Pobierz dokument

Komentarze

Transkrypt

Pobierz dokument
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12)
(96)
TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO
Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
09.09.2004 04788669.2
(97)
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej
Polskiej
O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:
(19)
PL
(11)
PL/EP 1663229
(13)
T3
(51) Int. Cl.
A61P25/36
A61K9/22
A61K9/00
A61K31/485
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
14.04.2010 Europejski Biuletyn Patentowy 2010/15
EP 1663229 B1
(54) Tytuł wynalazku:
Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
(30) Pierwszeństwo:
US20030506222P
25.09.2003
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
07.06.2006 Europejski Biuletyn Patentowy 2006/23
(45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:
30.09.2010 Wiadomości Urzędu Patentowego 09/2010
(73) Uprawniony z patentu:
EURO-CELTIQUE S.A., Luxembourg, LU
(72) Twórca (y) wynalazku:
PL/EP 1663229
T3
OSHLACK Benjamin, Boca Raton, US
WRIGHT Curtis, Rockport, US
BREDER Chris, Greenwich, US
(74) Pełnomocnik:
Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
rzecz. pat. Płotczyk Leokadia
00-950 Warszawa
skr. poczt. 335
Uwaga:
W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw
dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą
wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2
28P26308PL00
EP 1 663 229 B1
Opis
Stan techniki
[0001]
5
Preparaty
naduŜywania.
hydrokodonu
Konkretna
są
dawka
czasami
hydrokodonu
przedmiotem
moŜe
silniej
działać, gdy podaje się ją pozajelitowo, w porównaniu do
takiej
samej
naduŜywania
dawki
podawanej
doustnie.
preparatów
hydrokodonu
doustnych
Pewien
sposób
wiąŜe
się
z
wprowadzeniem środka czynnego do roztworui wstrzykiwaniem go.
10
[0002] W stanie techniki antagoniści opioidowi byli łączeni z
pewnymi
agonistami
opioidowymi
w
celu
zniechęcania
do
pozajelitowego naduŜywania tych leków.
[0003] Kombinacja o natychmiastowym uwalnianiu pentazocyny i
naloksonu była stosowana w tabletkach dostępnych w Stanach
15
Zjednoczonych, dostępnych w handlu jako Talwin®Nx w SanofiTalwin®Nx
Winthrop.
chlorowodorek
pentazocyny
chlorowodorek
przy
20
naloksonu
zastosowaniu
określonych
zawiera
uwalniany
równowaŜny
równowaŜny
kombinacji
proporcjach
0,5
natychmiastowo
50
mg
mg
zasady.
zawierającej
obejmującj
zasady
Terapia
składniki
tylidynę
i
(50
mg)
w
i
nalokson (4 mg) jest dostępna w Niemczech przy leczeniu bólu
od 1978 roku (Valoron®N, Goedecke). Kombinacja buprenorfiny i
naloksonu w określonych proporcjach została wprowadzaona do
leczenia
25
bólu
w
1991
roku
w
Nowej
(Temgesic®Nx,
Zelandii
Reckitt & Colman).
[0004] Patenty Stan. Zjedn.
o numerach 4,769,372 i 4,785,000
dla Kreeka opisują sposoby leczenia pacjentów cierpiących na
30
chroniczny
ból
lub
zaburzenia
motoryki
chroniczny
jelit,
kaszel,
przez
które
podawanie
nie
1
do
wywołują
2
dawek
jednostkowych zawierających od około 1,5 do około 100 mg
opioidowego
środka
przeciwbólowego
lub
środka
przeciwkaszlowego i od około 1 do około 18 mg antagonisty
opioidowego
mającego
małe
do
Ŝadnego
ogólnoustrojowe
działanie antagonistyczne, gdy podawany jest ustnie, od 1 do
3
5 razy dziennie.
[0005] Patent Stan. Zjedn. nr 5,472,943 dla Craina i in.
opisuje sposoby zwiększania siły przeciwbólowej bimodalnie
działających
5
antagonistów
opioidowych
przez
podawanie
agonisty z opioidowym antagonistą.
[0006] WO 01/58451 i WO 03/013525 opisują postacie dawkowania
doustnego
obejmujące
agonistę
opioidowego
i
izolowanego
antagonistę opioidowego, który zasadniczo nie jest uwalniany,
gdy postać dawkowania jest podawana nienaruszona.
10
[0007] W WO 99/32119 i US 2003 031 712 ujawnione są postacie
dawkowania doustnego, które zawierają kombinację podawanej
doustnie przeciwbólowo skutecznej ilości agonisty opioidowego
i aktywnego po podaniu doustnym antagonisty opioidowego, przy
czym stosunek zawartego antagonisty opioidowego do agonisty
15
opioidowego zapewnia produkt łączony, który jest skuteczny
przeciwbólowo, gdy kombinację podaje się doustnie, ale który
wywołuje awersję u fizycznie uzaleŜnionego osobnika.
[0008]
US
6,375,957
ujawia
postacie
dawkowania
doustnego
zawierające kombinację agonisty opioidowego, acetaminofenu i
20
aktywnego po podaniu doustnym antagonisty opioidowego, przy
czym stosunek zawartego antagonisty opioidowego do agonisty
opioidowego zapewnia produkt łączony, który jest skuteczny
przeciwbólowo, gdy kombinację podaje się doustnie, ale który
wywołuje awersję u fizycznie uzaleŜnionego podmiotu.
25
[0009] US 6,228,863 dotyczy sposobu zmniejszania potencjału
do
naduŜywania
środka
postaci
przeciwbólowego,
dawkowania
przy
doustnego
czym
opioidowego
przeciwbólowo
skuteczna
ilość aktywnego po podaniu doustnym agonisty opioidowego jest
połączona
30
z
antagonistą
opioidowym
w
postaci
dawkowania
doustnego, która wymagałaby przynajmniej dwuetapowego procesu
ekstrakcji, by była oddzielona od agonisty opioidowego, a
zawarta dawka antagonisty opioidowego jest wystarczająca, by
przeciwdziałać
ekstrahowana
35
pozajelitowo.
działaniu
razem
z
opioidowymu,
agonistą
opioidowym
jeŜeli
i
jest
podawana
4
[0010] Hydrokodon jest dostępny w handlu `w kombinacji z
acetaminofenem
i
wskazany
do
leczenia
bólu
pod
nazwami
handlowymi Anexsia® w firmie Mallinckrodt, Lortab® w firmie
UCB Pharma, Norco® w firmie Watson Pharmeceuticals, Vicodin®
5
w firmie Abbott i Zydone® w firmie Endo Labs.
Cele i streszczenie wynalazku
[0011] Celem wynalazku jest dostarczenie postaci dawkowania
doustnego hydrokodonu.
10
[0012]
Celem
pewnych
przykładów
wykonania
wynalazku
jest
dostarczenie postaci dawkowania doustnego hydrokodonu, która
jest przedmiotem pozajelitowego i/lub doustnego naduŜywania
mniejszego niŜ inne postacie dawkowania.
[0013]
15
Celem
pewnych
przykładów
wykonania
wynalazku
jest
dostarczenie postaci dawkowania doustnego hydrokodonu, która
jest przedmiotem niewłaściwego uŜywania mniejszego niŜ inne
postacie dawkowania.
[0014]
Celem
pewnych
zapewnienie
20
hydrokodonu
przykładów
stosowania
do
leczenia
wykonania
postaci
bólu
u
wynalazku
dawkowania
ludzkich
jest
doustnego
pacjentów,
przy
zmniejszeniu potencjału naduŜywania do postaci dawkowania.
[0015]
Celem
pewnych
przykładów
wykonania
wynalazku
jest
zapewnienie sposobu wytwarzania postaci dawkowania doustnego
hydrokodonu,
25
takiej
Ŝe
ma
ona
mniejszy
potencjał
do
naduŜywania.
[0016] Te i inne cele są realizowane przy pomocy niniejszego
wynalazku.
[0017] W pewnych przykładach wykonania wynalazku ujawnianych
tutaj
30
postać
hydrokodonu,
dawkowania
naltreksonu
zapewnia
lub
przedłuŜone
przedłuŜone
uwalnianie
uwalnianie
obu
środków.
[0018] W pewnych przykładach wykonania wynalazku ujawnianych
tutaj postać dawkowania zapewnia skuteczne usuwanie bólu na
przynajmniej 12 godzin po doustnym podaniu w stanie ustalonym
35
ludzkim pacjentom.
5
[0019] W pewnych przykładach wykonania wynalazku ujawnianych
tutaj postać dawkowania zapewnia skuteczne usuwanie bólu na
przynajmniej
24
godziny
po
doustnym
podaniu
w
stanie
ustalonym ludzkim pacjentom.
5
[0020] W pewnych przykładach wykonania wynalazku ujawnianych
tutaj
postać
hydrokodon
dawkowania
lub
naltrekson
lub
dopuszczalną
10
jego
obejmuje
farmaceutycznie
jego
sól,
przy
matrycę
zawierającą
dopuszczalną
sól
i
farmaceutyczniefarmaceutycznie
czym
zarówno
hydrokodon
lub
jego
farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak i naltrekson lub jego
farmaceutycznie
dopuszczalna
sól
są
zasadniczo
ze
sobą
zdyspergowane w rozczynniku do przedłuŜonego uwalniania.
[0021]
W
pewnych
przykładach
wykonania
wynalazek
jest
ukierunkowany na stosowanie kompozycji ujawnianych tutaj do
15
wytwarzania leków do zmniejszania potencjału do naduŜywania
pozajelitowego preparatu hydrokodonu.
[0022]
W
pewnych
przykładach
wykonania
wynalazek
jest
ukierunkowany na stosowanie kompozycji farmaceutycznej, jak
ujawniono ją tutaj, która zapewnia skuteczne usuwanie bólu na
20
przynajmniej
12
godzin
po
doustnym
podaniu
pacjentowi
w
stanie ustalonym, do wytwarzania leku do leczenia bólu u
ludzkiego pacjenta.
[0023]
W
pewnych
przykładach
wykonania
wynalazek
jest
ukierunkowany na stosowanie kompozycji farmaceutycznej, jak
25
ujawniono ją tutaj, która zapewnia skuteczne usuwanie bólu na
przynajmniej
24
godziny
po
doustnym
podaniu
pacjentowi
w
stanie ustalonym, do wytwarzania leku do leczenia bólu u
ludzkiego pacjenta.
[0024] Termin „ przedłuŜone uwalnianie” jest zdefiniowany dla
30
celów niniejszego wynalazku jako uwalnianie hydrokodonu lub
jego soli z postaci dawkowania z taką szybkością, Ŝe stęŜenia
(poziomy) we krwi (np. w osoczu) są utrzymywane w zakresie
terapeutycznym
(powyŜej
minimalnego
skutecznego
przeciwbólowego stęŜenia lub „MEAC”), ale poniŜej poziomów
35
toksycznych przez okres 8 do 24 godzin, korzystnie przez
6
okres stosowny dla preparatu stosowanego dwa razy na dzień
lub raz na dzień.
[0025]
Stosowany
iniekcje
5
tutaj
podskórne,
domostkowe,
termin
„pozajelitowo”
iniekcje
techniki
doŜylne,
infuzyjne
lub
obejmuje
domięśniowe,
inne
techniki
wstrzykiwania znane w dziedzinie.
[0026] O ile nie podano inaczej, termin „hydrokodon” oznacza
zasadę
hydrokodonu.
O
ile
nie
podano
inaczej,
termin
„naltrekson” oznacza zasadę naltreksonu. Termin sól oznacza
10
farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[0027]
Termin
„stan
ustalony”
oznacza,
ilość
Ŝe
leku
docierająca do układu jest w przybliŜeniu taka sama jak ilość
leku opuszczającego układ. Tym samym w „stanie ustalonym”
ciało pacjenta usuwa lek w przybliŜeniu w tym samym tempie
15
jak
lek
staje
się
dostępny
dla
układu
pacjenta
przez
absorpcję do krwiobiegu.
Krótki opis figur
[0028]
20
Figura
podstawowej
Stopień
1
obrazuje
(PDmax)
dla
przyjemności
maksymalną
subiektywnego
odczucia”
zmianę
od
działania
[Liking
this
linii
leku
feeling]
„
dla
kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6.
[0029] Figura 2 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax
dla
25
subiektywnego
działania
leku
„
Stopień
przyjemności
odczucia” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6.
[0030]
Figura
3
obrazuje
maksymalną
zmianę
od
linii
podstawowej (PDmax) dla subiektywnego działania leku „Dobry
efekt” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6.
[0031] Figura 4 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax
30
dla subiektywnego działania leku „Dobry efekt” dla kaŜdego z
trzech okresów terapii z Przykładu 6.
[0032]
Figura
podstawowej
5
(PDmax)
obrazuje
dla
maksymalną
subiektywnego
zmianę
działania
od
leku
linii
„Złe
samopoczucie” [Feeling Sick] dla kaŜdego z trzech okresów
35
terapii z Przykładu 6.
7
[0033] Figura 6 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax
dla
subiektywnego
działania
leku
„Złe
samopoczucie”
dla
kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6.
[0034]
5
Figura
podstawowej
7
obrazuje
(PDmax)
dla
maksymalną
subiektywnego
zmianę
działania
od
linii
leku
„Zły
efekt” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6.
[0035] Figura 8 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax
dla subiektywnego działania leku „Zły efekt” dla kaŜdego z
trzech okresów terapii z Przykładu 6.
10
[0036]
Figura
podstawowej
9
obrazuje
(PDmax)
antagonistycznego
maksymalną
dla
wskaźnika
zmianę
subiektywnego
objawów”
dla
od
linii
„Ogólnego
kaŜdego
z
trzech
okresów terapii z Przykładu 6.
[0037] Figura 10 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax
15
dla
subiektywnego
„Ogólnego
antagonistycznego
wskaźnika
objawów” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6.
[0038]
Figura
11
obrazuje
maksymalną
zmianę
od
linii
podstawowej (PDmax) dla średnicy źrenicy dla kaŜdego z trzech
okresów terapii z Przykładu 6.
20
[0039] Figura 12 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax
dla średnicy źrenicy dla kaŜdego z trzech okresów terapii z
Przykładu 6.
Szczegółowy opis wynalazku
25
[0040] Postać dawkowania według niniejszego wynalazku zawiera
około 5 mg, około 7,5 mg, około 10 mg, około 15 mg lub około
20
mg
hydrokodonu
lub
jego
farmaceutycznie
dopuszczalnej
soli. W pewnych przykładach wykonania hydrokodon lub jego sól
wytwarza się z odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi
30
rozczynnikami
w
celu
zapewnienia
przedłuŜonego
uwalniania
hydrokodonu.
[0041] Postać dawkowania według niniejszego wynalazku zawiera
około 0,0625 mg, około 0,09375 mg, około 0,125 mg, około
0,1875
35
mg
lub
około
0,25
mg
farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
naltreksonu
lub
jego
8
[0042] Hydrokodon lub jego sól i naltrekson lub jego sól
moŜna
formułować
uwalniania
w
jednego
celu
lub
zapewnienia
obu
środków
natychmiastowego
lub
moŜna
łączyć
z
odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami w
5
celu
zapewnienia
przedłuŜonego
uwalnienia
jednego
lub
obu
środków. Szybkość przedłuŜonego uwalniania naltreksonu lub
jego
soli
moŜe
być
taka
sama
jak
szybkość
przedłuŜonego
uwalniania hydrokodonu lub jego soli lub inna. Przykładami
wykonania niniejszego wynalazku są postacie dawkowania, które
10
zawierają około 5 mg soli hydrokodonu i około 0,0625 mg soli
naltreksonu; około 7,5 mg soli hydrokodonu i około 0,09375 mg
soli naltreksonu; około 10 mg soli hydrokodonu i około 0,125
mg soli naltreksonu; około 15 mg soli hydrokodonu i około
0,1875 mg soli naltreksonu oraz około 20 mg soli hydrokodonu
15
i
około
0,25
mg
soli
naltreksonu.
Sole
biwinianowe
hydrokodonu i sole chlorowodorowe naltreksonu są szczególnie
korzystne.
[0043] W pewnych przykładach wykonania wynalazku ujawniony
zakres
20
naltreksonu
wystarczającej,
dla
lub
jego
soli
zapobiegania
moŜe
być
naduŜywania
w
ilości
donosowego
i
pozajelitowego preparatu u osobników uzaleŜnionych fizycznie
przez przynajmniej częściowe blokowanie efektów opioidowych
hydrokodonu, jeśli preparat zostanie naruszony i podany do
błony śluzowej nosa lub podany pozajelitowo. Korzystnie ilość
25
jest
równieŜ
podanie
u
wystarczająca,
większości
aby
osobników
donosowe
lub
pozajelitowe
uzaleŜnionych
fizycznie
skutkowało przyspieszeniem umiarkowanego do cięŜkiego zespołu
odstawienia, który jest bardzo podobny do obserwowanego po
nagłym odstawieniu opioidów. Najbardziej powszechne objawy
30
zespołu odstawienia obejmują poszerzenie źrenicy, dreszcze
występujące przemiennie z nadmiernym poceniem się, skurcze
brzuszne, nudności, wymioty, kurcze mięśni, nadpobudliwość,
łzawienie, wyciek z nosa, gęsią skórkę i zwiększoną częstość
akcji serca.
35
[0044] W pewnych przykładach wykonania w postaci dawkowania
9
zawarty
jest
stabilizator,
aby
zapobiec
degradacji
naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W
pewnych przykładach wykonania stabilizatory uŜywane w postaci
dawkowania
5
wyłącznie
kwaśne
zawierają,
do
nich,
sole
na
przykład
kwasy
organiczne,
aminokwasów
chlorowodorek
nie
(np.
cysteiny,
ograniczając
kwasy
się
karboksylowe,
cysteina,
chlorowodorek
L-cysteina,
glicyny
lub
dichlorowodorek cystyny), pirosiarczan sodu, kwas askorbinowy
i jego pochodne, kwas jabłkowy, kwas izoaskorbinowy, kwas
10
cytrynowy,
kwas
wodorowęglan
winowy,
sodu,
kwas
węglan
palmitynowy,
wapnia,
sodu,
węglan
wodorofosforan
wapnia,
ditlenek siarki, siarczyn sodu, disiarczan sodu, tokoferol,
jak
równieŜ
jego
pochodne
rozpuszczalne
w
wodzie
i
tłuszczach, takie jak np. tokofersolan lub octan tokoferolu,
15
siarczyny,
disiarczyny
i
wodorosiarczyny
lub
metal
alkaliczny, metal ziem alkalicznych i inne metale, estry PHB
(kwas
p-hydroksybenzoesowy),
galusany,
butylowany
hydroksyanizol (BHA) lub butylowany hydroksytoluen (BHT) i
2,6-di-t-butylo-alfa-dimetyloamino-p-krezol,
20
butylohydrochinon,
di-t-amylohydrochinon,
butylohydrochinon,
kwasy
25
i
kwas
pirokatechol,
pirogalol,
nordihydrogwajaretowy,
tłuszczowe,
di-t-
butylohydroksytoluen,
butylohydroksyanizol,
propylu
t-
kwasy
owocowe,
jak
kwasy
równieŜ
fosforowe,
galusan
niŜsze
kwasy
sorbinowe i benzoesowe, jak równieŜ ich sole, estry, pochodne
i związki izomeryczne, palmitynian askorbylu, lecytyny, monoi
polihydroksylowane
etylenodiaminotetraoctowy
pochodne
i
jego
benzenu,
sole,
kwas
kwas
cytrakonowy,
konidendryna, węglan dietylu, metylenodioksyfenole, kefaliny,
30
kwas β,β'-ditiopropionowy, bifenyl i inne pochodne fenylu,
ich farmaceutyczniefarmaceutycznie dopuszczalne sole i ich
mieszaniny.
[0045]
Postać
wynalazku
35
moŜe
dawkowania
ponadto
doustnego
zawierać,
według
oprócz
niniejszego
hydrokodonu
i
naltreksonu, jeden lub więcej leków, które mogą działać z
10
nimi synergicznie lub nie. W pewnych przykładach wykonania
zatem w preparacie zawarty jest takŜe lek nieopioidowy. Takie
nieopioidowe leki zapewniałyby korzystnie dodatkowe działanie
przeciwbólowe
5
i
zawierały,
na
przykład
aspirynę,
niesteroidowe leki przeciwzapalne („NSAID”), np. ibuprofen,
ketoprofen
itd.,
antagonistów
asparaginianowego
dekstrometorfan
(NMDA),
lub
receptora
np.
dekstrofan
N-metylo-D-
morfinan
lub
taki
ketamina,
jak
inhibitory
cyklooksygenazy-II („inhibitory COX-II”) i/lub antagonistów
10
receptora glicyny, między innymi.
[0046]
W
pewnych
niniejszego
korzystnych
wynalazku
wynalazek
przykładach
pozwala
wykonania
stosować
mniejsze
dawki hydrokodonu dzięki włączeniu dodatkowego nieopioidowego
środka przeciwbólowego, takiego jak NSAID lub inhibitor COX15
II. Przez stosowanie mniejszych ilości jednego lub obu leków
moŜna
zmniejszyć
działania
uboczne
związane
ze
skutecznym
leczeniem bólu u ludzi.
[0047]
Odpowiednie
obejmują
20
niesteroidowe
ibuprofen,
diklofenak,
przeciwzapalne
środki
naproksen,
benoksaprofen,
flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen,
piroprofen, karprofen, oksaprozynę, pramoprofen, muroprofen,
trioksaprofen,
fluprofen,
25
suprofen,
kwas
bukloksowy,
tolmetynę,
zomepirak,
fentiazak,
klidanak,
meklofenamowy,
aminoprofen,
kwas
kwas
tiaprofenowy,
indometacynę,
tiopinak,
zydometacynę,
okspinak,
flufenamowy,
kwas
kwas
sulindak,
acemetacynę,
mefenamowy,
kwas
niflumowy,
kwas
tolfenamowy, diflurisal, flufenisal, piroksykam, sudoksykam
lub
izoksykam,
mieszaniny
30
i
ich
tym
farmaceutycznie
podobne.
dopuszczalne
Przydatne
dawki
tych
sole,
leków
ich
są
dobrze znane znawcom w dziedzinie.
[0048]
Antagoniści
receptora
N-metylo-D-asparaginianowego
(NMDA) są dobrze znane w dziedzinie i obejmują, na przykład
morfinany,
takie
jak
dekstrometorfan
lub
dekstrorfan,
ketaminę, d-metadon i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
35
Dla celów niniejszego wynalazku uwaŜa się równieŜ, Ŝe termin
11
„antagonista
NMDA"
międzykomórkową
gangliozyd,
5
obejmuje
odpowiedź
leki,
aktywacji
lub
które
receptora
taki
jak
GM1
GT1b,
trifluoroperazyna
lub
naftalenosulfonamid,
blokują
NMDA,
np.
taka
jak
fenotiazyna,
taki
jak
N-(6-
aminoheksylo)-5-chloro-1-naftalenosulfonamid. Stwierdza się,
Ŝe leki te hamują rozwój tolerancji na leki uzaleŜniające
i/lub uzaleŜnienia od leków uzaleŜniających, np. narkotyczny
przeciwbólowy,
środek
taki
jak
morfina,
kodeina
itd.
w
patentach Stan. Zjedn. nr 5,321,012 i nr 5,556,838 (oba dla
10
Mayera i in.), oraz leczą przewlekły ból w patencie Stan.
Zjedn. nr 5,502,058 (Mayer i in.). Antagonista NMDA moŜe być
zawarty
sam
lub
w
kombinacji
z
miejscowym
środkiem
znieczulającym, takim jak lidokaina, jak opisano w patentach
dla Mayera i in.
15
[0049]
Leczenie
antagonistów
leków
jest
przewlekłego
receptora
opisana
w
bólu
glicynowego
patencie
i
przez
stosowanie
identyfikacja
Stan.
Zjedn.
nr
takich
5,514,680
(Weber i in.).
[0050]
20
W
chemicznych
inhibicję
przykład,
25
dziedzinie
struktur
omawiano
znanych
cyklooksygenazy-2.
opisane
w
inhibitory
jest
z
tego,
Inhibitory
patentach
Stan.
COX-2
i
wywołują
Ŝe
COX-2
Zjedn.
wiele
są,
o
na
numerach:
5,616,601;
5,604,260;
5,593,994;
5,550,142;
5,536,752;
5,521,213;
5,475,995;
5,639,780;
5,604,253;
5,552,422;
5,510,368;
5,436,265;
5,409,944;
i
5,130,311.
Pewnie
korzystne inhibitory COX-2 obejmują celekoksyb, 5-bromo-s-(4fluorofenylo)-3-[4-(metylosulfonylo)fenylo]tiofen,
meloksykam,
nabumeton,
30
rofekoksyb,
kwas
flosulid,
6-metoksy-2-naftylooctowy,
nimesulid,
N-[2-(cykloheksylooksy)-4-
nitrofenylo]metanosulfonamid,
1-fluoro-4-[2-[4-
(metylosulfonylo)fenylo]-1-cyklopenteno-1-ylo]benzen,
5-(4-
fluorofenylo)-1-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3trifluorometylo-1H-pirazol,
N-[3-(formyloamino)-4-okso-6-
fenoksy-4H-135
benzopiran-7-ylo]metanosulfonamid,
ich
mieszaniny
i
ich
12
farmaceutyczniefarmaceutycznie
dopuszczalne
sole.
Poziomy
dawki inhibitora COX-2 rzędu od około 0,005 mg do około 140
mg
na
kilogram
masy
ciała
na
dzień
są
terapeutycznie
skuteczne w kombinacji z opioidowym środkiem przeciwbólowym.
5
Alternatywnie, około 0,25 mg do około 7 g na pacjenta na
dzień inhibitora COX-2 podaje się w kombinacji z opioidowym
środkiem przecibólowym.
[0051] W jeszcze kolejnych przykładach wykonania moŜe być
zawarty lek nieopioidowy, co zapewnia poŜądany efekt inny niŜ
10
działanie
przeciwbólowe,
np.
leki
przeciwkaszlowe,
wykrztuśne, przeciwzastoinowe, przeciwhistaminowe, miejscowe
środki znieczulające i tym podobne.
Postacie dawkowania o przedłuŜonym uwalnianiu
15
[0052] Hydrokodon (lub sól hydrokodonu) i/lub naltrekson (lub
sól naltreksonu) moŜna formułować jako preparat doustny o
przedłuŜonym
uwalnianiu
w
jakiejkolwiek
odpowiedniej
tabletce, powlekanej tabletce lub preparacie wielocząstkowym
znanych znawcom z dziedziny. Postać dawkowania o przedłuŜonym
20
uwalnianiu
uwalniania,
moŜe
zawierać
który
jest
materiał
włączony
do
w
przedłuŜonego
matrycę
razem
z
hydrokodonem lub jego solą, z naltreksonem lub jego solą lub
bez nich. Na przykład, sól hydrokodonu moŜe być włączona do
matrycy do przedłuŜonego uwalniania, a sól naltreksonu moŜe
25
być oddzielona od matrycy lub moŜe być włączona do matrycy.
[0053] Postać dawkowania o przedłuŜonym uwalnianiu w pewnych
przykładach
wykonania
moŜe
zawierać
jedną
grupę
cząstek
zawierających zarówno hydrokon lub jego sól, jak i naltrekson
lub
30
jego
dawkowania
sól.
moŜe
W
innych
zawierać
przykładach
jedną
grupę
wykonania
cząstek
postać
zawierającą
hydrokodon lub jego sól i drugą grupę cząstek zawierającą
naltrekson lub jego sól. W przykładach wykonania z jedną lub
wieloma grupami cząstek cząstki mogą mieć średnicę od około
0,1 mm do około 2,5 mm, korzystnie od około 0,5 mm do około 2
35
mm. Jak ujawniono powyŜej, naltrekson lub sól naltreksonu
13
moŜe być włączony do cząstek, które zawierają hydrokodon lub
sól hydrokodonu, moŜe być włączony do oddzielnych cząstek lub
moŜe
być
cząstki
5
włączony
to
tabletki
hydrokodonu
przykładach
lub
wykonania
lub
soli
cząstki
kapsułki
zawierającej
hydrokodonu.
są
powleczone
W
pewnych
materiałem
do
kontrolowanego uwalniania, który pozwala na uwalnianie środka
czynnego (środków czynnych) przy kontrolowanej szybkości w
środowisku wodnym. Powłoka jest wybierana tak, Ŝeby uzyskać,
w kombinacji z innymi wymienianymi właściwościami, poŜądaną
10
uwalniania
szybkość
in-vitro.
Preparaty
z
powłoką
do
przedłuŜonego uwalniania według niniejszego wynalazku powinny
być zdolne do wytworzenia mocnego, ciągłego filmu, który jest
gładki i ma dobry wygląd, jest zdolny do utrzymania pigmentów
i innych powlekających dodatków, nietoksycznych, obojętnych i
15
nieprzylepnych.
Powlekane kulki
[0054] W pewnych przykładach wykonania niniejszego wynalazku
uŜywany jest materiał hydrofobowy do dodatkowego powlekania
20
obojętnych
farmaceutycznych
kulek
powlekanych
środkiem
czynnym, takich jak kulki nu pariel 18/20. Wiele uzyskiwanych
stałych
kulek
do
przedłuŜonego
uwalniania
moŜna
następnie
umieścić w kapsułce Ŝetalynowej w ilość wystarczającej do
zapewnienia
25
przyjęciu
skutecznej
i
kontakcie
lub
Ŝołądkowym
przykładach
dawki
z
o
płynem
środowiskiem
wykonania
przedłuŜonym
uwalnianiu
ustrojowym,
np.
rozpuszczającym.
kulka
o
przedłuŜonym
W
po
sokiem
pewnych
uwalnianiu
zawierająca hydrokodon lub sól hydrokodonu moŜe być następnie
powlekana
30
naltrexonem
lub
solą
naltreksonu.
Alternatywnie
naltrekson lub sól naltreksonu moŜna umieścić w kapsułce z
kulkami
hydrokodonu
lub
soli
hydrokodonu
o
przedłuŜonym
uwalnianiu (np. jako mieszaninę w proszku lub formułowane w
postaci oddzielnych kulek).
[0055]
35
Preparaty
kulkowe
o
przedłuŜonym
uwalnianiu
według
niniejszego wynalazku powoli uwalniają czynny środek (środki)
14
według
niniejszego
wystawieniu
na
wynalazku,
działanie
np.
soków
po
przyjęciu
Ŝołądkowych,
a
lub
następnie
płynów jelitowych. Profil przedłuŜonego uwalniania preparatów
według wynalazku moŜe być modyfikowany, na przykład przez
5
zmianę ilości dodatkowego powlekania materiałem hydrofobowym,
zmianę sposobu, w jaki zmiękczacz jest dodawany do materiału
hydrofobowego, przez zmianę ilości zmiękczacza w stosunku do
materiału
hydrofobowego,
przez
włączanie
dodatkowych
składników i rozczynników, przez zmianę sposobu wytwarzania
10
itd.
Profil
rozpuszczania
końcowego
produktu
takŜe
moŜna
zmodyfikować, na przykład przez zwiększanie lub zmniejszanie
grubości opóźniającej powłoki.
[0056]
Sferoidy
(środkami)
15
przez
według
kulki
czynnego
natryskiwanie
nu
pariel
Ewentualnie
powlekane
czynnym
środkiem
wynalazku
wytwarza
się
niniejszego
rozpuszczanie
następnie
kulki
lub
roztworu
18/20,
dodaje
się
środka
przy
równieŜ
na
(środków)
w
podłoŜe,
na
pomocy
dodatkowe
np.
wodzie
wkładki
i
przykład
Wurster.
składniki
przed
powlekaniem kulek, Ŝeby wspomóc wiązanie środka (środków) do
20
kulek i/lub by zabarwić roztwór itd. Na przykład, produkt,
który
zawiera
hydroksypropylometylocelulozę,
itd.,
z
barwnikiem (np. Opadry®, dostępny w handlu w Colorcon, Inc.)
lub bez niego, moŜna dodać do roztworu, a roztwór mieszać
(np. przez około 1 godzinę) przed nałoŜeniem go na kulki.
25
Uzyskane powlekane podłoŜe, w tym przykładzie kulki, moŜna
następnie ewentualnie dodatkowo powlekać środkiem barierowym
w celu oddzielenia czynnego środka (środków) od hydrofobowej
powłoki o przedłuŜonym uwalnianiu. Przykładem odpowiedniego
barierowego
środka
30
jest
hydroksypropylometylocelulozę.
taki,
który
JednakŜe,
moŜna
zawiera
zastosować
jakikolwiek środek powłokotwórczy znany w dziedzinie. Jest
korzystne,
Ŝeby
środek
barierowy
nie
wpływał
na
szybkość
rozpuszczania końcowego produktu.
[0057]
35
Kulki
moŜna
następnie
dodatkowo
powlekać
wodną
dyspersją materiału hydrofobowego. Wodna dyspersja materiału
15
hydrofobowego korzystnie dodatkowo zawiera skuteczną ilość
zmiękczacza, np. cytrynianu trietylu. MoŜna stosować wstępnie
sporządzone
Aquacoat
5
®
wodne
dyspersje
etylocelulozy,
takie
®
jak
®
lub Surelease . JeŜeli stosuje się Surelease , nie
jest konieczne osobne dodawawanie zmiękczacza. Alternatywnie
moŜna stosować wstępnie sporządzone wode dyspersje polimerów
akrylowych, takie jak Eudragit®.
[0058]
Roztwory
korzystnie
10
powlekające
zawierają,
i
zmiękczacza
układu
według
oprócz
niniejszego
wynalazku
środkapowłokotwórczego,
rozpuszczającego
(tj.
wody),
barwnik
zapewniający dobry wygląd i moŜliwość odróŜnienia produktu.
Barwnik moŜna dodać do roztworu środka czynnego zamiast lub
oprócz wodnej dyspersji materiału hydrofobowego. Na przykład,
barwnik moŜna dodać do Aquacoat® stosując barwne dyspersje na
15
bazie
alkoholu
płatków
lub
aluminiowych
glikolu
i
propylenowym,
rozdrobnionych
takich
zmętniaczy,
jak
ditlenek
tytanu, przez dodawanie barwnika ze ścinaniem do roztworu
rozpuszczalnego
20
w
wodzie
polimeru,
małego
ścinania
do
moŜna
stosować
jakikolwiek
preparatów
zmiękczonego
według
a
następnie
Aquacoat®.
odpowiedni
niniejszego
stosowanie
Alternatywnie,
sposób
wynalazku.
barwienia
Odpowiednie
składniki barwiące preparat, gdy stosuje się wodną dyspersję
polimeru
25
akrylowego,
pigmenty,
takie
jak
Włączenie
pigmentów
obejmują
pigmenty
moŜe
ditlenek
na
jednak
tytanu
bazie
i
tlenku
zwiększyć
barwne
Ŝelaza.
opóźniające
działanie powłoki.
[0059]
Zmiękczone
materiały
hydrofobowe
moŜna
stosować
na
podłoŜe zawierające środek (środki) przez natryskiwanie przy
uŜyciu jakiegokolwiek odpowiedniego sprzętu do natryskiwania
30
znanego w dziedzinie. W korzystnym sposobie stosuje się układ
ze złoŜem fluidyzacyjne Wurster, w którym strumień powietrza,
wstrzyknięty
od
spodu,
fluidyzuje
materiał
rdzeniowy
i
powoduje suszenie, kiedy natryskuje się powłokę z polimeru
akrylowego. MoŜna zastosować wystarczającą ilość materiału
35
hydrofobowego
w
celu
uzyskania
określonego
wstępnie
16
przedłuŜonego uwalniania środka (środków), kiedy powlekane
podłoŜe jest wystawiane na działanie roztworów wodnych, np.
soków
Po
Ŝołądkowych.
powlekaniu
materiałem
hydrofobowym
opcjonalnie stosuje się ponadto na kulki dodatkową powłokę ze
5
środka powłokotwórczego, takiego jak Opadry®. Ta dodatkowa
powłoka jest dostarczana, jeśli w ogóle, w celu znacznego
zmniejszenia aglomeracji kulek.
[0060]
10
Na
uwalnianie
(środków)
środka
z
preparatu
o
przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku moŜna
ponadto
wpływać,
szybkości,
tj.
przez
moŜna
dodatek
je
dostosować
jednego
lub
do
poŜądanej
więcej
środków
modyfikujących uwalnianie lub przez zapewnienie jednej lub
więcej przejść w powłoce. Stosunek materiału hydrofobowego do
15
materiału
innymi
rozpuszczalnego
czynnikami,
w
przez
wodzie
wymaganą
jest
określony,
szybkość
między
uwalniania
i
charakterystykę rozpuszczalności wybranych materiałów.
[0061] Środki modyfikujące uwalnianie, które działają jako
środki porotwórcze, mogą być organiczne lub nieorganiczne i
20
obejmują materiały, które moŜna rozpuszczać, ekstrahować lub
ługować z powłoki w stosowanym środowisku. Środki porotwórcze
mogą
zawierać
jeden
lub
więcej
materiałów
hydrofilowych,
takich jak hydroksypropylometyloceluloza.
[0062]
25
Środek
modyfikujący
uwalnianie
moŜe
takŜe
lub
alternatywnie zawierać półprzepuszczalny polimer.
[0063]
W
pewnych
modyfikujący
korzystnych
uwalnianie
przykładach
wykonania
wybiera
się
środek
sposród
hydroksypropylometylocelulozy, laktozy, stearynianów metalu i
mieszanin któregokolwiek z wyŜej-wymienionych.
30
[0064] Powłoki o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego
wynalazku
mogą
takŜe
zawierać
środki
ułatwiające
erozję,
takie jak skrobia i gumy.
[0065] Powłoki o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego
wynalazku
35
tworzenia
mogą
w
takŜe
uŜywanym
zawierać
środowisku
materiały
uŜyteczne
mikroporowatej
do
warstewki,
17
takie jak poliwęglany złoŜone z liniowych poliestrów kwasu
węglowego,
w
których
grupy
węglanowe
powtarzają
się
w
łancuchu polimeru.
[0066] Powłoki o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego
5
wynalazku
mogą
przynajmniej
takŜe
jedno
zawierać
moŜliwość
przejście,
otwór
wylotu
lub
obejmującą
tym
podobne.
Przejście moŜe być utworzone takimi sposobami, jak ujawnione
w patentach Stan. Zjedn. o numerach: 3,845,770; 3,916,889;
4,063,064
10
i
4,088,864.
Przejście
moŜe
mieć
jakikolwiek
kształt, taki jak okrągły, trójkątny, kwadratowy, eliptyczny,
nieregularny itd.
Preparaty matrycowe
[0067] W innych przykładach wykonania niniejszego wynalazku
15
preparat
pomocy
o
przedłuŜonym
matrycy
mającej
uwalnianiu
opcjonalnie
jest
uzyskiwany
powłokę
o
przy
przedłuŜonym
uwalnianiu, jak przedstawiono tutaj. Materiały odpowiednie do
włączenia do matrycy o kontrolowanym uwalnianiu mogą zaleŜeć
od sposobu stosowanego do tworzenia matrycy.
20
[0068]
Na
przykład,
hydrokodonu)
i
matrycę,
poza
ewentualnie
hydrokodonem
naltreksonem
(lub
(lub
solą
solą
naltreksonu), moŜna wybrać z: (i) materiałów hydrofilowych
i/lub
hydrofobowych,
takich
jak
gumy,
etery
celulozy,
akrylowe polimery lub Ŝywice, materiały z pochodnych białek i
25
jakikolwiek farmaceutycznie dopuszczalny materiał hydrofobowy
lub materiał hydrofilowy, który moŜe wywoływać przedłuŜone
uwalnianie czynnego środka (środków) i który topi się (lub
mięknie w stopniu koniecznym do wytłaczania), (ii) strawnych,
długołańcuchowych (C8-C50, szczególnie C12-C40), podstawionych
30
lub
niepodstawionych
tłuszczowe,
alkohole
węglowodorów,
tłuszczowe,
takich
estry
jak
kwasy
glicerolowe
kwasów
tłuszczowych, mineralne i roślinne oleje i woski, i alkohol
stearylowy i (iii) glikoli polialkilenowych.
[0069] Z tych polimerów korzystne są polimery akrylowe, w
35
szczególności
Eudragit®
RSPO
i
etery
celulozowe,
w
18
szczególności
hydroksyalkilocelulozy
karboksyalkilocelulozy.
Postać
zawierać
między
1%
i
80%
dawkowania
(masowych)
i
doustnego
przynajmniej
moŜe
jednego
hydrofilowego lub hydrofobowego materiału.
5
[0070]
Kiedy
materiałem
hydrofobowym
jest
węglowodór,
węglowodór ma korzystnie temperaturę topnienia między 25°C i
90°C. Spośród długołańcuchowych materiałów węglowodorowych,
korzystne
są
dawkowania
10
alkohole
doustnego
tłuszczowe
moŜe
(alifatyczne).
zawierać
do
60%
Postać
(masowych)
przynajmniej jednego strawnego długołańcuchowego węglowodoru.
[0071] Korzystnie postać dawkowania doustnego zawiera do 60%
(masowych) przynajmniej jednego glikolu polialkilenowego.
[0072] Materiał hydrofobowy moŜna wybrać z grupy składającej
się
15
z
alkiloceluloz,
akrylowego
oleju
i
metakrylowego,
rycynowego,
mieszanin.
polimerów
W
niniejszego
zeiny,
oleju
korzystnych
wynalazku
kompolimerów
szelaku,
uwodornionego
pewnych
i
kwasów
uwodornionego
lub
roślinnego
przykładach
materiałem
ich
wykonania
hydrofobowym
jest
farmaceutycznie dopuszczalny polimer akrylowy wybrany spośród
20
materiałów, takich jak kopolimery kwasu akrylowego i kwasu
metakrylowego,
metylu,
25
metakrylan
metakrylany
etoksyetylu,
kopolimer
metakrylanu
poli(kwas
metakrylowy),
metakrylowego,
metylu,
kopolimery
metakrylan
aminolkilu,
metakrylowy)(bezwodnik),
cyjanoetylu,
poli(kwas
alkiloaminowy
poli(metakrylan
metakrylanu
akrylowy),
kopolimer
metylu),
polimetakrylan,
kwasu
poli(kwas
poliakryloamid,
poli(bezwodnik kwasu metakrylowego) i kopolimer metakrylanu
glicydylu.
hydrofobowy
30
W
innych
wybiera
przykładach
się
z
wykonania
materiałów,
hydroksyalkilocelulozy,
materiał
takich
takie
hydroksypropylometyloceluloza
i
jak
jak
mieszaniny
wyŜej
wymienionych.
[0073] Korzystne materiały hydrofobowe są nierozpuszczalne w
wodzie
35
z
hydrofilowymi
mniej
i/lub
lub
bardziej
hydrofobowymi.
wyraźnymi
Korzystnie
tendencjami
materiały
19
hydrofobowe uŜyteczne w wynalazku mają temperaturę topnienia
od około 30° do około 200°C, korzystnie od około 45°C do
około
90°C.
W
szczególności,
materiał
hydrofobowy
moŜe
zawierać naturalne lub syntetyczne woski, alkohole tłuszczowe
5
(takie
jak
alkohol
laurylowy,
mirystylowy,
stearylowy,
cetylowy lub korzystnie cetostearylowy), kwasy tłuszczowe, w
tym,
lecz
nie
tłuszczowych,
glicerydy
triglicerydy),
10
się
ograniczając
kwasów
uwodornione
do
nich,
tłuszczowych
tłuszcze,
estry
kwasów
(mono-,
węglowodory,
di-
i
normalne
woski, kwas stearynowy, alkohol stearylowy oraz hydrofobowe i
hydrofilowe
materiały
szkielety
mające
węglowodorowe.
Odpowiednie woski obejmują, na przykład, wosk pszczeli, wosk
glikolowy,
wosk
niniejszego
15
rycynowy
wynalazku,
i
wosk
karnauba.
substancja
Dla
celów
woskopodobna
jest
zdefiniowana jako jakikolwiek materiał, który jest zazwyczaj
stały w temperaturze pokojowej i ma temperaturę topnienia od
około 30° do około 100°C.
[0074]
Odpowiednie
materiały
hydrofobowe,
które
moŜna
stosować zgodnie z niniejszym wynalazkiem, obejmują strawne,
20
długołańcuchowe (C8-C50, szczególnie C12-C40), podstawione lub
niepodstawione
węglowodory,
takie
jak
kwasy
tłuszczowe,
alkohole tłuszczowe, estry glicerylowe kwasów tłuszczowych,
oleje
mineralne
i
roślinne
oraz
naturalne
i
syntetyczne
woski. Korzystne są węglowodory mające temperaturę topnienia
25
między
25°
i
90°C.
Spośród
długołańcuchowych
materiałów
węglowodorowych, korzystne w pewnych przykładach wykonania są
alkohole
tłuszczowe
doustnego
moŜe
(alifatyczne).
zawierać
do
60%
Postać
dawkowania
(masowych)
przynajmniej
jednego strawnego, długołańcuchowego węglowodoru.
30
[0075]
Korzystnie
kombinacja
zawarty
dwu
jest
lub
w
preparatach
więcej
dodatkowy
matrycowych
materiałów
materiał
zawarta
hydrofobowych.
hydrofobowy,
jest
Jeśli
korzystnie
wybiera się go z naturalnych i syntetycznych wosków, kwasów
tłuszczowych,
35
Przykłady
alkoholi
obejmują
wosk
tłuszczowych
pszczeli,
i
wosk
ich
mieszanin.
karnauba,
kwas
20
stearynowy i alkohol stearylowy. Ta lista nie jest zamknięta.
[0076]
Pewna
konkretna
przynajmniej
odpowiednia
jedną
rozpuszczalną
hydroksyalkilocelulozę,
5
alifatyczny
C12-C36,
przynajmniej
przynajmniej
korzystnie
jeden
jeden
alkohol
i
taka
ewentualnie,
polialkilenowy.
korzystnie
jak
hydroksypropylometyloceluloza
10
wodzie
C14-C22,
jest
zawiera
w
glikol
Hydroksyalkilocelulozą
C6)alkiloceluloza,
matryca
hydroksy(C1-
hydroksypropyloceluloza,
lub
hydroksyetyloceluloza.
Ilość hydroksyalkilocelulozy w niniejszej postaci dawkowania
doustnego
będzie
określona,
między
innymi,
przez
wymaganą
dokładną szybkość uwalniania hydrokodonu i/lub naltreksonu.
Alifatycznym
laurylowy,
15
JednakŜe,
alkoholem
alkohol
w
moŜe
mirystylowy
szczególnie
niniejszej
postaci
alifatycznym
jest
cetostearylowy.
być,
lub
korzystnych
dawkowania
alkohol
Ilość
na
przykład,
alkohol
stearylowy.
przykładach
wykonania
doustnego
alkoholem
cetylowy
alifatycznego
alkohol
lub
alkoholu
w
alkohol
niniejszej
postaci dawkowania doustnego będzie określona, jak powyŜej,
20
przez wymaganą dokładną szybkość uwalniania hydrokodonu i/lub
naltreksonu.
Będzie
przynajmniej
jeden
nieobecny
w
przynajmniej
25
ona
równieŜ
glikol
postaci
jednego
zaleŜała
polialkilenowy
dawkowania
glikolu
od
tego,
czy
jest
obecny
lub
doustnego.
Przy
polialkilenowego
braku
postać
dawkowania doustnego zawiera między 20% i 50% ( masowych)
alifatycznego alkoholu. Gdy glikol polialkilenowy jest obecny
w postaci dawkowania doustnego, to połączona masa alkoholu
alifatycznego i glikolu polialkilenowego korzystnie stanowi
między 20% i 50% ( masowych) całej postaci dawkowania.
30
[0077]
W
jednym
przykładzie
wykonania
stosunek,
np.,
hydroksyalkilocelulozy lub Ŝywicy akrylowej do alifatycznego
alkoholu/glikolu
polialkilenowego
określa,
w
znacznym
stopniu, szybkość uwalniania hydrokodonu i/lub naltreksonu z
preparatu. Korzystny jest stosunek hydroksyalkilocelulozy do
35
alkoholu alifatycznego/glikolu polialkilenowego między 1:2 i
21
1:4, a stosunek między 1:3 i 1:4 jest szczególnie korzystny.
[0078] Glikolem polialkilenowym moŜe być, na przykład glikol
polipropylenowy lub glikol polietylenowy. Średnia liczbowo
masa
5
cząsteczkowa
przynajmniej
jednego
glikolu
polialkilenowego wynosi korzystnie między 1000 i 15000, w
szczególności między 1500 i 12000.
[0079]
Inna
odpowiednia
matryca
o
przedłuŜonym
uwalnianiu
zawierałaby alkilocelulozę (w szczególności etylocelulozę),
alkohol
10
alifatyczny
C12
do
C36
i
ewentualnie,
glikol
polialkilenowy.
[0080]
W
innym
korzystnym
przykładzie
wykonania
matryca
zawiera farmaceutycznie dopuszczalną kombinację przynajmniej
dwu hydrofobowych materiałów.
[0081]
15
Poza
uwalnianiu
powyŜszymi
moŜe
składnikami
takŜe
zawierać
matryca
odpowiednie
o
przedłuŜonym
ilości
innych
materiałów, np. rozcieńczalniki, środki smarujące, spoiwa,
środki wspomagające granulowanie, barwniki, środki smakowe
i/lub środki poślizgowe, które są powszechnie stosowane w
dziedzinie farmacji.
20
Proszki matrycowe
[0082]
W
celu
ułatwienia
wytwarzania
stałych
postaci
dawkowania doustego o przedłuŜonym uwalnianiu zgodnej z tym
wynalazkiem moŜna zastosować jakikolwiek sposób wytwarzania
25
preparatu matrycowego znany przez znawców w dziedzinie. Na
przykład,
włączenie
przykład
przez
przynajmniej
do
(a)
matrycy
tworzenie
jedną
moŜna
przeprowadzać,
granulek
rozpuszczalną
na
zawierających
w
wodzie
hydroksyalkilocelulozę i hydrokodon (lub sól hydrokodonu) i
30
ewentualnie naltrekson (lub sól naltreksonu); (b) mieszanie
powstałych
alifatycznym
granulek
z
C12-C36;
i
przynajmniej
(c)
jednym
ewentualnie,
alkoholem
prasowanie
i
kształtowanie granulek. Korzystnie, granulki tworzy się przez
granulowanie na mokro granulek hydroksyalkilocelulozy z wodą.
35
[0083] W jeszcze innych alternatywnych przykładach wykonania
22
moŜna sferonizować środek sferonizujący razem z hydrokodonem
(lub solą hydrokodonu) i ewentualnie naltreksonem (lub solą
naltreksonu)
w
celu
mikrokrystaliczna
5
Odpowiednią
wytworzenia
jest
celulozą
korzystnym
sferoidów.
sferonizującym.
środkiem
mikrokrystaliczną
Celuloza
jest,
na
przykład
materiał sprzedawany jako Avicel PH 101 (Znak Towarowy, FMC
Corporation). W takich przykładach wykonania oprócz składnika
czynnego
i
sferonizującego,
środka
sferoidy
mogą
równieŜ
zawierać spoiwo. Odpowiednie spoiwa, takie jak rozpuszczalne
10
w
wodzie
polimery
o
niskiej
będą
lepkości,
dobrze
znane
znawcon dziedziny farmaceutycznej. JednakŜe korzystna jest
rozpuszczalna
grupach
wodzie
alkilowych,
Dodatkowo
15
w
(lub
taka
w
wodzie
kopolimer
metakrylowyprzykładach
jak
sferoidy
polimer,
akrylowy,
akrylan
etylu
wykonania
taki
lub
powłoka
o
niŜszych
hydroksypropyloceluloza.
alternatywnie)
nierozpuszczalny
akrylowy,
hydroksyalkiloceluloza
mogą
szczególnie
jak
polimer
kopolimer
etylocelulozę.
o
zawierać
przedłuŜonym
W
kwas
takich
uwalnianiu
będzie zwykle zawierać materiał hydrofobowy, taki jak (a)
20
wosk, albo sam albo w domieszce z alkoholem tłuszczowym, albo
(b) szelak albo zeinę.
Matryca do wytłaczania ze stopu
[0084]
25
Matryce
wytwarzać
o
przez
przedłuŜonym
techniki
uwalnianiu
granulowania
moŜna
ze
takŜe
stopu
lub
wytłaczanie ze stopu. Generalnie, techniki granulowania ze
stopu
30
obejmują
stapianie
hydrofobowego,
np.
wosku
sproszkowanego
leku.
Aby
przedłuŜonym
dodatkowej
uwalnianiu
substancji
nierozpuszczalnego
roztopionego
w
zwykle
i
być
postać
hydrofobowego
np.
polimeru
materiału
do
niego
dawkowania
konieczne
hydrofobowej,
wodzie
materiału
wprowadzanie
uzyskać
moŜe
stałego
o
wprowadzenie
etylocelulozy
lub
akrylowego,
do
woskowego.
Przykłady
preparatów o przedłuŜonym uwalnianiu sporządzonych technikami
35
granulacji ze stopu znajdują się w patencie Stan. Zjedn. nr
23
4,861,598.
[0085]
Dodatkowy
materiał
nierozpuszczalną
w
termoplastyczną
5
hydrofobowy
wodzie
lub
wiele
moŜe
zawierać
woskopodobną
takich
jedną
substancją
substancji
moŜliwie
zmieszanych z jedną woskopodobną termoplastyczną substancją
lub wieloma takimi substancjami, które są mniej hydrofobowe
niŜ
rzeczona
substancja
stałego
10
jedna
lub
wiele
uwalniania
preparacie
takich
powinny
początkowych
uwalniania.
substancje
rozpuszczalność
w
wodzie
płynach
W
substancje
znacząco
być
w
faz
w
substancji.
poszczególne
nierozpuszczalne
wodzie
15
nierozpuszczalna
woskopodobna
celu
uzyskania
woskopodobne
niedegradowalne
Ŝołądkowo-jelitowych
UŜyteczne
woskopodobne
mogą
wodzie
niŜsza
jest
i
podczas
nierozpuszczalne
być
takie,
niŜ
około
w
w
których
1:5000
(wagowo).
[0086] Oprócz powyŜszych składników, matryca o przedłuŜonym
uwalnianiu
moŜe
takŜe
zawierać
odpowiednie
ilości
innych
materiałów, np. rozcieńczalników, środków smarujących, spoiw,
wspomagających
środków
20
smakowych
i
granulowanie,
poślizgowych,
środków
stosowane
w
dodatkowych
materiałów
barwników,
które
są
dziedziniefarmaceutycznej.
będą
wystarczające
środków
powszechnie
Ilości
do
tych
zapewnienia
poŜądanego działania poŜądanego preparatu.
[0087] Oprócz powyŜszych składników, matryca o przedłuŜonym
25
uwalnianiu zawierająca materiały wielocząstkowe wytłaczane ze
stopu
moŜe
takŜe
zawierać
odpowiednie
ilości
innych
materiałów, np. rozcieńczalniki, środki smarujące, spoiwa,
środki wspomagające granulowanie, barwniki, środki smakowe
i/lub środki poślizgowe, które są powszechnie stosowane w
30
dziedzinie farmaceutycznej.
[0088]
Konkretne
przykłady
farmaceutycznie
dopuszczalnych
nośników i rozczynników, które moŜna stosować do wytworzania
postaci
dawkowania
Pharmaceutical
35
doustnego,
Excipients,
Association, 3. wydanie (2000).
są
opisane
American
w
Handbook
of
Pharmeceutical
24
Materiały wielocząstkowe do wytłaczania ze stopu
[0089] Wytwarzanie odpowiedniej matrycy wytłaczanej ze stopu
zgodnie z niniejszym wynalazkiem moŜe, na przykład, obejmować
etapy
5
mieszania
naltreksonu
hydrokodonu
(lub
soli
(lub
soli
naltreksonu)
hydrokodonu)
razem
z
i/lub
przynajmniej
jednym hydrofobowym materiałem w celu uzyskania homogenicznej
mieszaniny. Homogeniczną mieszaninę następnie ogrzewa się do
temperatury
wystarczającej
mieszaniny
10
w
stopniu
homogeniczną
Powstałą
do
przynajmniej
wystarczającym,
mieszaninę
by
wytłacza
zmiękczenia
ją
się
wytłoczyć.
następnie
z
wytworzeniem pasm. Wytłoczony materiał korzystnie ochładza
się i tnie na materiały wielocząstkowe w jakikolwiek znany w
dziedzinie sposób. Pasma chłodzi się i tnie na materiały
wielocząstkowe. Materiały wielocząstkowe dzieli się następnie
15
na
dawki
jednostkowe.
Wytłoczony
materiał
ma
korzystnie
średnicę od około 0,1 do około 5 mm i zapewnia przedłuŜone
uwalnianie środka czynnego przez okres czasu od około 8 do
około 24 godzin.
[0090] Ewentualny sposób wytwarzania materiału wytłaczanego
20
ze stopu według niniejszego wynalazku obejmuje bezpośrednie
odmierzenie
do
wytłaczarki
materiału
hydrofobowego,
hydrokodonu (lub soli hydrokodonu) i ewentualnie naltreksonu
(lub
soli
naltreksonu)
i
ewentualnie
spoiwa;
mieszanie
i
ogrzewanie składników do utworzenia homogenicznej mieszaniny;
25
wytłaczanie
homogenicznej
mieszaniny,
by
tym
sposobem
wytworzyć pasma; chłodzenie pasm zawierających homogeniczną
mieszaninę; cięcie pasm na cząstki o rozmiarach od około 0,1
mm do około 12 mm i dzielenie rzeczonych cząstek na dawki
jednostkowe.
30
W
tym
aspekcie
wynalazku
realizuje
się
stosunkowo ciągłą procedurę wytwarzania.
[0091] Średnicę otworu wytłaczarki lub szczeliny wyjściowej
moŜna
takŜe
dostosować
tak,
aby
regulować
grubość
wytłaczanych pasm. Ponadto, szczelina wyjściowa wytłaczarki
nie musi być okrągła; moŜe być podłuŜna, prostokątna, itd.
35
Wychodzące pasma moŜna zmniejszać do cząstek, przy uŜyciu
25
urządzenia do cięcia z drutem oporowym, gilotyny, itd.
[0092] Układ wielocząstkowy wytłaczany ze stopu moŜe być, na
przykład
w
zaleŜności
5
postaci
od
niniejszego
wytłaczane
10
szczeliny
wynalazku
ze
wytłaczany(e)
odnoszą
granulek,
się
(MEMS)
stopu”
do
wielu
obejmującym
podobny
jeden
więcej
lub
wyjściowej
terminy
stopu”
ze
sferoidów
i
„
i
materiały
„układ(y)
jednostek,
wytłaczane
i
celów
wielocząstkowy(e)
kształt
czynnych
Dla
w
wielocząstkowe
korzystnie
i/lub
środków
pastylek
wytłaczarki.
„cząstki
rozmiar
lub
i
ze
w
stopu”
zakresie
zawierających
jeden
lub
więcej
rozczynników, korzystnie zawierających materiał hydrofobowy,
jak tu opisano. Pod tym względem, materiały wielocząstkowe
wytłaczane ze stopu będą miały długość w zakresie od około
0,1 do 12 mm i będą miały średnicę od około 0,1 do około 5
15
mm.
Ponadto,
wytłaczane
naleŜy
ze
geometryczny
w
rozumieć,
materiały
Ŝe
stopu
mogą
mieć
tym
zakresie
wielocząstkowe
jakikolwiek
rozmiaru.
kształt
Alternatywnie,
wytłoczony materiał moŜna łatwo ciąć na poŜądane długości i
dzielić nadawki jednostkowe czynnika o działaniu leczniczym
20
bez potrzeby etapu sferonizacji.
[0093]
W
pewnym
dawkowania
kapsulce
doustnego
skuteczną
wytłaczanych
25
korzystnym
ze
wielocząstkowych
przykładzie
wytwarza
się
ilość
stopu.
wykonania
tak,
aby
materiałów
Na
ze
stopu
zawierały
w
wielocząstkowych
przykład,
wytłaczanych
postacie
wiele
materiałów
moŜna
umieścić
w
kapsułce Ŝelatynowej w ilości wystarczającej dla zapewnienia
skutecznej dawki o przedłuŜonym uwalnianiu po przyjęciu i
kontakcie z sokiem Ŝołądkowym.
[0094] W innym korzystnym przykładzie wykonania odpowiednia
30
ilość
wytłoczonego
prasuje
się
do
materiału
postaci
z
materiału
doustnej
wielocząstkowego
tabletki
przy
uŜyciu
konwencjonalnego sprzętu do tabletkowania przy zastosowaniu
standardowych technik. Techniki i kompozycje do wytwarzania
tebletek
35
(prasowanych
lub
formowanych),
kapsułek
(Ŝelatynowych twardych i miękkich) i pigułek takŜe są opisane
26
w
Remington's
Pharmaceutical
Sciences,
(Arthur
Osol,
wydawca), 1553-1593 (1980).
[0095]
W
materiał
5
jeszcze
innym
wytłoczony
korzystnym
moŜna
przykładzie
formować
w
wykonania
tabletki,
jak
przedstawiono w patencie Stan. Zjedn. nr 4,957,681 (Klimesch
i in.), dodatkowo opisanym szczegółowo powyŜej.
[0096] Ewentualnie, układy wielocząstkowe wytłaczane ze stopu
o przedłuŜonym uwalnianiu lub tabletki moŜna powlekać lub
kapsułkę
10
dodatkowo
Ŝelatynową
uwalnianiu,
przedłuŜonym
uwalnianiu
opisane
moŜna
taką
jak
powyŜej.
powlekać
powłoki
Takie
powłoką
o
o
przedłuŜonym
powłoki
zawierają
korzystnie ilość materiału hydrofobowego wystarczającą dla
uzyskania poziomuwzrostu masy od około 2 do około 30 procent,
chociaŜ
15
dodatkowa
powłoka
moŜe
być
większa
w
zaleŜności,
między innymi, od poŜądanej szybkości uwalniania.
[0097] Jednostkowe postacie dawkowania wytłaczane ze stopu
według niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać kombinacje
cząstek wytłaczanych ze stopu (np. jedną grupę cząstek z
hydrokodonem (lub solą hydrokodonu) i jedną grupę cząstek z
20
naltreksonem (lub solą naltreksonu)) przed kapsułkowaniem.
Jednostkowe postacie dawkowania mogą takŜe ponadto zawierać
ilość
środka
czynnego
o
natychmiastowym
uwalnianiu
do
szybkiego uwalniania. Czynnik o natychmiastowym uwalnianiu
moŜna
25
wprowadzić,
Ŝelatynowej
albo
np.
moŜe
jako
być
osobne
on
pastylki
powleczony
w
na
kapsułce
powierzchni
materiałów wielocząstkowych po wytworzeniu postaci dawkowania
(np. powłoka o przedłuŜonym uwalnianiu lub na bazie matrycy).
W celu uzyskania poŜądanego działania jednostkowe postacie
dawkowania według niniejszego wynalazku mogą takŜe zawierać
30
kombinacje
kulek
o
przedłuŜonym
uwalnianiu
i
matrycowe
materiały wielocząstkowe.
[0098] Preparaty o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego
wynalazku korzystnie powoli uwalniają środek (środki), np. po
przyjęciu lub wystawieniu na działanie soków Ŝołądkowych, a
35
następnie na płyny jelitowe. Profil przedłuŜonego uwalniania
27
preparatów
wytłaczanych
modyfikować,
na
ze
przykład
stopu
według
przez
wynalazku
zmianę
moŜna
ilości
środka
spowalniającego, tj. materiału hydrofobowego, przez zmianę
ilości
5
zmiękczacza
przez
włączanie
w
stosunku
dodatkowych
do
materiału
składników
hydrofobowego,
lub
rozczynników,
przez zmianę sposobu wytwarzania itd.
[0099]
W
innych
przykładach
wykonania
wynalazku,
materiał
wytłaczany ze stopu wytwarza się bez włączania hydrokodonu
(lub soli hydrokodonu) i naltreksonu (lub soli naltreksonu),
10
który
moŜna
preparaty
dodać
zwykle
potem
będą
do
wytłoczonego
miały
czynniki
materiału.
wymieszane
Takie
razem
z
wytłoczonym materiałem matrycowym i wtedy mieszanina byłaby
tabletkowana
w
celu
otrzymania
preparatu
o
powolnym
uwalnianiu.
15
Powłoki
[0100] Postacie dawkowania według niniejszego wynalazku moŜna
20
ewentualnie
powlekać
odpowiednimi
do
preparatu.
W
jednym
regulowania
pewnym
lub
wieloma
uwalniania
przykładzie
materiałami
lub
wykonania
do
ochrony
otrzymuje
się
powłoki umoŜliwiające uwalnianie zaleŜne od pH lub niezaleŜne
od pH. Powłoka zaleŜna od pH słuŜy do uwalniania hydrokodonu
i/lub naltreksonu w poŜądanych obszarach przewodu Ŝołądkowojelitowego (GI), np. w Ŝołądku lub jelicie cienkim, tak Ŝe
25
zapewniany
pacjentowi
jest
profil
przynajmniej
absorpcji,
osiem
który
godzin,
a
moŜe
zapewnić
korzystnie
około
dwunastu godzin do około dwudziestu czterech godzin działania
przeciwbólowego. Kiedy poŜądana jest powłoka niezaleŜna od
pH,
30
powłoka
jest
sporządzona
tak,
by
osiągnąć
optymalne
uwalnianie bez względu na zmiany pH w płynach ustrojowych,
np.
w
przewodzie
GI.
Jest
równieŜ
moŜliwe
wytwarzanie
kompozycji, które uwalniają porcję dawki w jednym poŜądanym
obszarze przewodu GI, np. w Ŝołądku, i uwalniają pozostałą
część
35
dawki
cienkim.
w
innym
obszarze
przewodu
GI,
np.
w
jelicie
28
[0101] Preparaty zgodnie z wynalazkiem, w których stosuje się
powłoki
zaleŜne
od
pH,
mogą
takŜe
wywoływać
efekt
powtarzanego działania, gdy niechroniony lek jest powleczony
na otoczce jelitowej i jest uwalniany w Ŝołądku, podczas gdy
5
pozostała część, ochraniana przez otoczkę jelitową, uwalniana
jest dalej w przewodzie Ŝołądkowo-jelitowym. Powłoki, które
są zaleŜne od pH, zawierają szelak, octanoftalan celulozy
(CAP),
octanoftalan
poliwinylu
hydroksypropylometylocelulozy
10
i
(PVAP),
kopolimery
ftalan
estru
kwasu
metakrylowego, zeinę i tym podobne.
[0102] W pewnych korzystnych przykładach wykonania podłoŜe
(np.
kulka
powlekana,
cząstka
matrycowa)
zawierające
hydrokodon lub jego sól i ewentualnie naltrekson lub jego sól
powleka
15
się
materiałem
alkilocelulozy;
(ii)
hydrofobowym
polimeru
wybranym
akrylowego
lub
z
(i)
(iii)
ich
mieszanin. Powłokę moŜna stosować w postaci organicznego lub
wodnego roztworu lub dyspersji. Powłokę moŜna stosować, aby
uzyskać wzrost masy od około 2 do około 25% podłoŜa w celu
otrzymania
20
Powłoki
poŜądanego
uzyskane
szczegółowo
w
z
profilu
wodnych
patentach
przedłuŜonego
dyspersji
Stan.
Zjedn.
są
nr
uwalniania.
opisane,
5,273,760
np.,
i
nr
5,286,493.
[0103] Inne przykłady preparatów o przedłuŜonym uwalnianiu i
powłok, które moŜna stosować zgodnie z niniejszym wynalazkie
25
obejmują
opisane
w
patentach
Stan.
Zjedn.
o
numerach:
5,324,351; 5,356,467 i 5,472,712.
Polimery alkilocelulozowe
[0104] Materiały i polimery celulozowe, w tym alkilocelulozy,
30
dostarczają materiałów hydrofobowych nadających się dobrze do
powlekania
kulek
zgodnie
z
wynalazkiem.
Jedynie
tytułem
przykładu, jednym korzystnym polimerem alkilocelulozowym jest
etyloceluloza, chociaŜ specjalista zauwaŜy, Ŝe inne polimery
celulozowe
35
i/lub
alkilocelulozowe
moŜna
łatwo
stosować,
pojedynczo lub w jakiejkolwiek kombinacji, jako całość lub
29
część hydrofobowej powłoki zgodnie z wynalazkiem.
[0105] Jedną dostępną w handlu wodną dyspersją etylocelulozy
jest Aquacoat® (FMC Corp., Filadelfia, Pensylwania, U.S.A.).
Aquacoat® wytwarza się przez rozpuszczenie etylocelulozy w
5
niemieszającym się z wodą o rozpuszczalniku organicznym, a
następnie
emulgowanie
jej
w
wodzie
w
obecności
środka
powierzchniowo czynnego i stabilizatora. Po homogenizacji w
celu
wytworzenia
organiczny
10
odparowuje
submikronowych,
się
pod
próŜnią
rozpuszczalnik
z
wytworzeniem
pseudolateksu. W czasie fazy wytwarzania nie wprowadza się
środka
zmiękczającego
stosowaniem
Aquacoat®
go
z
dostępny
w
do
jako
pseudolateksu.
otoczki,
odpowiednim
zastosowaniem.
15
kropelek
Inną
hadlu
U.S.A.).
wprowadzanie
zmiękczacza
®
produkt
do
jest
przed
mieszanie
przed
etylocelulozy
(Colorcon,
Ten
więc
zmiękczającym
dyspersją
Surelease
Pensylwania,
konieczne
środkiem
wodną
Tak
Inc.,
wytwarza
dyspersji
jest
West
Point,
się
przez
podczas
procesu
wytwarzania. Gorący stop polimeru, zmiękczacza (sebacynian
dibutylu) i stabilizatora (kwas oleinowy) wytwarza się jako
20
homogeniczną
roztworem
mieszaninę,
alkalicznym
w
którą
celu
następnie
uzyskania
rozcieńcza
wodnej
się
dyspersji,
którą moŜna stosować bezpośrednio na podłoŜa.
Polimery akrylowe
25
[0106] W innych korzystnych przykładach wykonania niniejszego
wynalazku
materiałem
przedłuŜonym
hydrofobowym
uwalnianiu
jest
zawierającym
farmaceutycznie
powłokę
o
dopuszczalny
polimer akrylowy, w tym, lecz nie ograniczają się do nich,
kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, kopolimery
30
metakrylanu
metylu,
cyjanoetylu,
poli(kwas
kopolimer
alkiloamidu
metakrylany
akrylowy),
kwasu
etoksyetylu,
poli(kwas
metakrylowego,
metakrylan
metakrylowy),
poli(metakrylan
metylu), polimetakrylan, kopolimer poli(metakrylanu metylu),
poliakryloamid,
35
kopolimer
metakrylanu
aminoalkilu,
poli(bezwodnik kwasu metakrylowego) i kopolimery metakrylanu
30
glicydylu.
[0107] W pewnych korzystnych przykładach wykonania polimer
akrylowy
składa
metakrylanu
5
się
amonu.
z
jednego
Kopolimery
lub
wielu
metakrylanu
kopolimerów
amonu
są
dobrze
znane w dziedzinie i są opisane w National Formulary XVII
jako
w
pełni
akrylowego
spolimeryzowane
i
kopolimery
metakrylowego
o
estrów
małej
kwasów
zawartości
czwartorzędowych grup amonowych.
[0108] W celu otrzymania Ŝądanego profilu rozpuszczania, moŜe
10
konieczne
być
wprowadzenie
dwóch
lub
wielu
kopolimerów
metakrylanu amonu mających róŜne właściwości fizyczne, takie
jak róŜne stosunki molowe czwartorzędowych grup amonowych do
obojętnych estrów (met)akrylowych.
[0109] W pewnych korzystnych przykładach wykonania powłoka
15
akrylowa zawiera mieszaninę dwóch lakierów z Ŝywic akrylowych
dostępnych w handlu w Rohm Pharma pod nazwami handlowymi
odpowiednio Eudragit® RL30D i Eudragit® RS30D. Eudragit® RL30D
i
Eudragit®
RS30D
metakrylowych
20
amonowych,
o
przy
są
kopolimerami
małej
czym
zawartości
stosunek
estrów
akrylowych
czwartorzędowych
molowy
grup
i
grup
amonowych
do
pozostałych obojętnych estrów (met)akrylowych wynosi 1:20 w
Eudragit®
RL30D
cząsteczkowa
25
i
1:40
wynosi
około
(wysoka
przepuszczalność)
odnoszą
się
do
Eudragit®
w
150000.
i
właściwości
RS
RS30D.
Średnia
Oznaczenia
(niska
kodowe
masa
RL
przepuszczalność)
przepuszczania
tych
środków.
Mieszaniny Eudragit® RL/RS są nierozpuszczalne w wodzie i
płynach
trawiennych.
JednakŜe,
utworzone
z
nich
powłoki
pęcznieją i są przepuszczalne w roztworach wodnych i płynach
trawiennych.
30
[0110] Dyspersje Eudragit® RL/RS według niniejszego wynalazku
moŜna
mieszać
razem
w
kaŜdym
poŜądanym
stosunku
w
celu
ostatecznego otrzymania preparatu o przedłuŜonym uwalnianiu
mającego poŜądany profil rozpuszczania. PoŜądane preparaty o
przedłuŜonym uwalnianiu moŜna otrzymać, na przykład z powłok
35
opóźniających
pochodzących
ze
100%
Eudragit®RL
lub
50%
31
Eudragit®RL i 50% Eudragit®RS lub 10% Eudragit® RL:Eudragit®
90% RS. Oczywiście znawca w dziedzinie zauwaŜy, Ŝe moŜna
stosować takŜe inne polimery akrylowe, takie jak na przykład
Eudragit® L.
5
Zmiękczacze
[0111] W przykładach wykonania według niniejszego wynalazku,
w
których
powłoka
zawiera
wodną
dyspersję
materiału
hydrofobowego, wprowadzenie skutecznej ilości zmiękczacza do
10
wodnej
dyspersji
poprawić
materiału
właściwości
hydrofobowego
fizyczne
powłoki
moŜe
o
dodatkowo
przedłuŜonym
uwalnianiu. Na przykład, poniewaŜ etyloceluloza ma relatywnie
15
wysoką
temperaturę
filmów
w
zeszklenia
normalnych
i
warunkach
wprowadzenie
zmiękczacza
zawierającej
powłokę
do
o
nie
tworzy
powlekania,
powłoki
elastycznych
korzystne
jest
etylocelulozowej
przedłuŜonym
uwalnianiu
przed
zastosowaniem jej jako materiału powlekającego. Generalnie,
ilość zmiękczacza zawartego w roztworze powlekającym oparta
jest na stęŜeniu środka powłokotwórczego, np. najczęściej od
20
około 1 do około 50 procent wagowych środka powłokotwórczego.
JednakŜe
stęŜenie
jedynie
po
zmiękczacza
przeprowadzeniu
moŜna
prawidłowo
starannych
określić
doświadczeń
z
konkretnym roztworem powlekającym i sposobem nakładania.
[0112] Przykłady odpowiednich zmiękczaczy dla etylocelulozy
25
obejmują
nierozpuszczalne
sebacynian
dibutylu,
w
wodzie
ftalan
zmiękczacze,
dietylu,
cytrynian
takie
jak
trietylu,
cytrynian tributylu oraz triacetynę. Cytrynian trietylu jest
szczególnie
korzystnym
zmiękczaczem
dla
wodnych
dyspersji
etylocelulozy stosowanej w niniejszym wynalazku.
30
[0113]
Przykłady
akrylowych
według
odpowiednich
niniejszego
zmiękczaczy
wynalazku
dla
polimerów
obejmują,
lecznie
ograniczają się do nich, estry kwasu cytrynowego takie jak
35
cytrynian
trietylu
dibutylu
i
NF
XVI,
ewentualnie
cytrynian
glikol
tributylu,
1,2-propylenowy.
ftalan
Inne
zmiękczacze, które okazały się odpowiednie w celu zwiększania
32
elastyczności filmów utworzonych z filmów akrylowych, takie
jak
roztwory
Eudragit®
lakierów
polietylenowe,
glikol
RL/RS,
propylenowy,
obejmują
ftalan
glikole
dietylu,
olej
rycynowy i triacetynę. Cytrynian trietylu jest szczególnie
5
korzystnym
zmiękczaczem
dla
wodnych
dyspersji
polimerów
akrylowych stosowanym w niniejszym wynalazku.
[0114]
Odkryto
ponadto,
dodanie
Ŝe
małej
ilości
talku
redukuje tendencję dyspersji wodnej do lepienia się podczas
obróbki i działa jak środek nadający połysk.
10
Dawkowanie osmotyczne o przedłuŜonym uwalnianiu
[0115] Postacie dawkowania o przedłuŜonym uwalnianiu zgodne z
niniejszym wynalazkiem moŜna takŜe wytwarzać jako preparaty
dawkowania
15
osmotycznego.
Postacie
dawkowania
osmotycznego
korzystnie zawierają dwuwarstwowy rdzeń zawierający warstwę
leku
(zawierającą
ewentualnie
hydrokodon
naltrekson
(lub
(lub
sól
sól
hydrokodonu)
naltreksonu))
i
i
warstwę
podającą lub wypierającą (które mogą zawierać naltrekson (lub
sól naltreksonu)), przy czym rdzeń dwuwarstwowy jest otoczony
20
półprzepuszczalną ścianą i ewentualnie ma w niej utworzone
przynajmniej jedno przejście.
[0116]
WyraŜenie
wynalazku
„przejście”
obejmuje
szczelinę,
stosowane
otwór,
dla
celów
przejście,
por
tego
lub
element porowy, przez który hydrokodon lub sól hydrokodonu (z
25
naltreksonem lub solą naltreksonu lub bez nich) moŜe być
pompowany,
dyfundować
włoskowatą,
porowatą
lub
migrować
warstwę,
przez
porowatą
włókno,
wkładkę,
rurkę
element
mikroporowaty lub kompozycję porowatą. Przejście moŜe takŜe
zawierać związek, który w stosowanym środowisku płynu eroduje
30
lub jest ługowany ze ściany w celu wytworzenia przynajmniej
jednego
przejścia.
Reprezentatywne
związki
do
tworzenia
przejścia obejmują erodowalny kwas poli(glikolowy) lub kwas
35
poli(mlekowy)
w
poli(alkohol
winylowy);
ścianie;
Ŝelatynowe
związki
włókno;
podlegające
zmywalny
wodą
wyługowaniu,
takie jak zmywalne płynem porotwórcze polisacharydy, kwasy,
33
sole lub tlenki. Przejście moŜna utworzyć ługując związek ze
ściany, taki jak sorbitol, sacharoza, laktoza, maltoza lub
fruktoza, w celu utworzenia wymiarowego porowatego przejścia
o przedłuŜonym uwalnianiu. Przejście moŜe mieć jakikolwiek
5
kształt,
taki
jak
okrągły,
trójkątny,
kwadratowy
i
eliptyczny, Ŝeby wspomagać przedłuŜone dozowane uwalnianie
hydrokodonu lub soli hydrokodonu z postaci dawkowania. Postać
dawkowania moŜna wytwarzać z jednym lub wieloma przejściami
na
10
jednej
lub
powierzchniach
postaci
dawkowania.
Przejście i sprzęt do tworzenia przejścia są ujawnione w
patentach
Stan.
4,063,064
i
adaptowane
Zjedn.
o
numerach:
4,088,864.
przedłuŜonego
15
wielu
Przejścia
uwalniania,
jako
3,845,770;
mające
wymiarowane,
uwalniający
por
3,916,899;
wymiary
do
ukształtowane
wytworzony
przy
i
pomocy
wodnego ługowania w celu zapewnienia uwalniającego pora o
szybkości przedłuŜonego uwalniania są ujawnione w patentach
Stan. Zjedn. nr 4,200,098 i nr 4,285,987.
[0117]
W
zawiera
20
pewnych
warstwę
warstwę
przykładach
leku
z
hydrokodonem
przemieszczającą
naltrekson
lub
jego
wykonania
sól.
lub
W
rdzeń
lub
dwuwarstwowy
jego
wypierającą
pewnych
solą
oraz
zawierającą
przykładach
wykonania
warstwa leku moŜe takŜe zawierać przynajmniej jeden hydroŜel
polimerowy.
cząsteczkową
25
HydroŜel
między
polimerowy
około
500
i
moŜe
mieć
około
średnią
6000000.
masę
Przykłady
hydroŜeli polimerowych obejmują, lecz nie ograniczają się do
nich, polimer maltodekstryny mający wzór (C6H12O5)n·H2O, gdzie
n
wynosi
liczbowo
3
do
masę
7500,
a
polimer
cząsteczkową
500
maltodekstryny
do
1250000;
ma
średnią
poli(tlenek
alkilenu) reprezentowany przez, np., poli(tlenek etylenu) i
30
poli(tlenek propylenu) o średniej wagowo masie cząsteczkowej
50000
do
750000,
a
w
szczególności
reprezentowany
przez
poli(tlenek etylenu) o przynajmniej jednej ze średnich wagowo
mas
cząsteczkowych
100000,
200000,
300000
lub
400000;
alkalikarboksyalkilocelulozę, przy czym alkaliami są sód lub
35
potas, a alkiloceluloza ma średnią wagowo masę cząsteczkową
34
10000
do
175000
oraz
kopolimer
etylen-kwas
akrylowy,
włączając kwas metakrylowy i etakrylowy o średniej wagowo
masie cząsteczkowej 10000 do 500000.
[0118] W pewnych przykładach wykonania niniejszego wynalazku
5
warstwa
podająca
lub
wypierająca
zawierapolimer
będący
środkiem osmotycznym. Przykłady polimeru będącego środkiem
osmotycznym
obejmują,
ale
nie
ograniczają
się
do
niego,
element wybrany z grupy zawierającej tlenek polialkilenu i
karboksyalkilocelulozę. Tlenek polialkilenu ma średnią wagowo
10
masę cząsteczkową 1000000 do 10000000. Tlenkiem polialkilenu
moŜe
być
element
polimetylenu,
wybrany
tlenek
z
grupy
polietylenu,
obejmującej
tlenek
tlenek
polipropylenu,
tlenek polietylenu o średniej masie cząsteczkowej 1000000,
tlenek polietylenu o średniej masie cząsteczkowej 5000000,
15
tlenek polietylenu o średniej masie cząsteczkowej 7000000,
usieciowany
tlenek
polimetylenu
o
masie
średniej
cząsteczkowej 1000000 oraz tlenek propylenu o średniej masie
cząsteczkowej
1200000.
Typowa
karboksymetyloceluloza
–
polimer będący środkiem osmotycznym zawiera element wybrany z
20
grupy
obejmującej
karboksymetylocelulozę
potasową,
alkalikarboksyalkilocelulozę,
sodową,
karboksymetylocelulozę
karboksyetylocelulozę
sodową,
karboksymetylocelulozę litową, karboksyetylocelulozę sodową i
karboksyalkilohydroksyalkilocelulozę,
25
taką
jak
karboksymetylohydroksyetylocelulozę,
karboksyetylohydroksyetylocelulozę
i
karboksyetylohydroksypropylocelulozę.
Polimery
będące
środkami osmotycznymi stosowane do warstwy przemieszczającej
wykazują
30
gradient
półprzepuszczalnej
ciśnienia
ścianie.
osmotycznego
Polimery
będące
na
środkami
osmotycznymi chłoną płyn do postaci dawkowania, w ten sposób
pęczniejąc i rozszerzając się jako osmotyczny hydroŜel (znany
takŜe jak osmoŜel), przez co wypierają hydrokodon lub jego
farmaceutycznie
35
dawkowania.
dopuszczalną
sól
z
osmotycznej
postaci
35
[0119]
Warstwa
wypierająca
moŜe
takŜe
zawierać
jeden
lub
więcej osmotycznie skutecznych związków takŜe znanych jako
środki
osmotyczne
rozpuszczone.
5
przewodu
i
Chłoną
osmotycznie
one
płyn
ustrojowy,
do
Ŝołądkowo-jelitowego
wpływają
na
Przykłady
skuteczne
na
postaci
kinetykę
podawania
warstwy
osmotycznie
czynnych
związków
substancje
przykład
dawkowania
z
i
przemieszczającej.
obejmują
element
wybrany z grupy zawierającej sole osmotyczne i osmotyczne
węglowodany.
10
Przykłady
konkretnych
osmotycznych
środków
obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, chlorek sodu,
chlorek
potasu,
siarczan
magnezu,
fosforan
litu,
chlorek
litu, fosforan sodu, siarczan potasu, siarczan sodu, fosforan
potasu, glukozę, fruktozę i maltozę.
[0120]
15
Warstwa
wypierająca
hydroksypropyloalkilocelulozę
cząsteczkową
reprezentuje
9000
do
moŜe
mającą
450000.
element
ewentualnie
średnią
zawierać
liczbowo
masę
Hydroksypropyloalkilocelulozę
wybrany
z
listy
zawierającej
hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropryloetylocelulozę,
hydroksypropyloizopropylocelulozę,
20
hydroksypropylobutylocelulozę
i
hydroksypropoylopentylocelulozę.
[0121]
Warstwa
wypierająca
ewentualnie
moŜe
zawierać
nietoksyczny barwnik lub farbę. Przykłady barwników lub farb
obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, Food and Drug
25
Administration Colorant (FD&C), taki jak FD&C nr 1 farba
niebieska,
Ŝelazowy,
FD&C
Ŝółty
nr
4
tlenek
farba
czerwona,
czerwony
ditlenek
Ŝelazowy,
tlenek
tytanu,
czerń
węglowa i indygo.
[0122] Warstwa wypierająca moŜe takŜe ewentualnie zawierać
30
środek
przeciwutleniający
hamujący
utlenianie
składników.
Pewne przykłady środków przeciwutleniających obejmują, lecz
nie
ograniczają
zawierającej
butylowany
35
się
kwas
do
niego,
askorbinowy,
hydroksyanizol,
element
wybrany
palmitynian
mieszaninę
z
grupy
askorbylu,
2-tert-butylo-4-
hydroksyanizolu i 3-tert-butylo-4-hydroksyanizolu, butylowany
36
hydroksytoluen,
izoaskorbinian
dihydrogwajaretowy,,
sorbinian
sodu,
potasu,
kwas
wodorosiarczan(VI)
sodu, meta-wodorosiarczan sodu, kwas sorbinowy, askorbinian
potasu, witaminę E, 4-chloro-2,6-di-tert-butylofenol, alfa5
tokoferol i galusan propylu.
[0123] W pewnych alternatywnych przykładach wykonania postać
dawkowania zawiera homogeniczny rdzeń zawierający hydrokodon
lub
jego
jego
10
farmaceutycznie
farmaceutycznie
dopuszczalną
dopuszczalną
sól,
sól,
naltrekson
lub
farmaceutycznie
dopuszczalny polimer (np. tlenek polietylenu), ewentualnie
środek rozsadzający (np. poliwinylopirolidon) i ewentualnie
środek zwiększający wchłanianie (np. kwas tłuszczowy, środek
powierzchniowo
itd.).
Ŝółciowych,
15
czynny,
chelatujący,
środek
Rdzeń
homogeniczny
sól
jest
kwasów
otoczony
półprzepuszczalną ścianą mającą przejście (jak zdefiniowano
powyŜej) do uwalniania hydrokodonu lub jego farmaceutycznie
dopuszczalnej soli.
[0124]
W
pewnych
przykładach
wykonania
półprzepuszczalna
ściana zawiera element wybrany z grupy składającej się z
20
polimeru estru celulozy, polimeru eteru celulozy i polimeru
eteroestru
celulozy.
Reprezentatywne
polimery
ścienne
obejmują element wybrany z grupy składającej się z acylanu
celulozy,
diacylanu
celulozy,
triacelanu
celulozy,
octanu
celulozy, dioctanu celulozy, trioctanu celulozy, alkenylany
25
mono-,
di-
i
tricelulozy
oraz
alkinylany
mono-,
di-
i
tricelulozy. Poli(celuloza) stosowana w przypadku niniejszego
wynalazku
ma
średnią
liczbowo
masę
cząsteczkową
20000
do
7500000.
[0125] Dodatkowe półprzepuszczalne polimery obejmują octan
30
acetaldehydo-dimetylocelulozy,
octanoetylokarbaminian
celulozy, octanometylokarbaminian celulozy, dioctan celulozy,
propylokarbaminian,
35
octan
półprzepuszczalny
poliamid,
półprzepuszczalny
sulfonowany
celulozy
dietyloaminooctan,
półprzepuszczalny
polistyren,
poliuretan,
półprzepuszczalny
usieciowany polimer utworzony przez współstrącanie polianionu
37
i
polikationu,
numerach:
jak
opisano
3,173,876,
w
patentach
3,276,586,
Stan.
3,541,005,
Zjedn.
o
3,541,006
i
3,546,876, półprzepuszczalne polimery ujawnione przez Loeba i
Sourirajana
5
w
patencie
Stan.
Zjedn.
nr
3,133,132,
półprzepuszczalne usieciowane polistyreny, półprzepuszczalny
usieciowany
poli(styrenosulfonian
usieciowany
poli(chlorek
sodu),
półprzepuszczalny
winylobenzylotrimetyloamonu)
i
półprzepuszczalne polimery wykazujące przepuszczalność płynów
10
2,5·10-8
do
2,5·10-2
róŜnicy
ciśnienia
półprzepuszczalnej
(cm2/hr·atm)
wyraŜoną
hydrostatycznego
lub
Inne
ścianie.
na
atmosferę
osmotycznego
polimery
przydatne
na
w
niniejszym wynalazku są znane w dziedzinie w patentach Stan.
Zjedn. o numerach: 3,845,770, 3,916,899 i 4,160,020 oraz w
Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. i W. J. Roff, 1971,
15
CRC Press, Cleveland, Ohio.
[0126]
W
pewnych
przykładach
wykonania
ściana
półprzepuszczalna jest korzystnie nietoksyczna, obojętna i
utrzymuje
swoją
fizyczną
i
chemiczną
integralność
podczas
dozowania leku.
20
[0127]
W
pewnych
przykładach
wykonania
postać
dawkowania
zawiera spoiwo. Przykład spoiwa obejmuje, lecz nie ogranicza
się do niego, dopuszczalny terapeutycznie polimer winylowy o
średniej
lepkościowo
masie
cząsteczkowej
5000
do
350000,
reprezentowany przez element wybrany z grupy składającej się
25
z
poli-n-winyloamidu,
poli(winylopirolidonu),
poli-n-winyloacetamidu,
znanego
takŜe
jako
poli-n-
winylopirolidon, poli-n-winylokaprolaktonu, poli-n-winylo-5metylo-2-pirolidonu i kopolimerów poli-n-winylopirolidonu z
elementem wybranym z grupy składającej się z octanu winylu,
30
alkoholi winylowego, chlorku winylu, fluorku winylu, maślanu
winylu, laurynianu winylu i stearynianu winylu. Inne spoiwa
obejmują,
na
przykład
akację,
skrobię,
Ŝelatynę
i
hydroksypropyloalkilocelulozę o średniej masie cząsteczkowej
9200 do 250000.
35
[0128]
W
pewnych
przykładach
wykonania
postać
dawkowania
38
zawiera
smarujący,
środek
wytwarzania
postaci
który
moŜna
dawkowania
w
stosować
celu
podczas
zapobieŜenia
przywierania do ściany tłocznika lub do powierzchni stempla.
Przykłady środków smarujących obejmują, lecz nie ograniczają
5
się
do
nich,
stearynowy,
stearynian
stearynian
magnezu,
wapnia,
stearynian
oleinian
sodu,
magnezu,
kwas
kwas
oleinowy, oleinian potasu, kwas kaprylowy, stearylofumaran
sodu i palmitynian magnezu.
[0129] W pewnych korzystnych przykładach wykonania niniejszy
10
wynalazek obejmuje kompozycję terapeutyczną zawierającą 5 mg,
7,5
mg,
10
mg,
15
mg
lub
20
mg
hydrokodonu
lub
jego
farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 25 do 500 mg poli(tlenku
alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej 150000 do 500000, 1
do 50 mg poliwinylopirolidonu o średniej masie cząsteczkowej
15
40000 oraz 0 do około 7,5 mg środka smarującego. W warstwie
leku jest korzystnie 0,0625 mg, 0,09375 mg, 0,125 mg, 0,1875
mg
lub
0,25
mg
naltreksonu
lub
jego
farmaceutycznie
dopuszczalnej soli.
20
Czopki
[0130] Preparaty o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego
wynalazku
podawania
moŜna
formułować
odbytniczego
jako
farmaceutyczne
zawierające
hydrokodon
czopki
(lub
do
sól
hydrokodonu) i naltrekson (lub sól naltreksonu) w dawkach
25
tutaj
ujawnionych.
Sporządzanie
preparatów
czopkowych
o
przedłuŜonym uwalnianiu jest opisane w, np., patencie Stan.
Zjedn. nr 5,215,758.
[0131]
Przed
wchłonięciem
lek
musi
być
w
roztworze.
W
przypadku czopków rozpuszczenie musi być poprzedzone przez
30
rozpuszczenie
podłoŜa
rozdzielanie
leku
od
lub
stopienie
podłoŜa
do
podłoŜa,
płynu
a
następnie
odbytniczego.
Wchłanianie leku do ciała moŜna modyfikować podłoŜem czopka.
Zatem musi być wybrane konkretne podłoŜe do zastosowania w
połączeniu z konkretnym lekiem przy uwzględnieniu właściwości
35
fizycznych leku. Na przykład, leki rozpuszczalne w lipidach
39
nie będą się łatwo wydzielać do płynu odbytniczego, ale leki,
które są tylko nieznacznie rozpuszczalne w podłoŜu lipidowym
będą się łatwo wydzielać do płynu odbytniczego.
[0132]
5
Pośród
rozpuszczania
róŜnych
(lub
powierzchni
szybkość
substancji
rozpuszczalność
leku
rozpuszczonych
Generalnie,
i
na
rozpuszczalnika,
siły
w
w
pH
na
czas
jest
pole
roztworu,
środowisku
stęŜenia
nasycenia
rozpuszczalnika.
środowisku
wpływające
na
działanie
konkretnym
napędowe
materiałów
czynniki
leków
wystawionej
substancji
rozpuszczalnika
wpływających
uwalniania)
rozpuszczającego
środowiska
10
czynników
wchłanianie
leków
z
czopków podawanych doodbytniczo obejmują nośnik czopka, pH
miejsca
wchłaniania,
pKa
leku,
stopień
jonizacji,
rozpuszczalność w lipidach.
15
[0133]
Wybrane
czynnym
podłoŜe
środkiem
Ponadto,
podłoŜe
czopka
(środkami)
czopka
powinno
według
jest
być
kompatybilne
niniejszego
korzystnie
z
wynalazku.
nietoksyczne
i
niepodraŜniające dla błon śluzowych, topi się lub rozpuszcza
w płynach odbytniczych i jest trwałe podczas przechowywania.
20
[0134]
W
pewnych
korzystnych
przykładach
wykonania
niniejszego wynalazku zarówno dla rozpuszczalnych w wodzie,
jak
i
nierozpuszczalnych
zawiera
wosk
zawierającej
25
z
w
kwasami
mono-,
wodzie
leków,
tłuszczowymi
di-
i
podłoŜe
wybrany
triglicerydy
czopków
z
grupy
nasyconych,
naturalnych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha C12 do
C18.
[0135] Przy sporządzaniu czopków według niniejszego wynalazku
moŜna uŜyć innych rozczynników. Na przykład, moŜna uŜyć wosku
w
30
celu
utworzenia
właściwego
kształtu
do
podawania
drogą
doodbytniczą. Ten układ moŜna takŜe stosować bez wosku, ale z
dodatkiem
rozcieńczalnika
umieszczonego
w
Ŝelatynowej
kapsułce do zarówno doodbytniczego jak i doustnego podawania.
[0136] Przykłady odpowiednich dostępnych w handlu mono-, dii triglicerydów obejmują nasycone naturalne kwasy tłuszczowe
35
o łańuchu atomów węgla 12-18 sprzedawane pod nazwą handlową
40
Novata TM (typy AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D i 299),
wytwarzane przez Henkel i Witepsol TM (typy H5, H12, H15,
H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55,
S58, E75, E76 i E85), wytwarzane przez Dynamit Nobel.
5
[0137] Inne farmaceutycznie dopuszczalne podłoŜa czopków mogą
zastąpić w całości lub w części wyŜej wymienione mono-, di- i
triglicerydy. Ilość podłoŜa w czopku jest określona rozmiarem
(tj. rzeczywistą wagą) postaci dawkowania, ilością podłoŜa
10
(np.
alginian)
ilość
podłoŜa
i
stosowanego
czopków
wynosi
czynnego.
środka
od
około
20%
Generalnie,
do
około
90%
wagowych całkowitej masy czopka. Korzystnie, ilość podłoŜa w
czopku wynosi od około 65% do około 80% wagowych całkowitej
masy czopka.
15
Inne postacie
[0138]
Wynalazek
tutaj
ujawniany
ma
obejmować
stosowanie
wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych soli hydrokodonu i
naltreksonu. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, lecz
nie
20
ograniczają
się
do
nich,
sole
metali,
takie
jak
sól
sodowa, sól potasowa, sól cezowa i tym podobne; metale ziem
alkalicznych takie jak sól wapniowa, sól magnezowa i tym
podobne;
organiczne
trietyloaminowa,
sól
etanoloaminowa,
25
sole
aminowe,
pirydynowa,
sól
sól
tym
kwasów
chlorowodorek,
sole
sól
jak
pikolinowa,
trietanoloaminowa,
dicykloheksyloaminowa,
podobne;
takie
sól
sól
sól
N,N'-dibenzyloetylenodiaminowa
bromowodorek,
nieorganicznych
siarczan,
takie
fosforan
i
i
jak
tym
podobne; sole kwasów organicznych takie jak mrówczan, octan,
trifluorooctan, maleinian, winian, biwinian i tym podobne;
30
sulfoniany takie jak metanosulfonian, benzenosulfonian, ptoluenosulfonian i tym podobne, soli aminokwasów takie jak
arginian, asparaginian, glutaminian i tym podobne.
[0139]
Kombinacje
naltreksonu
35
domieszkach
(lub
z
hydrokodonu
soli
(lub
soli
naltreksonu)
powszechnie
stosowanymi
hydrokodonu)
i
stosować
w
moŜna
rozczynnikami,
tj.
41
farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi
nośnikami
odpowiednimi
dziedzinie
w
celu
przynajmniej
5
podawania
zapewnienia
hydrokodonu
farmaceutycznie
ograniczają
do
nich,
alkohole
doustnego
znanymi
przedłuŜonego
lub
dopuszczalne
się
roślinne,
do
jego
nośniki
alkohole,
benzylowe,
uwalniania
soli.
Odpowiednie
obejmują,
gumę
lecz
arabską,
glikole
w
nie
oleje
polietylenowe,
Ŝelatyny, węglowodany takie jak laktoza, amyloza lub skrobia,
stearynian
10
olejek
magnezu,
talk,
zapchowy,
tłuszczowych,
kwas
krzemowy,
monoglicerydy
pentaerytrytolowe
hydroksymetyloceluloza
i
i
estry
lepka
parafina,
diglicerydy
kwasów
kwasów
tłuszczowych,
poliwinylopirolidon,
itd.
Farmaceutyczne preparaty moŜna sterylizować i, jeśli jest to
poŜądane,
15
mieszać
smarującymi,
z
pomocniczymi,
środkami
np.
rozsadzającymi,
środkami
środkami
konserwantami,
stabilizatorami, środkami zwilŜającymi, emulgatorami, solami
wpływającymi na bufory ciśnienia osmotycznego, subtancjami
barwiącymi,
aromatyzującymi
podobnymi.
20
Kompozycje
do
i/lub
zapachowymi
stosowania
i
doustnego
tym
moŜna
sporządzać zgodnie z jakąkolwiek metodą znaną w dziedzinie i
takie
kompozycje
wybranych
z
mogą
grupy
farmaceutycznie
zawierać
jeden
zawierającej
dopuszczalne
lub
więcej
obojętne,
rozczynniki
środków
nietoksyczne
odpowiednie
do
wytwarzania tabletek. Takie rozczynniki obejmują, na przykład
25
obojętny rozcieńczalnik, taki jak laktoza; środki granulujące
i środki rozsadzające, takie jak skrobia kukurydziana; środki
wiąŜące takie jak skrobia; i środki smarujące, takie jak
stearynian magnezu. Tabletki mogą być niepowlekane albo mogą
być
30
powlekane
estetycznych
lub
przy
w
uŜyciu
celu
składników.
Preparaty
sporządzać
jako
do
twarde
znanych
spowolnienia
technik
w
uwalniania
doustnego
stosowania
kapsułki
Ŝelatynowe,
celach
czynnych
moŜna
takŜe
przy
czym
składnik czynny miesza się z z obojętnym rozcieńczalnikiem.
[0140]
35
Postacie
dawkowania
doustnego
według
niniejszego
wynalazku mogą być w postaci tabletek, pastylek do ssania,
42
tabletek
do
ssania,
proszków
lub
granulek,
twardych
lub
miękkich kapsułek, mikrocząstek (np. mikrokapsułek, mikrosfer
i tym podobnych), tabletek doustnych, czopków itd. Hydrokodon
(lub sól hydrokodonu) i naltrekson (lub sól naltreksonu) mogą
5
być zasadniczo zdyspergowane ze sobą.
[0141] W pewnych przykładach wykonania niniejszy wynalazek
przedstawia
stosowanie
którejkolwiek
hydrokodonu/naltreksonu,
jak
z
postaci
ujawniono
dawkowania
powyŜej,
do
wytwarzania leków zniechających do pozajelitowego naduŜywania
10
doustnych
postaci
dawkowania
hydrokodonu
(lub
soli
hydrokodonu).
[0142] W pewnych przykładach wykonania niniejszy wynalazek
przedstawia
stosowanie
którejkolwiek
hydrokodonu/naltreksonu,
15
jak
z
postaci
ujawniono
dawkowania
powyŜej,
do
wytwarzania leku zniechęcającego do niewłaściwego uŜywania
doustnych postaci dawkowania hydrokodonu.
[0143] W pewnych przykładach wykonania niniejszy wynalazek
przedstawia
stosowanie
postacidawkowania,
jak
opisano
róŜne
aspekty
powyŜej, do wytwarzania leku do leczenia bólu.
20
[0144]
Następujące
przykłady
ilustrują
niniejszego wynalazku. NaleŜy rozumieć, Ŝe nie ograniczają
one zastrzeŜeń w jakikolwiek sposób.
PRZYKŁAD 1
25
[0145]
Preparaty
zawierające
hydrokodonu
chlorowodorek
o
przedłuŜonym
naltreksonu
wytwarza
uwalnianiu
się
w
tym
poniŜszym przykładzie zgodnie ze składem podanym w Tabeli 1
poniŜej:
30
TABELA 1
Składniki
Ilość
jednostka
/ Ilość
(gm)
(mg)
Chlorowodorek
hydrokodonu 20,0
209,6*
/
porcja
43
Składniki
Ilość
/ Ilość
jednostka
/
porcja
(gm)
(mg)
bezwodny
Laktoza osuszona rozpyłowo
59,85
598,5
Powidon
5,0
50,0
Eudragit RS30D (stały)
10,0
100
Triacetyna
2,0
20,0
Chlorowodorek
naltreksonu 0,25
2,50
dwuwodny
Alkohol stearylowy
25,0
250,0
Talk
2,5
25,0
Stearynian magnezu
1,25
12,5
Opadry Pink Y-S-14518A
5,0
50,0
Suma
135,95
1368,1
* dostosowana do oznaczonej zawartości 99,6% i 4,2% wilgoci
resztkowej
[0146] W tym przykładzie, chlorowodorek naltreksonu dodaje
się do preparatu w trakcie procesu granulacji. Proces jest
przedstawiony poniŜej:
5
1. Dyspersja: chlorowodorek naltreksonu rozpuszcza się
w
wodzie
i
otrzymany
roztwór
dodaje
się
do
dyspersji Eudragit/Triacetyna.
2. Granulacja:
10
Rozpylanie
Eudragit/Triacetyna
laktozę
suszoną
na
chlorowodorek
rozpyłowo
i
powidon
dyspersji
hydrokodonu,
przy
uŜyciu
granulatora fluidyzacyjnego.
3. Mielenie: Wyładowanie granulatu i przejście przez
młyn z oczkami o przybliŜonej wielkości 1mm (sito
44
18 mesh).
4. Woskowanie:
5
Stopienie
alkoholu
temperaturze
około
granulatu
uŜyciem
mieszadła
w
temperaturze
z
Pozostawienie
ostygnięcia
na
50°C
półkach
i
stearylowego
dodanie
lub
do
w
zmielonego
szybkoobrotowego.
pokojowej
w
stanie
do
złoŜa
fluidalnego.
5. Mielenie: Przejście ochłodzonego granulatu do młyna
o sicie około 18 mesh.
10
6. Smarowanie:
Pokrycie
granulatu
talkiem
i
stearynianem magnezu przy uŜyciu miksera.
7. Prasowanie:
prasowanie
granulatu
do
postaci
tabletek przy uŜyciu tabletkarki Kilian.
8. Powlekanie filmem: Nakładanie na tabletki wodnej
15
powłoki filmowej przy uŜyciu wirującej misy.
Przykład 2
[0147] Tabletki osmotyczne zawierające sól hydrokodonu/sól
20
naltreksonu
o
przedłuŜonym
uwalnianiu
wytwarza
się
w
tym
poniŜszym przykładzie zgodnie ze składem podanym w Tabeli 2
poniŜej:
TABELA 2
Składnik
Ilość / jednostka (mg)
Warstwa leku:
Chlorowodorek hydrokodonu bezwodny
20,0
Chlorowodorek naltreksonu dwuwodny
0,25
Tlenek polietylenu
130,24
Powidon
8,8
Stearynian magnezu
1,76
Warstwa przemieszczająca:
45
Tlenek polietylenu
85,96
Chlorek sodu
40,50
Hydroksypropylometyloceluloza
6,75
Tlenek Ŝelazowy
1,35
Stearynian magnezu
0,34
BHT
0,10
Ściana półprzepuszczalna:
Octan celulozy
38,6
[0148] Postać dawkowania o powyŜszym składzie wytwarza się
według następującej procedury:
[0149] Najpierw bezwodny chlorowodorek hydrokodonu, dwuwodny
5
chlorowodorek naltreksonu, poli(tlenek etylenu) o średniej
masie cząsteczkowej 200000 i poliwinylopirolidon o średniej
masie cząsteczkowej 40000 dodaje się do mieszalnika i miesza
przez 10 minut. Następnie do mieszaniny składników dodaje się
skaŜony bezwodny alkohol stale mieszając w ciągu 10 minut.
10
Następnie wilgotny granulat przesiewa się przez sito 20 mesh,
pozostawia do wyschnięcia w temperaturze pokojowej przez 20
godzin,
a
Następnie
następnie
przenosi
przesiewa
się
się
granulat
do
przez
sito
mieszalnika,
16
mesh.
miesza
i
smaruje stearynianem magnezu.
15
[0150]
wytwarza
Następnie
się
w
następujący
sposób
kompozycję przemieszczającą lub wypierającą w celu wypierania
kompozycji
chlorowodorku
naltreksonu
z
postaci
hydrokodonu/chlorowodorku
dawkowania:
najpierw
3910
g
hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej
20
11200
rozpuszcza
się
w
45339
g
wody.
Następnie
101
g
butylowanego hydroksytoluenu rozpuszcza się w 650 g skaŜonego
bezwodnego
alkoholu.
Następnie
2,5
kg
wodnego
roztworu
hydroksypropylometylocelulozy dodaje się, ciągle mieszając,
do
25
alkoholowego
Następnie
kończy
roztworu
się
butylowanego
wytwarzanie
roztworu
hydroksytoluenu.
spoiwa
dodając,
46
przy
ciągłym
mieszaniu
pozostałą
hydroksypropylometylocelulozy
do
część
wodnego
roztworu
alkoholowego
roztworu
butylowanego hydroksytoluenu.
[0151] Następnie 36000 g chlorku sodu przesiewa się przy
5
uŜyciu
młyna
Quadro
Comil®
wyposaŜonego
w
sito
21
mesh.
Następnie przesiewa się 1200 g tlenku Ŝelowego przez sito 40
mesh.
Następnie
farmaceutycznie
się
przesiane
dopuszczalnego
masie
średniej
10
dodaje
materiały,
poli(tlenku
cząsteczkowej
76400
etylenu)
7500000
i
g
o
2500
g
hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej
11200, do misy granulatora fluidyzacyjnego Glatt®. Misę łączy
się z granulatorem i rozpoczyna proces granulacji, skutkujący
powstaniem granulatu. Następnie suche proszki rozpyla się w
powietrzu i miesza przez 10 minut. Następnie roztwór spoiwa
15
rozpyla
się
monitoruje
się
następujący:
g/min;
m3/godz.
20
przez
w
otrzymanych
dysze
proszek.
trwania
szybkość
wlotu
43°C,
zakończeniu
cząstek
na
trakcie
całkowita
temperatura
Po
3
procesu
rozpylania
przepływ
rozpylania
granulowanych
Postęp
granulacji
w
sposób
roztworu
powietrza
roztworu,
powlekanych
800
4300
45033
poddaje
g
się
procesowi suszenia przez 35 minut.
[0152] Powlekane granulki przesiewa się przy uŜyciu młyna
Quadro Comil® wyposaŜonego w sito 8 mesh. Granulat przenosi
się do bębna obrotowego Tote®, miesza się i smaruje za pomocą
25
281,7 g stearynianu magnezu.
[0153] Następnie kompozycję leku zawierającą chlorowodorek
hydrokodonu/chlorowodorek
naltreksonu
i
kompozycję
wypierającą prasuje się do postaci dwuwarstwowych tabletek z
uŜyciem tabletkarki Kilian®. Najpierw kompozycję leku dodaje
30
się do wnęki tłocznika i wstępnie prasuje, następnie dodaje
się 135 mg kompozycji wypierającej i prasuje się warstwy pod
głowicą
ciśnieniową
3
ton
metrycznych
w
postaci
układu
warstwy kontaktującej o średnicy 11/32 cala (0,873 cm).
[0154]
35
Dwuwarstwowe
układy
powleka
się
ścianą
półprzepuszczalną. Kompozycja tworząca ściany zawiera 100%
47
octanu
celulozy
Kompozycję
o
zawartości
tworzącą
39,8%
grup
rozpuszcza
ściany
acetylowych.
się
w
układzie
rozpuszczalników aceton:woda (95:5 wagowo) tworząc 4% roztwór
stały. Kompozycję tworzącą ściany rozpyla się na dwuwarstwowe
5
tabletki i wokół nich w 24-calowej (60cm) powlekarce Vector®
Hi-Coater.
jest
10
jeden
Następnie
kanał
w
półprzepuszczalnej
wyjściowy
łączący
hydrokodonową
postaci
dawkowania.
o
długości
warstwę
leku
Pozostałość
20
z
ścianie
mil
(0,508
zewnętrzną
rozpuszczalnika
drąŜony
mm)
częścią
usuwa
się
przez suszenie przez 72 godziny w temperaturze 45°C, przy
wilgotności 45%. Następnie, układy osmotycznego dawkowania
suszy
się
przez
4
godziny
w
temperaturze
45°C
w
celu
usunięcia nadmiaru wilgoci.
15
PRZYKŁAD 3
[0155] Kapsułki zawierające 5 mg hydrokodonu / 0,0625 mg
naltreksonu
o
przedłuŜonym
uwalnianiu
wytwarza
sięw
tym
poniŜszym przykładzie zgodnie ze składem podanym w Tabeli 3
poniŜej:
20
Tabela 3
Składnik
Ilość / jednostka (mg)
Chlorowodorek hydrokodonu bezwodny
5,0
Chlorowodorek naltreksonu dwudowny
0,0625
Kwas stearynowy
8,15
Alkohol stearylowy
24,00
Eudragit RSPO
82,79
Suma
120
[0156]
Preparat
o
powyŜszym
składzie
wytwarza
się
według
następującej procedury:
25
1. Przepuścić płatki alkoholu stearylowego przez młyn
48
udarowy.
2. Zmieszać
chlorowodorek
hydrokodonu,
chlorowodorek
naltreksonu, kwas stearynowy, alkohol stearylowy i
Eudragit RSPO w odpowiednim mieszalniku/mikserze.
5
3. W
sposób
ciągły
podawać
wymieszany
materiał
do
wytłaczarki z podwójnym ślimakiem w podwyŜszonej
temperaturze
i
zbierać
otrzymane
pasma
na
przenośniku.
4. Pozostawić pasma na przenośniku do ochłodzenia.
10
5. Pociąć pasma na jednomilimetrowe pigułki uŜywając
tabletarki.
6. Odsiać pigułki drobne i zbyt duŜe w celu uzyskania
dopuszczalnego zakresu rozmiaru około 0,8 – 1,4 mm.
7. Napełnić
15
kapsułki
do
masy
napełnienia
120
mg/kapsułka (napełniać do rozmiaru 2 kapsułek)
PRZYKŁAD 4
[0157] Kapsułki zawierające 5 mg hydrokodonu / 0,0625 mg
naltreksonu
20
o
przedłuŜonym
uwalnianiu
wytwarza
się
w
tym
poniŜszym przykładzie zgodnie z następującym postępowaniem:
[0158]
Na
początku
przygotowywane
są
kulki
hydrokodonu
o
natychmiastowym uwalnianiu zgodnie ze składem przedstawionym
w Tabeli 4 poniŜej:
25
Tabela 4
Składniki
Ilość/jednostka (mg)
Chlorowodorek hydrokodonu bezwodny
5,0
Opadry® Clear YS-1-19025A
1,25
NuPareil (kulki cukrowe) 30/35 mesh
59,35
Opadry® Butterscotch YS-1-17307A
1,90
Suma
62,5
Postępowanie
49
[0159]
1. Roztwór
5
do
nakładania
warstw
leku:
rozpuścić
chlorowodorek hydrokodonu i Opadry Clear w wodzie.
2. Ładowanie
leku:
rozpylić
roztwór
leku
na
kulki
NuPareil w suszarce fluidyzacyjnej
3. Powlekanie:
Zdyspergować
Opadry
Butterscotch
w
wodzie. Natryskiwać na kulki załadowane lekiem.
10
[0160] Następnie kulki o przedłuŜonym uwalnianiu wytwarza się
zgodnie ze składem przedstawionym w Tabeli 5 poniŜej:
Tabela 5
Składniki
Ilość / jednostka (mg)
Kulki IR hydrokodonu (5mg/62,5mg)
53,08
Eudragit®RS 30 D (stały)
5,04
Eudragit®RL 30 D (stały)
0,27
Cytrynian trietylu
1,05
Cab-O-Sil®
0,27
Opadry® Clear YS-1-19025A
2,79
Suma
62,5
15
Postępowanie
[0161]
1. Roztwór
20
powlekający
o
kontrolowanym
uwalnianiu:
Homogenizować cytrynian trietylu w wodzie. Dodać
dyspersję Eudragitu®RS 30 D i Eudragitu®RL 30 D, a
następnie dodać do mieszaniny Cab-O-Sil®.
2. Roztwór uszczelniającej powłoki: Rozpuścić Opadry®
Clear w wodzie.
25
3. Powlekanie:
Nanieść
roztwór
powlekający
o
50
kontrolowanym
uwalnianiu,
a
następnie
roztwór
uszczelniającej powłoki na kulki IR chlorowodorku
hydrokodonu
przy
uŜyciu
techniki
oddolnego
natryskiwania na złoŜe fluidalne.
5
4. Suszenie:
suszyć
umieścić
w
piecu
powleczone
w
kulki
temperaturze
na
45°C
tacy
i
przez
24
hydrokodonu/naltreksonu
o
godziny.
[0162]
10
Aby
wytworzyć
kulki
przedłuŜonym uwalnianiu, do powyŜszego składu moŜna dołączyć
0,0625 mg naltreksonu na jednostkę. MoŜna go rozpuścić wraz z
chlorowodorkiem
hydrokodonu
w
wodzie
oczyszczonej
przed
natryskiwaniem na kulki NuPareil.
15
PRZYKŁAD 5
[0163] W Przykładzie 5 przeprowadzono badanie randomizowane z
9
terapiami,
jednoośrodkowe,
z
podwójnie
ślepą
próbą,
kontrolowane przy uŜyciu placebo, potrójnie skrzyŜowane, z
fazą
20
kwalifikacji
przeprowadzono,
doustnego
w
by
warunkach
oszacować
naltreksonu
(NTX)
otwartej
wpływ
na
próby.
Badanie
równoległych
działania
dawek
agonistyczne
doustnego hydrokodonu (HYIR) o natychmiastowym uwalnianiu na
minutową
wentylację
u
normalnych,
zdrowych,
dorosłych
ochotników męŜczyzn i kobiet między 18 a 45 rokiem Ŝycia,
25
włącznie, o masie ciała w zakresie około 45 do 100kg i w
granicach 15% wagi optymalnej.
[0164] Badanie składało się z fazy kwalifikacji do 14 dni,
fazy dochodzenia do docelowej dawki HYIR w warunkach otwartej
próby do 5 dni, fazy podwójnie ślepej próby, która obejmowała
30
3
jednodniowe
eliminacji
okresy
między
terapii
kaŜdym
z
okresem
24-godzinnym
terapii
i
okresem
wizytę
na
zakończenie badania do 14 dni po ostatnim okresie terapii.
Czas trwania badania wynosił przynajmniej 39 dni.
[0165] Przed rekrutacją kaŜdy osobnik był kwalifikowany do
35
udziału w badaniu przy zastosowaniu kryteriów włączających i
51
wyłączających.
Od
kaŜdego
osobnika
uzyskano
szczegółowy
wywiad medyczny. Następujące procedury kwalifikacji wykonali
wszyscy
osobnicy
docelowej
5
dawki
przemiotowe;
kliniczne
przez
HYIR
w
pomiar
badania
rozpoczęciem
warunkach
ECG;
fazy
dochodzenia
otwartej
objawy
laboratoryjne
próby:
czynności
(
do
badanie
i
Ŝyciowych
morfologia,
badanie
analityczne krwi, analiza moczu, badania przesiewowe na HIV,
badania przesiewowe na zapalenie wątroby, badania przesiewowe
toksykologiczne, badanie stęŜenia alkoholu we krwi i test
10
ciąŜowy).
[0166]
Po
spełnieniu
kryteriów
wejściowych
osobnicy
uczestniczyli w fazie dochodzenia do docelowej dawki HYIR w
warunkach
otwartej
próby,
której
celem
było
określenie
najwyŜszej tolerowanej dawki HYIR, która wywołała wykrywalną
15
zmianę
w
napędzie
oddechowym
z
minimalnymi
niekorzystnymi
działaniami ubocznymi. NajwyŜsza tolerowana dawka HYIR, która
wywołała
wykrywalną
zmianę
w
napędzie
oddechowym,
zdefiniowana jako wzrost PETCO2 od momentu przed podaniem
dawki
20
przynajmniej
3
tory
(stęŜenie
końcowo
wydechowego
ditlenku węgla (w torach)) przy MV (minutowej wentylacji) 20
L/min 60 i 90 lub 90 i 120 minut po podaniu dawki, została
wybrana jako dawka HYIR dla tego podmiotu, któremu podano w
podwójnie
posługiwania
25
części
ślepej
się
badania.
spirometrem
Osobników
stosowanym
w
nauczono
teście
z
oddychaniem zwrotnym z ponownym wdychaniem wydychanego CO2
[CO2 rebreathing test]. KaŜdy z osobników otrzymał następnie
15,
20
lub
oddzielnych
godzinną
30
25
HYIR
sesjach
we
między
Osobnicy
próby
wzrastających
dochodzenia
eliminacją
docelowejdawki.
otwartej
mg
aŜ
do
osięgnęli
docelowej
sesjami
pozostawali
dawkach
w
dawkę
w
dawki
do
z
dochodzenia
fazie
25
mg
w
3
24do
warunkach
HYIR
bez
nietolerowanych niekorzystnych działań ubocznych lub do dawki
z nietolerowanymi niekorzystnymi działaniami ubocznymi. Jeśli
osobnicy
35
dotarli
niekorzystnych
do
działań
dawki
ubocznych
HYIR
w
bez
fazie
nietolerowanych
podwójnie
ślepej
52
próby
uŜywano
najwyŜszej
dawki
HYIR
bez
nietolerowanych
niekorzystnych działań ubocznych. Test z oddychaniem zwrotnym
z
ponownym
wdychaniem
wydychanego
CO2
stosowany
podczas
kaŜdej sesji dochodzenia do docelowej dawki dał wartości MV i
5
PETCO2 na 30 minut przed terapią (0h) i 30, 60, 90, 120 i 180
minut
po
podaniu
dawki.
Tym
osobnikom
z
tą
zmianą
MV
pozwolono kontynuować badanie w fazie podwójnie ślepej próby.
[0167]
Trzydziestu
trzech
(33)
osobników
wzięło
udział
w
fazie kwalifikacji. Trzynastu (13) wycofano ze względu na
10
brak
oddechowej
na
wraŜliwości
opioidy
lub
nietolerancję
opioidów. Dwudziestu (20) osobników wybrano losowo do fazy
podwójnie
ślepej
próby,
a
osiemnastu
(18)
osobników
ukończyło fazę podwójnie ślepej próby.
[0168]
15
Badany
zawartości
lek,
sposób
jednostkowe
referencyjne
dla
fazy
podawnia,
oraz
postacie
terapie
podwójnie
testowe
ślepej
dawkowania,
i
próby
terapie
są
jak
następuje:
Badany lek
1.
Zawartość
Sposób
Postać
podawania
dawkowania
jednostkowa
Tabletka
5mg
Roztwór
0,125;
0,25;
0,375;
0,5;
biwinian Doustny
hydrokodonu (HYIR)
2.
chlorowodorek Doustny
naltreksonu (NTX)
0,75; 1,5; 3,0
i 8,0mg/10ml
3.
placebo
roztwór Doustny
Roztwór
0,2mg/10ml
NTX (NOS)
20
Terapia testowa
[0169]
HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) +
53
placebo NOS (doustny roztwór naltreksonu)
HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) +
0,125 mg NOS
HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) +
5
0,25 mg NOS
HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) +
0,375 mg NOS
HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) +
0,5 mg NOS
10
HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) +
0,75 mg NOS
HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) +
1,5 mg NOS
HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) +
15
3,0 mg NOS
HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) +
8,0 mg NOS
Traktowanie referencyjne
20
[0170] HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) +
placebo NOS
[0171] Pięciomiligramowe tabletki HYIR zostały dostarczone
przez AAI Pharma, Wilmington, NC.
25
[0172]
Do
wytworzenia
NOS
został
uŜyty
chlorowodorek
naltreksonu w postaci proszku (Mallinckrodt Chemical Inc.,
St. Louis MO). OdwaŜono wymaganą ilość naltreksonu w postaci
proszku i rozpuszczono ją osobno w 50 ml wody destylowanej i
50
30
ml
zwykłego
syropu,
NF
do
końcowej
objętości
100
ml.
StęŜenia te umoŜliwiły podawanie tej samej objętości (10 ml)
NOS w trakcie kaŜdego okresu terapii.
[0173] Placebo NOS zawierało środek nadający mu gorzki smak;
Bitterguard
(benzoesan
denatonium,
NF)
w
postaci
proszku.
Placebo NOS sporządzono przy uŜyciu tego samego nośnika jak
35
stosowany w przypadku wytwarzania NOS. Wygląd i smak roztworu
54
placebo były podobne do roztworu aktywnego. Podawana objętość
(10ml)
placebo
NOS
była
taka
sama
jak
podawana
objętość
(10ml) aktywnego NOS.
[0174] W fazie podwójnie ślepej próby, osobnicy otrzymali
5
skuteczne dawki HYIR wyznaczone w fazie badania otwartego
(15, 20 albo 25mg) i 3 z 9 moŜliwych terapii NOS (doustny
roztwór naltreksonu) (placebo; 0,125; 0,25; 0,375; 0,5; 0,75;
1,5;
3,0
albo
klinicznym.
10
HYIR
8,0mg)
i
w
NOS
potrójnie
podawano
skrzyŜowanym
kaŜdemu
badaniu
osobnikowi
po
6
godzinach postu. Post kontynuowano przez kolejne 3 godziny po
podaniu
dawki.
wdychaniem
Test
z
oddychaniem
zwrotnym
CO2 przeprowadzono
wydychanego
z
ponownym
przynajmniej
30
minut przed podaniem leku poddawanemu badaniu (godzina 0) i
30, 60, 90, 120 oraz 180 min po podaniu dawki.
15
Kryteria oceny
[0175] Farmakodynamika: wyniki testu z oddychaniem zwrotnym z
ponownym
wdychaniem
wydychanego
CO2
zastosowano
w
celu
zmierzenia wpływu HYIR i HYIR + NOS na wentylację minutową.
20
[0176] Bezpieczeństwo: Bezpieczeństwo oceniano w oparciu o
niekorzystne
objawy
zdarzenia,
czynności
laboratoryjne
Ŝyciowych,
badania
wyniki
fizyczne
kliniczne,
i
pomiary
elektrokardiograficzne (EKG).
25
Metody statystyczne
[0177]
Zmienne
farmakodynamiczne
uzyskane
z
wykresu
zaleŜności MV od PETCO2 obejmowały PETCO2 przy szybkości MV
20
i
30
l/min
(20-
i
30-litrowe
wartości
w
punktach
przecięcia) i nachylenie linii regresji MV/PETCO2. Maksymalna
30
zmiana od momentu przed podaniem dawki (maksymalny moŜliwe
efekt MPE) została obliczona dla kaŜdej zmiennej (MPE20, MPE30
i MPEnachylenie) w fazach badania w warunkach otwartej próby
(MPE(OL) = maksymalna depresja oddechowa) i podwójnie ślepej
próby (MPE(DB) = depresja oddechowa spowodowana HYIR + NTX).
35
Procentowa
maksymalna
depresja
oddechowa
(%MPE)
została
55
obliczona dla kaŜdej zmiennej przy kaŜdej terapii w fazie
podwójnie ślepej próby ze stosunku MPE(DB)/MPE(OL) · 100.
[0178] Głównymi zmiennymi farmakodynamicznymi były %MPE dla
205
i
30-litrowych
odpowiednio)
próby.
dla
punktów
kaŜdej
Drugorzędne
przecięcia
terapii
zmienne
w
(%MPE20
fazie
i
%MPE30,
podwójnie
farmakodynamiczne
ślepej
obejmowały
nachylenie %MPE i fazę podwójnie ślepej próby MPE20, MPE30 i
MPEnachylenie.
Te
wartości
zostały
podsumowane
przez
grupę
poddawaną terapii przy uŜyciu statystyki opisowej i zostały
10
przeanalizowane przy uŜyciu analizy wariancji (ANOVA) przy
modelu
mieszanym
z
parametrami
dla
losowego
osobnika,
ustalonego okresu i ustalonej terapii. Dodatkowo, zaleŜności
dawka-odpowiedź między dawką NOS i %MPE20 i %MPE30 były badane
przy uŜyciu analizy kontrastów w modelu liniowym.
15
Wyniki
Farmakodynamika:
[0179] Analiza wielkości efektu 20- i 30-litrowych punktów
20
przecięcia MPE i wartości nachylenia w warunkach otwartej
próby wykazała, Ŝe najbardziej czułymi (najmniejsza wariancja
wokół średniej) pomiarami depresji oddechowej były 20- i 30litrowe wartości punktów przecięcia MPE.
[0180] Zwiększanie dawek NTX powodowało statycznie znaczącą
25
tendencję
w
wszystkich
kierunku
mniejszej
terapiach,
w
depresji
wartościach
oddechowej,
%MPE20,
we
%MPE30
i
wartościach MPE20 i MPE30 w podwójnie ślepej próbie uzyskanych
z
testu
z
oddychaniem
zwrotnym
z
ponownym
wdychaniem
wydychanego CO2. Dane te sugerują zaleŜny od dawki antagonizm
30
depresji oddechowej wywołanej HYIR.
Bezpieczeństwo:
[0181]
Nie
zidentyfikowano
bezpieczeństwa
35
stosowanych
do
odnośnie
15-,
wywołania
Ŝadnych
20-
lub
depresji
nowych
25-mg
zagroŜeń
dawek
oddechowej
lub
HYIR
po
56
połączeniu z dawkami NTX w zakresie 0,125 do 8,0 mg.
Wnioski
[0182] Doustny NTX, w zakresie 0,125 do 8,0 mg, w sposób
5
zaleŜny od dawki, blokował depresję oddechową wywołaną przez
15,
20
lub
25
mg
HYIR.
Nie
było
nowych
Ŝadnych
lub
niespodziewanych zagroŜeń bezpieczeństwa.
Przykład 6
10
[0183]
Przykład
6
składał
z
się
faz
terapii
w
warunkach
otwartej próby oraz podwójnie ślepej próby przeprowadzonych
na
osobnikach
męŜczyznach
i
kobietach
otrzymujących
codziennie doustną dawkę podtrzymującą metadonu od 60 do 90
mg. Dawkę podtrzymująca metadonu podawano osobnikowi dzień
15
przed kaŜdym zaplanowanym okresem. Podawanie badanego leku
odbywało się nie wcześniej niŜ 16 godzin i nie później niŜ 22
godziny
po
metadonu.
tym,
14
osobników,
20
jak
została
osobników
faza
bezpieczeństwa
w
podana
wzięło
udział
warunkach
naltreksonu
w
dawka
w
tym
otwartej
dawkach
podtrzymująca
badaniu
próby
(2
(ocena
wzrastających)
i
12
osobników, faza podwójnie ślepej próby).
Faza w warunkach otwartej próby
[0184]
25
Faza
w
warunkach
bezpieczeństwa
2
zaplanowanych
w
dawek
otwartej
próby
była
naltreksonu
(0,75
i
protokole
u
oceną
2,0
osobników
mg)
poddanych
podtrzymującej terapii metadonem. Ta faza badania składała
się z wizyty kwalifikującej przeprowadzanej do 14 dni przed
podaniem badanego leku i z wizyty z dochodzeniem do celowej
30
dawki naltreksonu. Podczas wizyty z dochodzeniem do celowej
dawki
naltreksonu,
hydrokodonu
i
2
0,125
osobnicy
mg
mieli
naltreksonu
otrzymać
o
godzinie
30
0,
mg
z
dodatkowymi dawkami naltreksonu, do skumulowanej dawki 2,0
mg,
35
podawanymi
w
godzinnych
odstępach
przez
następne
4
godziny. W fazie w warunkach otwartej próby Ŝaden osobnik nie
57
otrzymał
dawki
naltreksonu
większej
przed
skutekintensywności
niŜ
1,0-mg
ratunkiem
skumulowanej
dawką
obserwowanego
u
dawki
metadonu.
tych
dwu
Na
osobników
odstawienia przyspieszonego, dawki naltreksonu stosowane w
5
tym badaniu zmieniono z placebo 0,75 mg i 2,0 mg na placebo
0,25 mg i 0,5 mg.
Faza podwójnie ślepej próby
[0185] Faza podwójnie ślepej próby została zaplanowana jako
10
terapia randomizowana, potrójnie skrzyŜowana, z 3 faktorami,
z randomizowanymi dawkami naltreksonu i placebo naltreksonu.
Ta
faza
badania
przeprowadzonej
składała
do
14
dni
się
z
przed
fazy
kwalifikacyjnej,
randomizacją
konkretnej
sekwencji terapii i 3 kolejnych wizyt, przy których podano
15
lek z badania z podwójnie ślepeą próbą.
[0186]
KaŜda
sekwencja
terapii
składała
się
z
3
okresów
trwających 4 godziny oddzielonych przynajmniej 48-godzinnym
okresem eliminacji. W kaŜdym okresie kaŜdy osobnik otrzymał
30-mg dawkę hydrokodonu plus 1 z 3 róŜnych dawek naltreksonu
20
(placebo, 0,25 mg lub 0,5 mg). Całkowity czas trwania, w
jakim kaŜdy osobnik uczestniczył w fazie podwójnie ślepej
próby, wynosił w przybliŜeniu 20 dni.
[0187] Po tym, jak 8 osobników ukończyło badanie, 0,5-mg
dawkę
25
naltreksonu
wyłączono
z
badania.
Pozostałych
4
osobników wzięło udział i dokończyło badanie otrzymując tylko
2 dawki naltreksonu, placebo i 0,25-mg naltrekson. Pierwotny
plan randomizacji i sekwence terapii były nadal stosowane,
ale okres z 0,5-mg naltreksonem został wyłączony z sekwencji
terapii. Czas udziału w badaniu dla podmiotów uczestniczących
30
w nim po usunięciu dawki 0,5-mg wynosił w przybliŜeniu 17
dni.
[0188] Plan badania był właściwy dla oceny przebiegu czasu i
wielkości
skutków
30
mg
hydrokodonu
podanego
doustnie
w
kombinacji z 0,25 i 0,5 mg doustnych dawek naltreksonu na
35
podstawie
kilku
subiektywnych
i
obiektywnych
pomiarów
u
58
osobników otrzymujących podtrzymującą terapię metadonem. Ten
wniosek jest oparty na następujących cechach planu badani:
[0189] Błąd statystyczny badania był kontrolowany przez plan
badania jako 2 (3x3) kwadraty łacińskie (chociaŜ terapię 0,5
5
mg
naltreksonu
zakończono
u
pewnych
osobników),
podawanie
badanego leku w podwójnie ślepej próbie i randomizację dawki
naltreksonu.
[0190] Faza w warunkach otwartej próby pozwoliła na wybranie
dawek
10
naltreksonu,
populację
osobników.
przyspieszonego
otwartej
które
Na
mogły
skutek
obserwowanego
próby,
być
dawki
w
tolerowane
intensywności
fazie
naltreksonu
badania
stosowane
przez
tę
odstawienia
w
warunkach
w
badaniu
zmniejszono z 0,75 i 2,0 mg do 0,25 i 0,5 mg.
[0191]
15
ZaleŜność/uzaleŜenienie
osobnika
sprawdzano
przy
pomocy Wskaźnika Stopnia UzaleŜnienia..
[0192]
Zmienne
farmakodynamiczne
zmierzyły
znane
fizjologiczne i subiektywne skutki opioidów.
[0193] Fizjologiczne zmienne farmakodynamiczne były pomiarami
temperatury skóry i średnicy źrenicy. Wiadomo, Ŝe agoniści
20
opioidowi wywołują poszerzenie obwodowych tętnic i Ŝył oraz
zwęŜają
źrenice
z
powodu
działania
pobudzającego
nerwu
przywspółczulnego unerwiającego źrenicę.
[0194] Subiektywne i obiektywne zmienne farmakodynamiczne w
tym badaniu obejmowały Skale Działania Leku Subiektywną i
25
Obserwatora,
pomiary
potencjału
do
naduŜywania
leku
opioidowego i uzaleŜnienie; Skale Oceny Objawów Subiektywna i
Obserwatora,
opioidów
i
uznane
pomiary
podtrzymywania
do
u
monitorowania
jednostek
odstawienia
uzaleŜnionych
od
opioidów; Kwestionariusz Oceny Wartości Ulicznej, subiektywny
30
pomiar potencjału do naduŜywania u jednostek uzaleŜnionych od
opioidów
oraz
Kwestionariusz
Identyfikacji
Leku,
kwestionariusz przeznaczony do pomiaru rozróŜniania leków i
potencjału do naduŜywania.
[0195]
35
Parametrami
niekorzystne
bezpieczeństwa
zdarzenia,
kliniczne
w
tym
testy
badaniu
były
laboratoryjne,
59
elektrokardiogramy i objawy czynności Ŝyciowych.
[0196] Terapią kontrolną w tym badaniu było 30 mg hydrokodonu
i placebo naltreksonu.
[0197]
5
KaŜdy
osobnik
miał
otrzymać
swoją
dzienną
dawkę
metadonu na koniec kaŜdego okresu. JednakŜe, jeśli osobnik
doświadczył
odstawienia
tak,
nie
Ŝe
było
ono
tolerowane,
osobnik mógłby otrzymać swoją zwykłą dawkę metadonu jako lek
ratunkowy
kiedykolwiek
podczas
okresu.
30-mg
dawka
hydrokodonu podana w okresach tego badania była równowaŜna
10
60- do 90-mg doustnej podtrzymującej dawce metadonu.
[0198]
Osobnicy
zakwalifikowani
zarówno
do
faz
badania
w
warunkach otwartej próby, jak i podwójnie ślepej próby mieli
otrzymywać dzienną podtrzymującą dawkę metadonu między 60 do
90
15
mg,
włącznie,
i
w
konsekwencji
oczekiwano,
Ŝe
będą
fizycznie uzaleŜnieni od opioidów.
[0199]
Pomiary
obejmowały
Działania
parametrów
średnicę
Leku
farmakodynamicznych,
temperaturę
źrenicy,
Subiektywną
i
Obserwatora
które
skóry,
i
Skale
Skale
Oceny
Objawów Subiektywną i Obserwatora, wykonywano w 0,5 godziny
20
przed kaŜdym próbnym podaniem w ramach terapii(przed podaniem
dawki) i 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4 godziny po po podaniu dawki.
Kwestionariusz Oceny Wartości Ulicznej wykonano 0,25, 0,5, 1,
2, 3 i 4 po podaniu dawki. Kwestionariusz Identyfikacji Leku
wykonano 1 i 3 godziny po podaniu dawki.
25
[0200]
Pomiary
przedmiotowe,
badania
bezpieczeństwa,
kliniczne
analityczne
testy
krwi)
i
które
obejmowały
laboratoryjne
EKCG
badania
(morfologia
przeprowadzono
i
podczas
wizyty kwalifikującej i na koniec badania lub podczas wizyty
przy wcześniejszym zakończeniu. Objawy czynności Ŝyciowych i
30
nasycenie
tlenem
zarejestrowano
przy
kwalifikacji,
przed
podaniem dawki i 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4 godziny po podaniu
dawki
oraz
na
końcu
badania.
Niekorzystne
zdarzenia
zapisywano od pierwszego dnia podania badanego leku aŜ do
zwolnienia z badania kaŜdego osobnika.
35
60
Pomiary farmakodynamiczne
[0201] Pomiary farmakodynamiczne wykorzystane w tym badaniu
są opisane poniŜej.
5
Skala Działania Leku (Subiektywna i Obserwatora)
[0202] Subiektywna Skala Działania Leku oceniała 4 doznania,
które osobnicy mogliby odczuwać w przypadku róŜnych terapii
testowych.
10
Stopień przyjemności odczucia
Zły efekt
Złe samopoczucie
Dobry efekt
15
[0203]
Osobników
poproszono
o
sklasyfikowanie
na
jednoznacznej wizualnej analogowej skali od 0 do 10 tego, jak
czuli się w odniesieniu do tych czterech doznań. WyŜsze oceny
odzwierciedlały
zwiększone
działanie
agonisty
opioidowego
(euforia), podczas gdy niŜsze oceny świadczyły o zmniejszonym
20
działaniu
agonisty
opioidowego
albo
o
wzroście
działania
antagonistycznego ( odstawienie).
[0204] Skala Działania Leku Obserwatora oceniła 4 doznania,
których
osobnik
mógł
doświadczyć
w
przypadku
kaŜdej
z
testowych terapii.
25
Zadowolenie
Dysforia
III
Euforia
30
[0205]
Obserwatora
poproszono
o
sklasyfikowanie
na
jednoznacznej wizualnej analogowej skali od 0 do 10 tego, jak
postrzegali oni samopoczucie osobników w zakresie kaŜdego z
czterech
35
doznań.
WyŜsze
oceny
odzwierciedlały
zwiększone
działanie agonisty opioidowego (euforia), podczas gdy niŜsze
61
oceny
o
świadczyły
opioidowego
albo
o
zmniejszonym
wzroście
działaniu
działania
agonisty
antagonistycznego
(
odstawienie).
5
Skala Oceny Objawów (Subiektywna i Obserwatora)
[0206] Subiektywną Skalę Oceny Objawów wykorzystano do oceny
przez osobników objawów działania receptora opioidowego lub
odstawienia
przyspieszonego
w
przypadku
elementów
antagonistycznych i ich poziomu intensywności.
10
Elementy agonistyczne
Elementy antagonistyczne
Rozmowny
Niepokój
Energiczny
Nudności
OcięŜały/ospały
DraŜliwy
Beztroski
Spięty
Swędzenie skóry
Roztrzęsienie
Szczęśliwy
Uderzenia ciepła lub gorąca
Nerwowy
Wilgotna lub lepka skóra
Zadowolony
Rumieńce na twarzy
Kiwanie głową
Ziewanie
OdpręŜony
Wilgotne oczy
Przyjemny
Cieknący nos
Wiercenie się
Dreszcze/gęsia skórka
Pocenie się
[0207] Objawy sklasyfikowano w skali od 1 do 3:
W ogóle się tak nie czuję.
15
Trochę się tak czuję.
Naprawdę się tak czuję.
62
[0208] WyŜsze oceny odzwierciedlały wzrost objawów agonisty
lub
antagonisty
opioidowego,
podczas
gdy
niŜsze
oceny
świadczyły o zmniejszeniu objawów agonisty lub antagonisty
opioidowego.
5
[0209]
Kwestionariusz
Skali
Oceny
Objawów
Obserwatora
wykorzystano do oceny moŜliwych oznak działania agonisty lub
antagonisty
receptora
opioidowego
manifestowanych
przez
osobnika i oceny ich poziomu intensywności:
Elementy agonistyczne
Elementy antagonistyczne
Swędzenie
Ziewanie
Ospałość
Łzawienie
Cieknący nos
Niepokój
10
[0210] Objawy sklasyfikowano w skali od 1 do 4:
śaden z nich.
Względnie niedostrzegalny, lecz moŜliwy do zauwaŜenia
15
przy bliŜszej obserwacji.
Dosyć
oczywisty.
Nie
ma
konieczności
bliŜszej
obserwacji, by go dostrzec.
Bardzo oczywisty. Jest to cecha trwała lub wygląda na
uciąŜliwą dla osobnika.
20
[0211] WyŜsze oceny odzwierciedlały wzrost objawów agonisty
lub
antagonisty
opioidowego,
podczas
gdy
niŜsze
oceny
świadczyły o zmniejszeniu objawów agonisty lub antagonisty
opioidowego.
25
Średnica źrenicy
[0212] Oko osobnika o sfotografowano w stałym oświetleniu
otoczenia
przy
uŜyciu
aparatu
Polaroid
(Cambridge,
MA)
z
zamontowanym 2X. Średnica źrenicy na kaŜdym ze zdjęć była
63
mierzona w milimetrach przy pomocy suwmiarki. Przy wszystkich
oznaczeniach w kaŜdym z okresów wykorzystywano to samo oko.
Dokumentowano, które oko wykorzystano do oznaczeń.
5
Kwestionariusz Identyfikacji Leku
[0213] Kwestionariusz Identyfikacji Leku składał się z listy
10 kategorii leków, sformułowanej językiem, który jest znany
populacji
naduŜywającej
opioidów.
Osobnicy
wybierali
kategorię, do której lek poddawany testowi był najbardziej
10
zbliŜony.
W
kwestionariuszu
znajdowały
się
następujące
pozycje:
Brak lub placebo.
Opiaty (takie jak: morfina, heroina, kodeina, metadon)
15
Antagoniści opioidowi (takie jak: nalokson, naltrekson)
Przeciwpsychotyczne
lub
neuroleptyczne
(takie
jak:
haldol, stelazyna)
Barbiturany
i
leki
nasenne
(takie
jak:
metakwalon,
pentobarbital, sekonal)
20
Antydepresyjne (takie jak: elawil, imipramina)
PCP lub halucynogenne (takie jak: LSD, meskalina, MDA,
STP)
Benzodiazepiny
(takie
jak:
walium,
Librium,
ativan,
xanax)
25
Kokaina
i
środki
pobudzające
(takie
jak:
amfetamina,
deksedryna, ritalin)
Inne
Ocena Wartości Ulicznej
30
[0214] Osobnikowi zostało zadane pytanie: "Ile zapłaciłbyś za
ten lek na ulicy?"
[0215]
Osobnik
zapisywał
wówczas
bezpośrednio
na
Obserwacji Klinicznej, ile według niego lek jest wart.
35
Temperatura skóry
Karcie
64
[0216] Temperaturę skóry mierzono przy uŜyciu dwukanałowego
elektronicznego
wymiennymi
termometru
końcówkami
z
dwoma
wyświetlaczami
pomiarowymi.
Temperatura
z
była
zapisywana w stopniach Celsjusza.
5
Niekorzystne zdarzenia
[0217]
Niekorzystne
niezamierzony
zdarzenia
objaw
są
(włączając
w
to
to
niekorzystny
nieprawidłowe
lub
wyniki
badań laboratoryjnych), objaw lub choroba czasowo powiązane
10
ze
stosowaniem
związane
z
produktu
produktem
medycznego,
medycznym
czy
czy
to
uwaŜane
nie.
za
Wszystkie
niekorzystne zdarzenia, czy to spontanicznie zgłoszone czy
zaobserwowane przez badającego, które wystąpiły po podaniu
pierwszej
15
dawki
zwolnienia
z
leku
poddawanego
badania
badaniu
rejestrowano
na
aŜ
do
momentu
formularzu
zdarzeń
niekorzystnych. Kiedy napotkano niekorzystne zdarzenia, które
wymagały interwencji lekarskiej, stosownie wykwalifikowany i
uprawniony
personel
medyczny
zapewnił
stosowne
leczenie
wspomagające i/lub ostateczne.
20
Wnioski ogólne
[0218]
Celem
tego
badania
było
scharakteryzowanie
wpływu
zakresu doustnych dawek NTX podawanego w połączeniu z 30miligramową dawką doustną HYIR na róŜnorodne subiektywne i
25
fizjologiczne
pomiary
opioidowego
osobników
u
działania
agonisty
otrzymujących
i
antagonisty
wspierającą
terapię
metadonową.
[0219]
30-miligramowa
znaczącego
30
agonisty
dawka
subiektywnego
opioidowego
w
doustna
HYIR
nie
powodowała
lub
fizjologicznego
działania
tej
populacji
osobników.
Po
zastosowaniu terapii HYIR + placebo NTX wystąpiły minimalne
zmiany
we
wszystkich
zmiennych
farmakodynamicznych
w
porównaniu do stanu przed podaniem dawki. 4 z 12 osobników,
którzy
35
otrzymali
tę
terapię,
trzeba
było
podać
dawkę
ratunkową metadonu; wskazanie potencjalnego ujawnienia się
65
nagłej abstynencji.
[0220]
Zasadniczymi
zmiennymi
farmakodynamicznymi
w
tym
badaniu były średnie wartości PDmax (maksymalne wyniki przed
podaniem dawki) w punktach „ Stopień przyjemności odczucia”,
5
„Dobry
efekt”,
„Zły
efekt”,
„Złe
samopoczucie”.
Dla
wszystkich czterech punktów na Subiektywnej Skali Działania
Leku wystąpił związany z dawką wpływ NTX na średnie wartości
PDmax. Zwiększenie dawki NTX od 0,25 do 0,5 mg powodowało
postępujący mniejszy spadek maksimum w porównaniu do wyników
10
przed podaniem dawki dla kaŜdego z punktów, co w kaŜdym z
przypadków
wskazywało
na
związany
działania
agonistów
opioidowych.
z
dawką
NTX
Wystąpiły
antagonizm
statystyczne
istotne róŜnice między terapią placebo NTX a dawką 0,25mg dla
punktów
15
dawką
„Stopień
0,5mg
przyjemności
NTX
dla
odczucia”
wszystkich
i
„Zły
punktów
efekt”,
poza
a
„Złe
samopoczucie”.
[0221] Zaistniał związany z dawką wpływ NTX na wszystkie
drugorzędne
wynikiem
20
zmienne
agonisty
ze
farmakodynamiczne
Skali
Oceny
poza
Objawów
sumarycznym
Subiektywnej
i
Obserwatora, choć nie zawsze był on statystycznie istotny.
Dawka 0,25mg NTX była dawką progową z tendencją w kierunku
negatywnych
stanów
uczuciowych
(zmniejszone
działanie
agonisty opioidowego) i zwiększała aktywność antagonisty (
odstawienie przyspieszone). Dawka 0,5mg NTX wywoływała silny
25
objaw odstawienia przyspieszonego ze statystycznie istotną
róŜnicą
w
Działania
wyniku
porównaniu
Leku
z
terapią
Subiektywnej
antagonisty
ze
Skali
i
placebo
NTX
Obserwatora,
Oceny
Objawów
w
w
Skalach
całkowitym
Sbiektywnej
i
Obserwatora i w średnicy źrenicy. W przybliŜeniu od 60% do
30
90% osobników otrzymujących dawki NTX odpowiednio od 0,25 do
0,5mg wymagało podania dawki ratunkowej metadonu.
[0222] Figury sposobów terapii dla kaŜdego z 3 okresów (Fig.
1-12) dla PDmax i AUC dla wielu pomiarów leku opioidowego
wykazały tendencję w kierunku zmian w okresach, które róŜniły
35
się dla terapii placebo HYIR+NTX i terapii HYIR + 0,25 mg NTX
66
i HYIR + 0,5 mg NTX. Tendencje dla obserwowanych sposobów są
spójne
z
hipotezą
wzrostu
subiektywnego
i
fizjologicznego
działania agonisty opioidowego podczas 3 okresów po podaniu
terapii HYIR + placebo NTX oraz wzrostu działania antagonisty
5
opioidowego podczas 3 okresów po podaniu terapii albo HYIR +
0,25 mg NTX albo HYIR + 0,5 mg NTX.
[0223] Pomiary bezpieczeństwa współpodawania 0,25 lub 0,5mg
dawki doustnej NTX z 30mg dawką HYIR nie sugerowały Ŝadnych
nowych
10
lub
nieprzewidzianych
obaw
o
bezpieczeństwo
w
tej
populacji osobników. Zaistniał wzrost wielu niekorzystnych
zdarzeń powstałych w wyniku terapii, zwykle powiązanych z
odstawieniem opioidów przez osobnika przy wzrastającej dawce
NTX,
chociaŜ
większość
z
tych
niekorzystnych
zdarzeń
powstałych w wyniku terapii była łagodna lub umiarkowana. Był
15
tylko
jeden
wynikami
osobnik
z
klinicznie
laboratoryjnymi,
uwarunkowaniom
medycznego
a
te
wynikającym
osobnika.
znacząco
z
moŜna
nieprawidłowymi
było
przypisać
wcześniejszego
Wystąpienie
klinicznie
wywiadu
znaczących
nieprawidłowych objawów czynności Ŝyciowych było pojedynczym
20
przypadkiem, zarówno w odniesieniu do osobnika, jak i do
terapii.
[0224] Na zakończenie, stwierdzono, Ŝe zarówno 0,25, jak i
0,5mg
doustnych
dawek
NTX
e
wywoływały
skutki
powodujące
awersję u osobników utrzymywanych na metadoncie. NTX wywołał
25
zaleŜne od dawki zwiększenie negatywnych stanów emocjonalnych
oraz
odstawienie
przyspieszone.
Połączenie
doustnego
NTX
(0,25 albo 0,5mg) i doustnego HYIR (30mg) nie wywołało nowych
lub
nieoczekiwanych
dodatek
30
małej
skłonności
do
dawki
obaw
NTX
naduŜywania
o
bezpieczeństwo.
do
HYIR
HYIR
u
Rzeczywiście
zmniejszył
potencjał
osobników
fizycznie
uzaleŜnionych od opioidów.
PRZYKŁAD 7
[0225]
35
Przykład
przeprowadzonego
7
składał
jako
się
badanie
z
jednoośrodkowego
kontrolowane
przy
badania
uŜyciu
67
placebo,
z
terapiami,
podwójnie
próbą,
ślepą
poczwórnie
skrzyŜowane,
randomizowane,
które
zawierało
z
fazę
4
z
pojedynczo ślepą próbą. KaŜda sekwencja terapii składała się
z 4 okresów terapii, kaŜdy trwający 4 godziny, oddzielonych
5
przez
przynajmniej
5-dniowy
okres
eliminacji.
W
kaŜdym
z
okresów terapii, kaŜdy osobnik otrzymał doustnie 15 mg HYIR i
albo
placebo,
0,25,
0,5
albo
1,0
mg
NTX.
Całkowity
czas
trwania tego badania, włączając kwalifikację, wynosił 52 dni.
10
Faza kwalifikacji
[0226]
Fazę
kwalifikacji
przeprowadzono
do
21
dnia
przed
losowym wyborem do części badania z podwójnie ślepą próbą.
Osobnicy
uczestniczyli
testowania
15
dyskomfortu
w
sesji
treningowej
cieplnego.
Trening
dotyczącej
ten
wymagał
kolejnego przykładania bryłek miedzi ogrzanych do 43°C, 46°C
i 49°C na wyznaczone miejsce na przedramieniu na nie dłuŜej
niŜ
5
sekund.
intensywność
analogowej
20
Po
bólu
(VAS).
kaŜdym
na
przyłoŜeniu
osobnicy
100-milimetrowej
Postępowanie
to
oceniali
wizualnej
powtarzano
w
skali
nowych
miejscach na skórze dopóty, dopóki osobnicy były w stanie
podawać, według osądu badającego, spójnie wiarygodne wyniki
VAS. Osobnicy, którzy nie byli w stanie zadowalająco ukończyć
fazy kwalifikacji, przerywali swój udział w badaniu.
25
Faza z pojedynczo ślepą próbą
[0227] Po zakończeniu fazy kwalifikacji przeprowadzono ocenę
dyskomfortu cieplnego w fazie z pojedynczo ślepą próbą, jak
następuje:
[0228] Na skórze przedramienia wybrano obszar i zaznaczono go
30
zmywalnym
flamastrem.
Zaznaczono
linię
podstawową
objawów
czynności Ŝyciowych. Na wyznaczone miejsce na przedramieniu
zastosowano
miejscowy
środek
znieczulający
(krem
EMLA®,
AstraZeneca, Wilmington, DE). Po około 1,5 godziny (czas by
środek
35
znieczulający
zastosowano
bodziec
zaczął
cieplny
działać)
przy
krem
uŜyciu
usunięto
bryłki
i
miedzi
68
ogrzanej do 52°C, na miejsce na przedramieniu na 3 minuty.
Odczekano około 1 godzinę na odzyskanie czucia po miejscowym
znieczuleniu.
Następnie
kaŜdy
osobnik
otrzymał
doustnie
2
tabletki placebo 7,5 mg HYIR i 2 tabletki placebo NTX.
5
[0229]
1,5
czynności
godziny
po
Ŝyciowych
i
podaniu
dawki,
zmierzono
przeprowadzono
test
objawy
dyskomfortu
cieplnego. Testowanie dyskomfortu składało się z kolejnego
przykładania bryłek miedzi ogrzanych do 43°C, 46°C i 49°C na
wyznaczone miejsce przez na 5 sekund. Po kaŜdym przyłoŜeniu
10
osobnik oceniał intensywność bólu na 100-milimetrowej skali
VAS. Otrzymane z tych pomiarów wyniki VAS zostały zsumowane i
tylko
ci
osobnicy,
którzy
uzyskali
sumaryczną
punktację
większą lub równą 60 mm, otrzymali pozwolenie na kontynuację
swojego udziału w procesie kwalifikacji.
15
[0230]
Osobnicy
kontynuujący
udział
w
fazie
kwalifikacji
otrzymywali 2 razy tabletki po 7,5 mg HYIR i 2 tabletki
placebo
NTX.
Pomiary
testowe
powtórzono
1,5
godziny
po
dawkowaniu HYIR dla kaŜdej z trzech temperatur. Osobnicy,
którzy uzyskali przynajmniej 20-mm spadek sumarycznego wyniku
20
VAS
punktacji
testową,
bólowej
zostali
w
wybrani
porównaniu
do
udziału
z
w
poprzednią
części
sesją
badania
z
którzy
z
podwójnie ślepą próbą.
Faza z podwójnie ślepą próbą
25
[0231]
Po
przynajmniej
5
dniach,
osobnicy,
powodzeniem ukończyli fazę z pojedynczo ślepą próba, zostali
losowo wybrani do fazy badania z podwójnie ślepą próbą. W tym
badaniu wzięli udział zdrowi ochotnicy męŜczyźni i kobiety.
KaŜdy osobnik brał udział w poczwórnie skrzyŜowanym badaniu i
30
otrzymywał 15 mg HYIR wraz z kaŜdą z 4 dawek NTX (placebo,
0,25, 0,5 i 1,0mg). Celem badania z podwójnie ślepą próbą
była
ocena
wpływu
NTX
na
działanie
przeciwbólowe
HYIR.
Badanie oceniało wpływ 0,25, 0,5 i 1,0-mg dawek doustnych NTX
na działanie przeciwbólowe 15 mg HYIR u zdrowych ochotników z
35
hiperalgezją.
W
badaniu
tym
zastosowano
trzy
róŜne
dawki
69
terapeutyczne NTX (0,25, 0,5 i 1,0mg) i porównano z placebo
NTX.
[0232] To samo postępowanie zostało zastosowane w kaŜdym z 4
okresów
5
kaŜdy
terapii
z
na
okresów
sekwencję
terapii
terapii.
nie
Osobnicy
wcześniej
niŜ
zaczynali
5
dni
po
zakończeniu fazy z pojedynczo ślepą próbą lub poprzedniego
okresu
krzyŜowego.
dolorymetru
Podmiot
(uŜywanego
w
został
badaniu
przeszkolony
opóźnienia
z
obsługi
bólowego)
na
początku pierwszego okresu terapii. KaŜdy podmiot wchodził do
10
obiektu, w dniu terapii po przynajmniej 6 godzinnym poście.
Mierzono objawy czynności Ŝyciowych i przeprowadzano badanie
moczu
na
obecność
przeprowadzono
test
leków,
alkoholu,
ciąŜowy.
Aby
a
w
osobnik
przypadku
mógł
kobiet
kontynuować
udział w badaniu, wszystkie wyniki testów na leki musiały być
15
negatywne,
dla
wszystkich
leków
poza
lekami,
których
dotyczyło badanie.
[0233] Na kaŜdym z przedramion wybrano i zaznaczono zmywalnym
flamastrem strefę testową i strefę kontrolną. Następnie na
strefę testową zastosowano miejscowy środek znieczulający. Po
20
około
1,5
godziny
(czas
by
środek
znieczulający
zaczął
działać) krem usunięto i zastosowano bodziec cieplny przy
uŜyciu bryłki miedzi ogrzanej do 52°C, którą przyłoŜono na
sterfę testową na 3 minuty. Po odczekaniu około 1 godziny na
odzyskanie czucia, zostały przeprowadzone następujące pomiary
25
linii podstawowej: objawy czynności Ŝyciowych, pupilometria,
dyskomfort cieplny (w 43°C, 46°C i 49°C), opóźnienie bólowe
(opóźnienie po zastosowaniu promienistego bodźca cieplnego),
Skala
Oceny
Objawów,
Kwestionariusz
Oceny
Leku
i
Kwestionariusz Skutków Wywołanych przez Lek Opioidowy.
30
[0234] Natychmiast po zakończeniu oceny linii podstawowej,
kaŜdy osobnik otrzymał 15 mg HYIR doustnie i placebo, 0,25,
0,5, 1,0 mg NTX zgodnie z kodem randomizacyjnym. Te same
pomiary
testowe,
podstawowej,
35
które
przeprowadzono
były
0,5,
przeprowadzane
1,
2,
3
i
4
w
linii
godziny
po
podaniu dawki. Test dyskomfortu cieplnego i test opóźnienia
70
bólowego przeprowadzono w kaŜdym punkcie czasowych na strefie
kontrolnej (obszar na drugim przedramieniu, który nie był
poddany
działaniu
kontrolnej
5
kaŜdego
bodźca
wykonano
punktu
cieplnego).
przed
testem
czasowego.
w
KaŜdy
Test
strefie
osobnik
w
strefie
testowej
dla
wypoczywał
i
regenerował się nie krócej niŜ 5 dni przed powrotem w związku
z następnym okresem. W fazie kontynuacji, osobnicy wracali do
kliniki w ciągu 7 dni po zakończeniu badania w celu końcowego
sprawdzenia strefy testowej i analizy danych laboratoryjnych
10
dotyczących osobnika przed oficjalnym zwolnieniem z badań.
Pomiary farmakodynamiczne
[0235]
W
kaŜdej
z
farmakodynamiczne
15
sesji
testowych,
rejestrowano
w
następujące
ciągu
30
parametry
minut
przed
podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3 i 4 godziny po podaniu dawki.
Testowanie dyskomfortu cieplnego (w 3 temperaturach)
Testowanie opóźnienia bólowego
Średnica źrenicy
20
Kwestionariusz skali oceny objawów
Kwestionariusz skutków wywoływanych przez lek opioidowy.
Kwestionariusz oceny leku
Testowanie dyskomfortu cieplnego przy uŜyciu stopniowanych
25
bodźców cieplnych
[0236]
Celem
percepcji
testowania
przez
dyskomfortu
osobnika
cieplnego
dyskomfortu
był
pomiar
następującego
po
pięciosekundowym kontakcie z ogrzaną bryłką miedzi o średnicy
jednego
30
cala
(Uniformed
Services
of
the
Health
Sciences,
Bethesda, MD). Uraz cieplny wywołano kładąc ogrzaną (52°C)
bryłkę
Później,
miedzi
test
na
przedramię
składał
się
z
osobnika
poddania
na
okres3
osobników
minut.
działaniu
bryłek miedzi w trzech róŜnych temperaturach: 43°C, 46°C i
49°C. Wymaganą temperaturę kaŜdej z bryłek miedzi osiągano
35
umieszczając bryłkę miedzi w bloku grzejnym (modele 145 i
71
147)
łaźni
(Fisher
Scientific,
Isotemp
Dry
Indiana,
Bath
(Fisher
PA),
który
Scientific,
spoczywał
Indiana,
w
PA).
Kolejność temperaturowa bryłek miedzi stosowana w kaŜdym z
pomiarowych
5
punktów
czasowych
była
losowo
wybierana
dla
kaŜdego osobnika po przejściu do części badania z podwójnie
ślepą próbą. Testowanie dyskomfortu cieplnego przeprowadzano
zarówno w kontrolnej, jak i doświadczalnej strefie skóry.
Osobnicy
oceniali
swój
dyskomfort
przy
uŜyciu
100-
milimetrowej VAS. Skala po lewej stronie zaczynała się od
10
„Brak
jakiegokolwiek
kończyła
dyskomfortu”,
„Najbardziej
intensywny
a
po
prawej
dyskomfort
stronie
dla
mnie
moŜliwy”. KaŜdy osobnik odpowiadał zaznaczając pionową linię
na poziomej skali między 0 a 100 mm. Mierzono odległość od
lewego krańca do pionowego znacznika i stosowano ją jako
15
ilościową miarę dyskomfortu cieplnego.
Testowanie opóźnienia bólowego
[0237] Celem testu opóźnienia bólowego było uchwycenie czasu
opóźnienia,
20
w
promienistego
objawiającego
sekundach,
bodźca
się
od
cieplnego
zakończeniem
momentu
do
przez
zastosowania
początku
osobnika
bólu,
działania
promienistego bodźca cieplnego. Promienisty bodziec cieplny
zastosowano zarówno na kontrolną, jak i doświadczalną strefę
skóry przy uŜyciu Tail Flick Analgesia Meter, model 33 (IITC
25
Inc., Woodland Hills, CA). KaŜdy osobnik został przeszkolony
w
obsłudze
podwójnie
dolorymetru
ślepej
próby.
na
początku
Dolorymetr
pierwszego
umieszczono
w
okresu
stałej
odległości 4 cali od skóry osobnika i emitował on światło o
duŜym natęŜeniu na wybraną strefę skóry. Badający włączył
30
dolorymetr; osobnicy przerwali test (wyłączali dolorymetr)
naciskając przycisk "stop" w momencie, gdy zaczynali odczuwać
ból. Sumaryczny czas, w którym osobnik był wystawiony na
działanie światła o duŜym natęŜeniu zapisano na odpowiedniej
stronie Karty Obserwacji Klinicznej.
35
72
Pupilometria
[0238] Pupilometrię przeprowadzono w celu zmierzenia wpływu
terapii
w
badaniach
na
średnicę
źrenicy.
Źrenicę
sfotografowano przy uŜyciu aparatu Polaroid One-Step Clouseup
5
(Polaroid
Corporation,
okularem
powiększającym
Baltimore,
MD)
i
Cambridge,
2X
MA)
(John
kolorowego
filmu
ze
zmodyfikowanym
Hopkins
Polaroid
University,
600
(Polaroid
Corporation, Cambridge, MA). Oświetlenie tła w pokoju badań
mierzono przy uŜyciu sekonic LUX Meter, model L-246 (Sekonic
10
Co, Tokio, Japonia). Aparat nakierowano na oczodół osobnika i
ustawiono tak, by tęczówka była w jednej linii ze środkiem
otworu
mocującego
fotografii,
w
soczewkę.
milimetrach,
Średnicę
przy
źrenicy
uŜyciu
zmierzono
suwmiarki
na
cyfrowej
Mitutoyo model CD-6C (Judge Tool Sales, Southport, CT). Za
15
kaŜdym razem, w przypadku kaŜdego osobnika mierzono to samo
oko.
Kwestionariusz Skali Oceny Objawów
[0239] Kwestionariusz Skali Oceny Objawów składał się z 25
20
elementów.
Polecono,
by
osobnik
dla
kaŜdego
z
elementów
wskazał „Jak się czujesz teraz.”. KaŜdy element oceniano w 3punktowej skali: „W ogóle się tak nie czuję”, „Trochę się tak
czuję”
lub
elementów
25
„Naprawdę
zostało
agonistyczne,
a
13
antagonistyczne.
się
tak
czuję”.
sklasyfikowanych
zostało
Dwanaście
jako
sklasyfikowanych
Elementy
agonistyczne
jako
były
z
tych
elementy
elementy
objawami
związanymi z podaniem opioidu. Elementy antagonistyczne były
objawami
związanymi
agonistycznych
30
to:
z
odstawieniem
rozmowny,
opioidu.
energiczny,
12
elementów
ocięŜały/ospały,
beztroski, swędzenie skóry, szczęśliwy, nerwowy, zadowolony,
kiwanie głową, odpręŜony, przyjemny, wiercenie się, pocenie
się. 13 elementów antagonistycznych to: niepokój, nudności,
draŜliwy, spięty, roztrzęsienie, uderzenia ciepła lub gorąca,
wilgotna
35
lub
lepka
skóra,
rumieńce
na
twarzy,
ziewanie,
wilgotne oczy, cieknący nos, gęsia skórka i pocenie się.
73
Kwestionariusz Skutków Wywoływanych przez Lek Opioidowy
[240] Siedem skutków leków zostało ocenionych przy uŜyciu
skali VAS od 0 do 100 mm, rozpoczynającej się z lewej strony
5
przez „W ogóle nic”, a na prawo zakończonej „Okropnie duŜo”.
Skutki
te
obejmowały:
nudności,
wymioty,
oszołomienie,
senność, zatwardzenie, swędzenie i suchość w ustach. Osobnik
stawiał pionowy znacznik na poziomej linii w miejscu, które
najlepiej odpowiadało temu, jak się czuł z powodu leku w
10
danej chwili.
Kwestionariusz Oceny Leku
[0241] Odpowiedzi na 3 pytania o lek sklasyfikowano przy
uŜyciu skali VAS od 0 do 100 mm, rozpoczynającej się z lewej
15
strony przez „W ogóle nic”, a na prawo zakończonej „Okropnie
duŜo”. Te pytania to „Czy czujesz teraz działanie leku?”,
„Czy podoba Ci się działanie leku, który teraz odczuwasz?” i
„Czy
nie
podoba
odczuwasz?”.
20
Ci
Podmiot
się
działanie
leku,
stawiał
pionowy
znacznik
który
na
teraz
poziomej
linii w miejscu, które najlepiej odpowiadało temu, jak się
czuł z powodu leku w danej chwili.
Niekorzystne zdarzenia
[0242]
25
AE
niekorzystny
nieprawidłowe
(niekorzystne
lub
zdarzenia)
niezamierzony
wyniki
badań
objaw
zdefiniowano
(włączając
laboratoryjnych),
jako
w
objawa
to
lub
choroba czasowo powiązane ze stosowaniem produktu medycznego,
czy to uwaŜane za związane z produktem medycznym czy nie. AE
skalsyfikowano jako TEAE (niekorzystne zdarzenie wynikłe z
30
terapii) tylko jeśli AE wydarzyło się po podaniu pierwszej
dawki leku poddawanemu badaniu osobnikowi, który brał udział
w badaniu. Okres obserwacji w kierunku TEAE trwał od momentu
podania
pierwszej
dawki
leku
poddawanego
badaniu
aŜ
do
momentu zwolnienia z badania po zakończeniu czwartego okresu
35
lub w przypadku wcześniejszego jego zaprzestania. Wszystkie
74
AE, które były zgłaszane przez osobnika lub obserwowane przez
badacza/personel
badawczy
były
w
pełni
dokumentowane
w
trakcie trwania badań. Kiedy napotkano na AE, które wymagały
interwencji
5
uprawniony
lekarskiej,
personel
wspomagające
stosownie
medyczny
i/lub
wykwalifikowany
zapewnił
stosowne
ostateczne.
Jeśli
i
leczenie
przed
zakończeniem/zaprzestaniem badania nie spowodowano ustąpienia
jakiegokolwiek AE, osobnik był pod obserwacją aŜ do jego
ustąpienia, do momentu kiedy nie spodziewano się juŜ większej
10
poprawy w opinii badającego lub do momentu gdy nie moŜna było
się skontaktować z osobnikiem.
Wyniki farmakodynamiczne
[0243] Nie było statystycznie istotnych róŜnic w średniej
15
ocenie VAS dyskomfortu cieplnego, opóźnienia bólowego lub dla
pochodnych
miar
farmakodynamicznych
hiperalgezji
pomiędzy
terapią HYIR + placebo NTX i terapiami HYIR + 0,25, 0,5 lub
1,0 NTX.
[0244]
20
Był
statystycznie
istotny
wzrost
w
AUC
średnicy
źrenicy (zmiana w porównaniu ze stanem przed podaniem dawki),
lecz nie PDmax, po podaniu HYIR + 0,5 mg NTX i HYIR + 1,0 mg
NTX w porównaniu z HYIR + placebo NTX.
[0245] Ogólnie, nie było statystycznie istotnych róŜnic wśród
terapi
25
lub
zgodnych,
odnoszących
się
do
zaleŜnych
od
subiektywnego
dawki
NTX
tendencji
działania
agonisty
opioidowego HYIR, jak oceniono w Subiektywnej Skali Oceny
Objawów i Kwestionariuszu Subiektywnej Oceny Leku.
Wnioski ogólne
30
[0246] Następujące wnioski zostały wyciągnięte na podstawie
wyników badań na zdrowych ochotnikach:
[0247] śadna z dawek NTX stosowanych w tym badaniu (0,25, 0,5
lub
1,0mg)
nie
wytworzyła
statystycznie
istotnego
zmniejszenia analgezji wywołanej przez 15 mg HYIR doustnie
35
jak zmierzono w wynikach VAS dyskomfortu cieplnego i teście
75
opóźnienia bólowego.
[0248] Nie było zgodnego, zaleŜnego od dawki NTX wpływu na
aktywność
HYIR.
5
fizjologiczną
JednakŜe
wszystkie
agonisty
dawki
opioidowego
NTX
dawki
zmniejszały
15
mg
wywoływane
przez HYIR zwęŜenie źrenicy.
[0249] Nie było zgodnego, zaleŜnego od dawki NTX wpływu na
subiektywne działanie agonisty opioidowego dawki 15 mg HYIR.
[0250] Nie było obaw o bezpieczeństwo związanych z terapią
10
zdrowych
ochotników
za
pomocą
15
mg
HYIR
doustnie
w
połączeniu z 0,25, 0,5 lub 1,0 mg NTX.
[0251] Liczba zgłoszonych TEAE, zwykle związanych z uŜyciem
opioidów, zmniejszyła się wraz ze wzrostem dawki NTX.
15
ZastrzeŜenia patentowe
1.
Kompozycja
hydrokodonu
lub
farmaceutyczna
jego
zawierająca
farmaceutycznie
około
dopuszczalnej
5
soli
mg
i
0,0625 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej
soli.
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca około 7,5 mg
hydrokodonu
lub
jego
farmaceutycznie
dopuszczalnej
soli
i
0,09375 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej
soli.
3.
Kompozycja
hydrokodonu
lub
farmaceutyczna
jego
zawierająca
farmaceutycznie
około
dopuszczalnej
10
soli
mg
i
0,125 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej
soli.
4.
Kompozycja
hydrokodonu
lub
farmaceutyczna
jego
zawierająca
farmaceutycznie
około
dopuszczalnej
15
soli
mg
i
0,1875 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej
soli.
76
5.
Kompozycja
hydrokodonu
lub
farmaceutyczna
jego
zawierająca
farmaceutycznie
około
dopuszczalnej
20
soli
mg
i
0,25 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej
soli.
6.
zastrz.
Kompozycja
1
do
przedłuŜonego
5,
farmaceutyczna
według
jakiegokolwiek
obejmująca
dodatkowo
rozczynnik
uwalniania,
który
zapewnia
z
do
przedłuŜone
uwalnianie hydrokodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej
soli.
7.
zastrz.
Kompozycja
1
do
przedłuŜonego
5,
farmaceutyczna
według
jakiegokolwiek
obejmująca
dodatkowo
rozczynnik
uwalniania,
który
zapewnia
z
do
przedłuŜone
uwalnianie naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej
soli.
8.
zastrz.
Kompozycja
1
do
przedłuŜonego
5,
farmaceutyczna
według
jakiegokolwiek
obejmująca
dodatkowo
rozczynnik
uwalniania,
która
zapewnia
z
do
przedłuŜone
uwalnianie hydrokodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej
soli
i
naltreksonu
lub
jego
farmaceutycznie
dopuszczalnej
soli.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 i zastrz.
8, gdzie postać dawkowania zapewnia skuteczne usuwanie bólu
na
przynajmniej
12
godzin
po
doustnym
podaniu
w
stanie
ustalonym ludzkim pacjentom.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 i zastrz.
8, gdzie postać dawkowania zapewnia skuteczne usuwanie bólu
na
przynajmniej
24
godziny
ustalonym ludzkim pacjentom.
po
doustnym
podaniu
w
stanie
77
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, gdzie
hydrokodon
lub
jego
farmaceutycznie
naltrekson
lub
jego
farmaceutycznie
dopuszczalna
dopuszczalna
sól
sól
i
są
zasadniczo ze sobą zdyspergowane w rzeczonym rozczynniku do
przedłuŜonego uwalniania.
12.
zastrz.
Kompozycja
5,
farmaceutyczna
gdzierzeczony
według
hydrokodon
jest
zastrz.
w
1
postaci
do
soli
biwinianowej.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do 5,
gdzie
rzeczony
naltrekson
jest
w
postaci
soli
chlorowodorkowej.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do 13
obejmująca dodatkowo niesteroidowy lek przeciwzapalny wybrany
z
grupy
obejmującej
benoksaprofen,
ibuprofen,
flurbiprofen,
diklofenak,
fenoprofen,
naproksen,
flubufen,
ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozynę,
pramoprofen,
muroprofen,
trioksaprofen,
suprofen,
aminoprofen, kwas tiaprofenowy, fluprofen, kwas bukloksowy,
indometacynę,
sulindak,
zydometacynę,
tolmetynę,
acemetacynę,
zomepirak,
tiopinak,
klidanak,
okspinak,
fentiazak,
kwas mefenaminowy, kwas meklofenamowy, kwas flufenamowy, kwas
niflumowy,
kwas
tolfenamowy,
piroksykam,
sudoksykam,
diflurisal,
izoksykam,
ich
flufenisal,
farmaceutycznie
dopuszczalne sole lub ich mieszaniny.
15.
zastrz.
Zastosowanie
1
do
14
do
kompozycji
wytwarzania
farmaceutycznej
leku
do
leczenia
według
bólu
u
ludzkich pacjentów.
16.
zastrz.
Zastosowanie
1
do
14
do
preparatu
wytwarzania
naduŜywaniu preparatu hydrokodonu.
farmaceutycznego
leku
według
zapobiegającego
do
78
17. Zastosowanie hydrokodonu lub jego farmaceutycznie
dopuszczalnej soli w wytwarzaniu postaci dawkowania według
jakiegokolwiek z zastrz. 1 do 14.
18. Zastosowanie naltreksonu lub jego farmaceutycznie
dopuszczalnej soli w wytwarzaniu postaci dawkowania według
jakiegokolwiek z zastrz. 1 do 14.
19. Zastosowanie hydrokodonu lub jego farmaceutycznie
dopuszczalnej
soli
i
naltreksonu
lub
jego
farmaceutycznie
dopuszczalnej soli w wytwarzaniu postaci dawkowania według
jakiegokolwiek z zastrz. 1 do 14.
EURO-CELTIQUE S.A.
Pełnomocnik
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90