch wysklepiony ponad poziom klatki piersiowej,
miękki, niebolesny, bez oporów patologicznych. Wątroba
i śledziona pod łukami żebrowymi.
Objaw Goldflama obustronnie ujemny.
Układ ruchu bez odchyleń od normy. Układ nerwowy
bez zmian. BMI: 25 kg/m2.
Zalecone leczenie
Cyklezonid 640 µg/d, formoterol 2 x 2 wdechy, montelukast 10 mg na wieczór i Salbutamol na żądanie
14.04.2006
Wywiad
Badanie fizykalne:
Wykonane badanie fizykalne nie wykazało zmian w stosunku do badania z dnia 13.09.2005.
• liczba oddechów 17/min.
• praca serca miarowa o częstości 65/min
• RR120/75.
Badania diagnostyczne
• spoczynkowe badanie spirometryczne. Pacjent bez
SABA w dn. wizyty. FEV1 74 % nal.
KOMENTARZ
Opisany przypadek to przykład historii chorego
na astmę z nadwrażliwością na niesteroidowe leki przeciwzapalne, alergicznym nieżytem nosa i polipami nosa.
Początkowo astma niekontrolowana – nasilone objawy
dzienne, objawy nocne, zła tolerancja wysiłków i konieczność przyjmowania leków na żądanie przy umiarkowanych zaburzeniach wentylacji typu obturacji. Włączenie
leku antyleukotrienowego pozwoliło na uzyskanie pewnej
poprawy – szczególnie w zakresie kontroli alergicznego
nieżytu nosa ale kontrola astmy nadal dalece niewystarczająca. Duża dawka flutikazonu (1000 µg/d) w połączeniu z montelukastem nie stanowiła w tym wypadku skutecznego leczenia przeciwzapalnego i w takim wypadku
alternatywą było włączenie doustnych steroidów (np.
metyloprednizolonu ) lub zastosowanie innego steroidu
wziewnego. Łatwiejsza do zaakceptowania przez pacjenta była druga opcja i z niej skorzystano z bardzo dobrym
skutkiem. Wystąpiła poprawa kontroli astmy w zakresie
wszystkich parametrów kontroli: objawów dziennych
i nocnych, tolerancji wysiłków, wyników spirometrii, przyjmowania leków na żądanie i zaostrzeń. Oddzielnym pro-
T E R A P I A
blemem tego pacjenta jest alergiczny nieżyt nosa i polipy,
które wymagają wnikliwej oceny laryngologicznej i stosownego leczenia, bez którego pełna kontrola kontrola
astmy (astma kontrolowana) nie będzie możliwa.
PRZYPADEK II – HISTORIA CHOROBY
Pacjent Y: 60 lat, kobieta, waga: 80kg, wzrost: 167 cm
31.07.2006
Wywiad
Pacjentka chorująca na astmę oskrzelową od 1986 roku.
Od 2004 roku choroba o przebiegu ciężkim.
Główne objawy to: napady duszności po ekspozycji
na kurz i intensywne zapachy. Początkowo sporadycznie
kaszel, świszczący oddech i uczucie ciężaru w klatce piersiowej, stopniowo nasilające się w ciągu lat trwania choroby.
Obecne różnice sezonowe – gorsze samopoczucie zimą,
szczególnie ekspozycja na zimne powietrze wywołuje duszność i świsty. W pierwszych latach choroby pacjentka dobrze
tolerowała wysiłki – wysiłki codzienne nie powodowały duszności, ale długotrwałe lub ciężkie tak.
Od około 2000 po przebytym zapaleniu płuc (potwierdzonym radiologicznie) dolegliwości nasiliły się. Przebudzenia
w nocy w ciągu ostatnich 2 tygodni 3-5 razy, nasilenie objawów astmy nad ranem tuż po przebudzeniu się. Dawki SABA
(salbutamolu) każdego dnia głównie rano i po wysiłkach.
Pacjentka pali papierosy od 30 r.ż., około 18 paczkolat,
ostatnio pali 5 papierosów dziennie.
Od ostatniej wizyty skargi na: kaszel sporadycznie
z odpluwaniem skąpych ilości gęstej śluzowej wydzieliny,
świsty, napady duszności o nasileniu od umiarkowanego
do średnio ciężkiego, uczucie ciężaru w klatce piersiowej,
zła tolerancja wysiłku przez około 40% dni. W nocy bardzo
zmiennie: średnio 1-2 przebudzenia/tydzień.
Nowych objawów nie podaje.
W ciągu ostatnich 12 miesięcy trzykrotnie zaostrzenia
astmy z objawami: trudnością w oddychaniu, silnym kaszlem, świszczącym oddechem oraz zmianami osłuchowymi
w postaci świstów nad polami płucnymi. W trakcie zaostrzeń
otrzymywała „wstawki” steroidów doustnie.
Ostatnio leczona Budesonid 1200 µg/d, Formoterol 2 x
2 wdechy, Theophyllin 300 mg 1 x 1 tabl. oraz Salbutamol
na żądanie.
Klatka piersiowa symetryczna, ruchomość oddechowa
prawidłowa. Drżenie piersiowe symetryczne. Odgłos opukowy jawny, szmer pęcherzykowy pokryty licznymi świstami.
Praca serca miarowa o częstości 72/min. Tony serca
głośne o prawidłowej akcentacji. Tętno na jednoimiennych
tętnicach symetryczne, dobrze wypełnione, zgodne z pracą
serca. RR120/80.
Brzuch wysklepiony ponad poziom klatki piersiowej, miękki, niebolesny, bez oporów patologicznych. Wątroba i śledziona
pod łukami żebrowymi. Objaw Goldflama obustronnie ujemny.
Układ ruchu bez odchyleń od normy. Układ nerwowy
bez zmian.
Badania diagnostyczne
• zapis EKG w granicach normy.
• spoczynkowe badanie spirometryczne. FEV1 53% wartości należnej. Podano 400 ml SABA. Test rozkurczowy
zapisano po 11 min. Przyrost FEV1 do 73% .
• RTG klatki piersiowej w dniu 21.07.2005. W opisie: pola
płucne bez zmian ogniskowych. Zarysy kopuł przepony
gładkie, kąty wolne. Sylwetka serca w granicach normy.
Zalecone leczenie
Cyklezonid 640 µg, µg/d, Formoterol 2 x 2 wdechy,
Theophyllin 300 mg 1 x 1 tabl. oraz Salbutamol na żądanie.
19.10.2006
Wywiad
Pacjentka zgłosiła się na planowaną wizytę. Czuje się
lepiej w porównaniu z poprzednią wizytą. Objawy astmy:
kaszel codziennie niewielki. Podaje poprawę tolerancji wysiłku – może wchodzić na 2 piętro bez odpoczynku. Typowych
napadów duszności od ostatniej wizyty nie miała, jedynie
„podduszanie” przy mglistej pogodzie. Leki przyjmuje regularnie z dobrą tolerancją. Przebudzenia nocne średnio 2 razy
na tydzień. SABA średnio 2 razy na dobę.
Badanie fizykalne
Wykonane badanie fizykalne nie wykazało zmian w stosunku do badania z dnia 31.07.2006.
• praca serca miarowa o częstości 70/min.
• RR115/65.
Badania diagnostyczne
• spoczynkowe badanie spirometryczne. Pacjent bez
SABA w dn. wizyty. FEV1 69 % nal.
Bez chorób towarzyszących, bez dodatkowego leczenia.
Zalecone leczenie
Badanie fizykalne
Pacjentka w stanie ogólnym dobrym. Pełen kontakt słowno – logiczny. Budowa ciała normosteniczna. Skóra czysta,
sucha, bez wykwitów patologicznych. Tkanka tłuszczowa
podskórna nadmiernie rozwinięta. Bez cech sinicy oraz bez
obrzęków. Śluzówki różowe, wilgotne, bez patologicznych
nalotów. Węzły chłonne dostępne w badaniu palpacyjnym
niewyczuwalne, niebolesne.
Czaszka średniomiarowa, bez bolesności uciskowej.
Źrenice równe, okrągłe, prawidłowo reagujące na światło
i zbieżność. Gruczoł tarczowy nie powiększony.
Kontynuacja leczenia.
KOMENTARZ
Opisana chora to typowy przykład pacjentki z niekontrolowaną astmą mimo stosowania wysokich dawek steroidów wziewnych. Kolejnym krokiem u chorej po zastosowaniu budezonidu w dawce w 1200 µg/d może być
zastosowania steroidów doustnych. Właściwa edukacja
chorej, trening technik inhalacyjnych i podanie cyklezonidu spowodowało zmianę kwalifikacji kontroli astmy z astmy niekontrolowanej na astmę częściowo kontrolowaną.
3/2007 ALERGIA
31
T E R A P I A
Komentarz: dawkowanie cyklezonidu
przytoczonych dwóch przypadkach klinicznych
zastosowanie wysokich dawek cyklezonidu
przyniosło poprawę kontroli choroby, bez istotnego kosztu terapeutycznego, jakim są typowe dla steroidoterpii wziewnej, działania niepożądane.
Stosowanie wyższych, niż tradycyjnie zalecanych
i dotychczas promowanych dawek cyklezonidu, w świetle
wcześniej zarejestrowanego dawkowania, może budzić
wątpliwości.
Z tego też powodu czujemy się w obowiązku wyjaśnić
tę ważną kwestię.
W ostatnim czasie zarejestrowano oficjalnie zmiany
w dawkowaniu cyklezonidu (1). Wprawdzie pozostawiono
w charakterystyce produktu zasadniczy punkt odnoszący
się do podstawowego dawkowania w brzmieniu:
„Zalecana dawka preparatu Alvesco wynosi 160 µg raz
na dobę i jest to dawka, która zapewnia kontrole objawów
astmy u większości pacjentów”.
W
Lek. med
Marek Kokot
Nycomed Sp. z o o.
Niemniej dalej w tym samym (4.2) punkcie tejże charakterystyki, stwierdza się, że u chorych którzy obserwują zwiększenie zapotrzebowania na doraźnie stosowane krótko– działające leki rozszerzające oskrzela,
należy (cytuję); „rozważyć potrzebę zwiększenia dawki
leków przeciwzapalnych (np. stosowanie większej dawki
preparatu Alvesco, przez krótki okres lub podanie kortykosteroidów doustnie) (koniec cytatu) (1).
Oczywiście pozostaje kwestia, co to znaczy zwiększenie
dawki i na jak długo, (co to znaczy na „krótki okres czasu”)?
Zatwierdzona charakterystyka, czyni w tym miejscu odniesienie do punktu 5.1, w którym przytaczane są wyniki badań III
fazy ze średnimi i/lub wysokimi dawkami cyklezonidu (od 320
do 1280 µg) i czasem jego stosowania do 3 miesięcy!
Tego rodzaju ujęcie problemu dawkowania i długości
okresu podawania wyższych dawek cyklezonidu odpowiada
Strategia rozpoznawania, leczenia i profilaktyki astmy
(GINA 2006)
Równoważne dawki dobowe glikortykosteroidów wziewnych dla dorosłych(a)
1
TABELA
Lek
Dawka mała
(µg)
Dawka średnia
(µg)
Dawka duża
(µg) (b)
beklometazonu dipropionian
200-500
>500-1000
>1000-2000
budezonid (c)
200-400
>400-800
>800-1600
cyklezonid (c)
80-160
>160-320
>320-1280
flunizoid
500-1000
>1000-2000
>2000
flunizon
100-250
>250-500
>500-1000
momentazonu pirośluzan (c)
200-400
>400-800
>800-1200
triamcynolonu acetonid
400-1000
>1000-2000
>2000
(a) Porównanie oparte na danych dotyczących skuteczności
(b) Pacjentów, u których się przewiduje stosowanie dużych dawek (z wyjątkiem krótkotrwałego stosowania)
należy skierować do lekarza specjalisty aby rozważył alternatywne leczenie kilkoma lekami kontrolującymi przebieg choroby. Maksymalmne zalecane dawki są ustalone arbitralnie, ale przy dłuższym stosowaniu wiążą się ze
zwiększonym ryzykiem ogólnoustrojowych objawów ubocznych
(c) Zatwierdzone podawanie raz dziennie u chorych na astmę lekką.
32
ALERGIA 3/2007
zmianom koncepcji leczenia astmy oskrzelowej, jakie wprowadza raport GINA 2006. W przytoczonym dokumencie,
mamy do czynienia z całkowitą zmianą paradygmatu postępowania farmakologicznego w astmie przewlekłej, a zwłaszcza optymalnego doboru dawek leków przeciwzapalnych.
Dawkowanie steroidów wziewnych opiera się
w ujęciu GINA 2006, nie na ciężkości astmy, jak to było
dotychczas, lecz na stopniu jej kontroli. Leczenie należy rozpoczynać od dawek średnich (patrz poniżej) steroidu wziewnego i następnie modyfikować je „w górę”
lub „w dół” w zależności od uzyskanej kontroli choroby,
przy czym zmniejszanie dawek nie powinno następować wcześniej niż po trzech miesiącach stabilnego
dawkowania!
Uzupełnienie charakterystyki produktu, co do dawkowania cyklezonidu, miało z jednej strony na celu uwzględnienie wyników nowych badań klinicznych w tym zakresie,
jak również uwzględnienie ogólnych zmian, jakie dokonały
się w naszym myśleniu o sposobie dawkowania steroidów
wziewnych w leczeniu astmy przewlekłej. Było rezultatem
prac nad nowymi, dostarczonymi dowodami naukowymi,
ocenianymi w toku prac według procedury tzw. „wzajemnego
uznania” (Mutual Recognition), w której brały udział władze
rejestracyjne wielu krajów Unii Europejskiej i liczni eksperci!
Rozszerza ono możliwości stosowania leku zwłaszcza
o tych chorych, którzy po wstępnym leczeniu średnimi dawkami steroidów, wymagają większych dawek, dla osiągnięcia zadowalającej kontroli choroby.
Obecnie dysponujemy badaniami oceniającymi skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wysokich dawek,
cyklezonidu, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci w dłuższej
perspektywie czasowej (1).
Ponadto pragnę zwrócić Państwa uwagę na nowe
doniesienia.
Bateman i wsp. opublikowali doniesienie, w którym stosowali w warunkach otwartego badania RCT (randomised
controlled trial) cyklezonid u pacjentów z astmą średnio
ciężką lub ciężką, w dawce dobowej 640 µg przez 6 miesięcy, w porównaniu z adekwatną dawką FP. Oba leki były
równie skuteczne, przy czym cyklezonid był w sposób istotny lepiej miejscowo tolerowany (3).
Nawet w porównaniu z prednizonem u chorych
z zaostrzeniem choroby cyklezonid podawany w wysokich dawkach (do 1280 µg) okazał się równie skuteczny,
a znacznie bezpieczniejszy (4).
Widać wyraźnie, że cyklezonid, ze względu na swój
profil farmakologiczny, coraz częściej będzie znajdował zastosowanie u chorych wymagających wysokich
dawek steroidów wziewnych, zwłaszcza w warunkach
podnoszonych wątpliwości, co do bezpieczeństwa
takiego postępowania (2).