wykład 4

Receptory neurotransmiterów,
klasyfikacja, drogi
wewnątrzkomórkowej
transdukcji sygnału
Zasadnicze zjawiska i procesy elektryczne w
neurobiologii i metody ich badań zjawisk
elektrycznych w neurobiologii
• Zjawiska/procesy:
–
–
–
–
1) Potencjał czynnościowy
2) Prądy w kanałach jonowych napięciowozależnych
3) Prądy w kanałach jonowych receptorów jonotropowych
4) Potencjały i prądy postsynaptyczne na przykładzie płytki
końcowej w mięśniach (end-plate potential, end-plate current)
• 1,4 : Badania za pomocą metody „voltage clamp”
• 2,3 : badania za pomocą metody „patch-clamp”
Metoda Voltage Clamp
• Techniki tej używali w latach 50-tych Hodgkin i Huxley (nobel
1963) wyjaśniając dzięki niej mechanizm m.in. potencjału
czynnościowego jako zjawiska, które można wytłumaczyć i
opisać poprzez zmieniające się w czasie właściwości
przewodnictwa błony komórkowej dla poszczególnych jonów
Wyniki badań Hodgkina i Huxley’a nad przewodnictwem
jonowym w zależności od napięcia błonowego w eksp.
Voltage-clamp
3.5 Pharmacological separation of Na+ and K+ currents
into components.
Chlorek czteroetyloamoniowy
•
doświadczenia
z lat 60-tych
Potencjał spoczynkowy a stężenie jonów potasu
Uwaga: stężenie wewnątrzkomórkowe potasu u kałamarnicy ok. 400 mM
•
•
Hodkin i Katz w 1949 r eksperymenty (na aksonie kałamarnicy) ze
zmianą stężenia pozakomórkowego K
Potencjał równowagi zachowuje się „prawie” zgodnie z równaniem
Nernsta
Dowód, że potencjał spoczynkowy określa głównie gradient
stężenia potasu
•
•
•
Czarna linia – predykcja potencjału zgodnie z równaniem Nernsta
Czerwona linia – rzeczywiste dane pomiarowe potencjału
Wykresy najbardziej się różnią dla niższych stężeń potasu (wpływ innych
jonów)
• Błona komórkowa jest znacznie bardziej przepuszczalna dla K niż
dla innych jonów
Wniosek: potas najbardziej wpływa na zachowanie spoczynkowego
potencjału błonowego
Rola sodu w gerneracji potencjału czynnościowego
• Wniosek Hodgkina i Katza : w czasie Pcz następuje
gwałtowny wzrost przepuszczalności dla sodu
• O wartości maks. potencjału
czynnościowego decyduje stężenie
pozakomórkowe sodu (limituje potencjał
równowagi dla sodu)
• O wartości potencjału spoczynkowego
decyduje stężenie potasu (wniosek: w
potencjale spoczynkowym dominuje
przewodnictwo potasowe)
Metoda Patch Clamp
• Technika patch-clamp (Erwin
Neher, Bert Sakmann 1976 Max
Planck Inst. Goettingen ; Nobel
1991) umożliwiła badanie
przepływów jonowych (prądów)
dla indywidualnych kanałów.
• Ostatecznie udowodniła
istnienie kanałów
jonowoselektywnych a
jednocześnie potwierdziła
wcześniejsze postulaty
odnośnie istnienia takich
kanałów proponowane przez
Hodgkina i Huxley’a
Metoda Patch-clamp w badaniu
właściwości kanałów jonowych
i uzyskane wyniki
• Kanały napięciowozależne (voltage-gated)
Pomiary prądów jonowych przez pojedyncze kanały Na+
Prądy dośrodkowe
• „Makroskopowy” prąd jest sumą mikroskopowych
prądów pojedynczych (napięciowozależnych)
kanałów
Pomiary prądów jonowych przez pojedyncze kanały K+
• „Makroskopowe” prądy potasowe – dozewnątrz (outward)
również są zsumowanymi prądami kanałów potasowych
• Zarówno kanał potasowy jak i sodowy muszą posiadać
„voltage sensor” – strukturę „wyczuwającą” napięcie
4.8 Structure of a simple bacterial K+ channel determined by
crystallography. (Part 1)
• Tetramer zbudowany z 4 podjednostek
4.8 Structure of a simple bacterial K+ channel determined by
crystallography. (Part 2)
Ujemne ładunki helisy
„odwadniają” jony K
• Przechodzą tylko nieuwodnione jony K+
Eksperymenty z patch-clamp wykazały podobieństwa i
różnice pomiędzy różnymi kanałami jonowymi
• Podobieństwa kanałów K i Na:
• jonoselektywność, zależność
prawdopodobieństwa otwarcia od
napięcia,
• zamykanie kanałów Na i K przez
hyperpolaryzację
• różnice kanałów K i Na:
• w kinetyce otwarcia (szybkość, czas
otwarcia),
• depolaryzacja w kanale Na prowadzi
oprócz otwarcia także do jego
inaktywacji (nie w przypadku kanału
potasowego
• UWAGA! Wykryto również
napięciowozależne kanały Na które nie
są inaktywowane depolaryzacją i
prowadzące do długotrwających Pcz –
(blokowane przez lidokainę, benzokainę)
Patch-clamp w badaniu
różnorodności kanałów
potasowych
Własności różnych typów kanałów K+.
Eksperymenty na oocytach X.laevis z
ekspresją różnych typów kanałów K i
pomiarami technika voltage-clamp
Kir =
Kanały K częściowo napięciowozależne
Dwie zasadnicze podgrupy kanałów
potasowych:
1. „prostujące” kanały odkomórkowe
Rola w hyperpolaryzacji następczej występującej w
przebiegu potencjału czynnościowego
2. dokomórkowe kanały prostujące (K-ir)
K-ir grają istotną rolę m.in. w kontroli i regulacji potencjału
spoczynkowego oraz wartości potencjału progowego.
Potasowe „dowewnątrz prostujące” kanały
jonowe (K-ir)
Cechy:
-
osłabione przewodnictwo w warunkach depolaryzacji
podwyższone w warunkach hyperpolaryzacji
zdolność do wytwarzania większego
dokomórkowego napływu jonów niż wypływu.
Blokowanie kierunku „od” (wypływu jonów
potasowych) w warunkach depolaryzacji jest
skutkiem działania wewnątrzkomórkowego magnezu
(Mg2+) oraz polyamin (spermina, putrescyna,
spermidyna).
Metoda Patch-clamp w badaniu
właściwości kanałów jonowych
• Kanały zależne od ligandu (np.
neurotransmitera)
Technika „patch-clamp”
A) Eksperyment typu „outside-out”
– pipeta zawiera roztwór o składzie
podobnym do cytoplazmy.
Na zewnątrz błony z kanałem
roztwór jest podobny do
zewnątrzkomórkowego.
Mierzone jest natężenie prądu.
Natomiast woltaż jest stabilizowany na
dowolnie wybranej wartości
Technika „patch-clamp” w badaniu prądu jonowego
kanału receptorowego
B) Przepływ prądu płynącego przez
pojedynczy kanał jonowy po podaniu
acetylocholiny (Ach) w sposób ciągły.
Obserwacja:
1) Prąd płynie w postaci impulsów z
zasadą „wszystko-albo-nic”.
2) Zwiększenie stężenia Ach nie
powoduje zmiany natężenia prądu lecz
wzrost prawdopodobieństwa otwarcia
kanału
Efekt postsynaptyczny jest wynikiem
sumowania potencjałów z wielu
kanałów jonowych.
Czas otwarcia jest
różny ale
„amplituda”
(natężenie prądu)
zawsze ta sama.
Technika patch-clamp z kanałem receptorowym:
podawanie N-T przy zmienianych wartościach
potencjału stabilizowanego napięcia
Technika patch-clamp kanałem receptorowym:
1) Po związaniu z NT częstotliwość i średni czas otwarcia kanału są niezależne od
napięcia
2) Kierunek i amplituda prądu zależy od napięcia.
3) Kierunek prądu „dąży” do osiągnięcia równowagi zgodnie z równaniem
Goldmana-Hodgkina-Katza.
4) Testowany kanał jest tak samo przepuszczalny dla K+ i Na+
(ale różne kanały odpowiedzialne za wytwarzanie EPSP są różnie przepuszczalne
dla K+ i dla Na+.)
Isc = sc (Vm – Er)
„reversal (null) potential”
receptora, w tym przyp.= 0
(Są one różne dla różnych
receptorów)
Prąd płynie na zewnątrz
Metoda Voltage-clamp
Badanie prądów postsynaptycznych ma przykładzie złącza n-mięśń. w
zależności od napięcia błonowego
()
• Badania te (wraz z manipulacją stężeń jonów) pomogły ustalić przepływ
jakich jonów tworzy te prądy (małżeństwo Akira i Noriko Takeuchi 1960)
(EPP) w złączu nerwowo-mięśniowym w
warunkach niskiego poziomu Ca2+.
Badanie złącza nerwowo-mięśniowego
(ryc B) wystarczająco wysoki EPP powoduje powstanie Pcz w mięśniu
(ryc C) spontaniczne „mini EPP”
(ryc D) przy niskim poziomie Ca++ stymulacja nerwu ruchowego powoduje EPP
podobne do „mini EPP”
Terminy
• EPP – end plate potential – potencjał płytki
końcowej w mięśniu – pojęciowo
równoważny: EPSP (excitatory
postsynaptic potential);
• EPC – end plate current – prąd płytki
końcowej w mięśniu, pojęciowo
równoważny EPSC excitatory postsynaptic
current – pobudzający prąd
postsynaptyczny:
5.16 The influence of the postsynaptic membrane potential on end plate
currents.
dośrodkowy
outward)
• Kierunek i wielkość prądu EPC zależą od zastosowanego
postsynaptycznego napięcia błonowego
• Potencjał „bez prądu” to tzw. „reverse potential” (potencjał odwrócenia)
W warunkach typowego poziomu
wapnia:
• Złącze nerwowo-mięśniowe:
• Pojedynczy potencjał czynnościowy uwalnia do 300
„kwantów” N-T
• Otwarcie pojedynczego pęcherzyka daje pojedynczy
„MINI” = rzędu kilku mV
• Synapsa glutamatergiczna:
• 1 potencjał czynnościowy uwalnia 5-10 kwantów N-T,
• Każdy z nich powoduje EPSP=1mV (zdecydowanie za
mało do wywołania potencjału czynnościowego)
• EPC jest proporcjonalny do różnicy między danym
napięciem (Vm) i potencjałem odwrócenia (Erev) i do
przewodnictwa błony aktywowanej acetylocholiną (gACh)
• EPC = gACh (Vm – Erev)
Prądy EPC przy zmianie stężeń jonów
pozakomórkowych (Na) i (↑K)
Naout
• Badania Takeushi
↑Kout
Co by było gdyby
• Kanał jonowy w płytce końcowej był
przepuszczalny tylko dla K? tylko dla Na?
5.17 The effect of ion channel selectivity on the reversal potential.
5.17 The effect of ion channel selectivity on the reversal potential.
Wartość potencjału
„spoczynkowego” z równania GHK
przy założeniu, że przepuszczalność
dla sodu i potasu jest podobna do
Erev (czyli ok. 0 mV)
wniosek ?
Wpływ potencjału błonowego w błonie postsynaptycznej na prądy płytki
końcowej (end-plate currents – EPC)
Naout
↑Kout
• Obniżenie zewnątrzkomórkowego Na (ryc. D) powoduje
przesunięcie „reversal potential” w stronę wartości
ujemnych
• Podwyższenie zewnątrzkomórkowego stężenia jonów K
(ryc. E) powoduje przesunięcie „reversal potential” w
stronę wartości dodatnich
Na+ and K+ movements during EPCs and EPPs. (Part 1)
• Dla typowego potencjału spoczynkowego mieśnia (-90 mV)
w EPC dominuje prąd dośrodkowy jonów Na
• (efekt netto prądów Na i K jest też dośrodkowy)
Na+ and K+ movements during EPCs and EPPs. (Part 2)
• Dla potencjału odwrócenia = 0mV oba prądy jonowe Na i K równoważą się (i
znoszą wzajemnie) - „makroskopowy” EPC = 0.
• Dla potencjału +70mV (równowaga dla Na) istnieje tylko prąd potasowy
(dozewnątrz) (hyperpoplaryzuje komórkę postsynaptyczną)
Prąd płytki końcowej -EPC i amplituda potencjału płytki końcowej -EPP
w zależności od potencjału postsynaptycznego
Szczytowa amplituda EPP w zależności od potencjału postsynaptycznego
Erev
Erev
•
Prądy dla potencjału powyżej „potencjału odwrócenia” hyperpolaryzują
komórkę postsynaptyczną a dla potencjału poniżej „potencjału odwrócenia”
depolaryzują komórkę.
•
Glutaminian zwykle również powoduje otwarcie kanałów przepuszczalnych zarówno
dla Na jak i K dlatego ogólny opis zależności jest podobny jak w złączu nerwowomięśniowym
Istotne terminy
•
•
•
•
•
Potencjał odwrócenia (tu dotyczy receptorowych kanałów jonowych): wartość
potencjału powyżej którego kierunek prądu w kanale jonowym jest odwrotny niż
dla potencjału poniżej; jeśli receptorowy kanał jonowy znajduje się dokładnie w
warunkach tego potencjału (wynosi zwykle ok, 0 mV) ruch jonów netto jest
zerowy (nie ma prądu)
Potencjał równowagi: dotyczy określonego jonu i oznacza wartość potencjału
która równoważy gradient stężenia jonu między przeciwnymi stronami błony
komórkowej; wyznaczany równaniem Nernsta
Potencjał spoczynkowy: potencjał błonowy osiągany i utrzymywany relatywnie
stabilnie przez komórki w wyniku jako wypadkowa gradientów stężeń jonów i i
różnych przepuszczalności dla różnych jonów; obliczany wg równania GoldmanaHodgkina-Katza
Potencjał progowy: wartość potencjału przy której komórki nazywane
komórkami „pobudliwymi” (neurony, mięśnie) wytwarzają tzw. Potencjał
czynnościowy
Potencjał czynnościowy: gwałtowna sekwencja zmian potencjału błonowego
wg. charakterystycznego i powtarzalnego wzorca charakteryzująca tzw. komórki
pobudliwe (neurony, kom. mięsniowe, niektóre endokrynne, a nawet roslinne) i
wywołana szybkimi zmianami przewodnictwa dla określonych jonów ( w
szczególności sodu i potasu).
Potencjał postsynaptyczny
(PSP) – bezpośredni efekt
działania neurotransmitera
• PSP – zmiana wartości potencjału błonowego w błonie
postsynaptycznej synapsy chemicznej (w tym złącza nerwowomięśniowego) w efekcie działania neurotransmitera. (W wyniku
działania neurotransmitera następują zmiany przewodnictwa
elektrycznego i powstaje „prąd postsynaptyczny” (postsynaptic
current – PSC) w wyniku którego ostatecznie dochodzi do zmiany
potencjału postsynaptycznego
• PSP - może być pobudzający (excitatory postsynaptic potential –
EPSP) lub hamujący (inhibitory postsynaptic potential – IPSP).
• PSP podlega sumowaniu czasowemu i przestrzennemu
• Wartość potencjału odwrócenia zależy od charakterystyki
kanału (przepuszczalności dla poszczególnych jonów) oraz
od stężeń jonów na zewnątrz i wewnątrz kanału (zgodnie z
równaniem GHK)
• Rezultaty otwarcia receptorowego kanału jonowego zależą
od różnicy między potencjałem spoczynkowym (całej
komórki nerwowej) a wartością potencjału odwrócenia
danego kanału receptorowego.
• Prąd kanału po jego otwarciu (związaniu z
neurotransmiterem) „stara się” zmienić potencjał
spoczynkowy w kierunku potencjału odwrócenia dla danego
kanału.
Prąd jonowy w receptorowym kanale zależny jest od
przewodnictwa kanału oraz różnicy potencjału
spoczynkowego i potencjału odwrócenia dla kanału
ale
Skutki jego otwarcia zależą od innych kanałów
(„przeciekowych” oraz napieciowo-zależnych kanałów
jonowych, które znacznie przeważają nad kanałami
receptorowymi)
Dlatego prąd kanału receptorowego nigdy nie pozwala na
znaczne zbliżenie potencjału spoczynkowego do
potencjału odwrócenia receptorowego kanału jonowego
Postsynaptyczny potencjał pobudzający
i hamujący (EPSP) (IPSP)
• Relacja potencjału progowego i potencjału odwrócenia
• EPSP (pobudzający) – jego potencjał odwrócenia (Erev) jest
bardziej dodatni niż próg pobudliwości
Reversal and threshold potentials determine postsynaptic excitation and
inhibition.
• Różnica między EPSP i IPSP
• IPSP (hamujący) charakteryzuje się tym, że jego potencjał odwrócenia jest
bardziej ujemny niż potencjał progowy.
• EPSP jest depolaryzujący a IPSP zwykle hyperpolaryzujący ale nie musi (w
pewnych warunkach IPSP może być depolaryzujący! Wystarczy aby jego
Erev był poniżej progu pobudzenia czyli powstania potencjału
czynnościowego)
• EPSP jest depolaryzujący a IPSP zwykle
hyperpolaryzujący ale nie musi (w pewnych
warunkach IPSP może być depolaryzujący! )
• Wystarczy aby jego Erev był poniżej progu pobudzenia
• Hamowanie (inhibicja) neuronów
– 1. Poprzez IPSP (z reguły poprzez
hyperpolaryzację)
– 2. Poprzez „przeciek” (shunting inhibition)
• Otwarcie kanału jonowego dla Cl- w sytuacji gdy w
jego „rejonie” potencjał spoczynkowy jest równy
potencjałowi równowagi dla chloru (i nie ma prądu
jonowego i nie ma hyperpolaryzacji)
• Skutek: Obniżenie oporu błonowego i umozliwienie
neutralizacji dodatnich jonów w rejonie otwartego
jonu chlorowego. Ponadto obniżony opór powoduje
mniejsze zmiany potencjału (słabszą depolaryzację)
pod wpływem działania pobudzającego NT np.
glutaminianu (zgodnie z zależnością fizyczną V=IR)
Receptory neurotransmiterów
JONOTROPOWE
- po związaniu z ligandem otwierają kanały jonowe, - - duże rozmiary,
-zbudowane z podjednostek
-pobudzenie wywołuje szybko potencjał postsynaptyczny (PSP), który jest
jednak krótkotrwały („fast-PSP”- typowo ok. 20ms)
METABOTROPOWE (G-protein coupled receptors GPCRs)
- działają poprzez aktywację białek wiążących GTP
- utworzone przez pojedynczy polipeptyd.
- pobudzenie wywołuje długo trwający postsynaptyczny potencjał („slow-PSP”)
- w zależności od różnych typów białek G i aktywowania różnych wtórnych
przekaźników i wewnątrzkomórkowych szlaków tramsdukcji sygnału wpływają
nie tylko na zmiany funkcjonowania kanałów jonowych ale na procesy
metaboliczne a nawet molekularno-genetyczne (np. ekspresja genów)
-Mogą bezpośrednio (przez aktywację białka G bez potrzeby indukcji wtórnych
przekaźników) modulować aktywność kanałów jonowych
Receptory jono i metabotropowe
A) Szybkie PSP
Otwarcie kanału jonotropowego receptora
A) Wolne PSP
Wielokrotnie dłuższy
Zmiana właściwości kanału jonowego
na skutek fosforylacji (kinaz
białkowa PKA aktywowana
przez receptor metabotropowy
tzn. związany z białkiem G)
(tu aktywacja receptora
metabotropowego powoduje
zamknięcie kanału dla K+ co
trwa do czasu gdy fosfataza
zdefosforyluje kanał)
Jeszcze dłuższe działanie
może być wtedy, gdy
aktywowane są geny i
modulowany metabolizm
10 ms
20s
Receptory jonotropowe
Receptory metabotropowe
Receptory jonotropowe
1- nikotynowe Ach -dla kationów
i jego „analogi”: (pentamery)
GABAA -dla anionów
glicynowy, -dla anionów
5-HT3 (podklasa receptora dla serotoniny), -dla kationów
2- jonotropowe glutamatergiczne
tetramery
3- receptory purynergiczne P2X
(trimery?)
Nikotynowy receptor Ach (nACh)
(model struktury jonotropowych receptorów)
1.
2.
3.
W złączu nerwowo-mięśniowym
W synapsach pomiędzy przedzwojowymi i pozazwojowymi
neuronami obu części układu autonomicznego
(parasympatycznego i sympatycznego)
W mózgu
Torpedo ray
źródło receptora nACh
Źródło -bungarotoksyny
swoiście wiążącej receptor nACh
Krait (Bungarus
caeruleus)
Receptor nikotynowy
cholinergiczny
Podjednostki  są podwójne i na nich znajdują się miejsca wiążące ligand
W miastenii przeciwciała obecne we krwi blokują wiązanie Ach do tych
podjednostek mięśniowego AChR.
Neuronalny nAChR zbudowany jest jedynie z podjednostek  i  innych niż w
receptorze mięśniowym
Neuronalny receptor Ach (nAChR)
Neuronalny nAChR zbudowany jest jedynie z podjednostek  i 
innych niż w r eceptorze mięśniowym (innych niż 1 i 1)
Wiele wariantów budowy podjednostki  (9) oraz  (4)
Możliwa kombinacja nawet tysięcy różnych „wersji” receptora z
różnymi właściwościami !
Neuronalny nAChR prawdopodobnie jest odpowiedzialny za
psychofizyczne efekty uzależnienia od nikotyny.
Blokerem kanału jonowego w nACh jest hexametonium,
antagonistą miejsca łączącego ACh jest trimetafan (powodujący
gwałtowny spadek ciśnienia krwi), ponadto kurara
Ilustracje medyczne: schorzenia z rolą receptora
Ach w patogenezie
• Miastenia gravis:
– jedna z najlepiej poznanych chorób autoimmunologicznych jest
spowodowana autoagresją przeciw mięśniowym receptorom Ach
– Osłabienie siły mięśni
– W miastenii nie ma objawów ze strony autonomicznego ukł
nerwowego
• Autoimmune autonomic ganglionopathy:
– (AAG) schorzenie wywołane przeciwciałami przeciw
neuronalnemu nAChR w zwojach autonomicznych.
– Objawy AAG są różne np. niedociśnienie ortostatyczne,
zaburzenia motoryki jelita i żołądka, anhidrosis, zaburzenia
czynności pęcherza, zespół suchości. Często nieprawidłowy
odruch źreniczny na światło
(jonotropowy) Receptor serotoninowy – (5-HT3)
(większość receptorów 5-HT jest metabotropowa)
Występowanie:
Obwodowe zakończenia nerwów czuciowych i w CNS
Przepuszczalny dla K+ i Na+
(nieprzepuszczalny dla Ca2+ i innych dwuwartościowych
jonów, pomimo podobnej szerokości otworu jak w nACh)
Antagoniści receptora 5-HT3 są używani jako:
leki przeciwwymiotne
(ONDASETRON, GRANISETRON – blokują 5-HT3
receptory m.in. W dnie kom.IV i obwodowo w
zak.nerwu X),
antypsychotyczne i anksjolityki.
Receptory GABAA
- główne receptory hamujące w CSN
GABAA to najczęściej występujący hamujący receptor GABA
Agonista: muscimol
Antagonista : bikukulina
Pięć podjednostek   oraz  (głównie w siatkówce); - każda z
różnymi podtypami.
GABAA jest selektywny dla Cl(skutek otwarcia kanału zależy od wewnątrzkomórkowego
stężenia Cl-, a to od aktywności kotrasportera potasu i chloru
KCC2)
u dorosłych - hyperpolaryzacja po otwarciu kanału hamujacy
IPSP
u noworodków i płodów pobudzający (brak
kotransportera KCC2!)
GABAC jest głównie w siatkówce
(GABAB jest metabotropowy !)
Kotransportery chloru
Receptory GABAA- główne receptory hamujące w CSN
GABAA modulowany przez wiązanie:
- barbituranów (luminal)
- benzodiazepin (diazepam)
(potęgują wiązanie GABA i podwyższają hamowanie).
Inne potęgujące działanie GABAA :
- progesteron,
- kortykosteron,
- testosteron (zwł, neurosteroidy),
- alkohol
Odwrotnie działają substancje powodujące drgawki:
picrotoxin (blokuje kanał)
bicucullina (która zmniejsza wiązanie GABA).
penicylina hamuje receptor blokując otwór dla jonów
(UWAGA! drgawki należą do działań niepożądanych
penicyliny!).
Receptory siatkówkowe GABA nie są wrażliwe na bicuculinę, barbiturany i
benzodiazepiny
6.9 Ionotropic GABA receptors. (Part 2)
Receptor glicynowy – główny receptor hamujący w
rdzeniu kręgowym i pniu mózgu
Przepuszczalny dla ClPentamer (podjedn.  oraz )
Trzy glicyny muszą być przyłączone, aby otworzyć kanał
Strychnina (alkaloid z gat. roślin strączkowych) jest
antagonistą receptora glicynowego.
Główne typy jonotropowego receptora glutamatergicznego
NMDA i AMPA/kainate i zasadnicze różnice
• Receptory
glutamatergiczne
zbudowane z 4
podjednostek (tetramer)
• Receptory NMDA i AMPA
kolokalizują w błonie
postsynaptycznej
• Na schemacie prądy
receptorowe w napięciu
+50mV (prąd odśrodkowy)
Glutamatergiczne jonotropowe receptory
NMDA
Cechy charakterystyczne:
1)
Napięciowo zależne blokowanie przez Mg2+
2)
Glicyna konieczna dla efektywnego otwarcia kanału
3)
Przewodzą również Ca2+ (potencjalnie patologiczne
znaczenie prowadzące do tzw. ekscytotoksyczności)
Właściwości receptora NMDA
Wnioski z obserwacji
charakterystyki receptora NMDA
• Bez glicyny nie otwiera się
• Bez magnezu kanał zachowuje się jak nieselektywny
(poniżej potencjału odwrócenia dominuje prąd
dośrodkowy, powyżej odwrotnie)
• Z magnezem otwiera się jeśli potencjał błonowy wynosi
ponad ok. -40mV (a więc wymaga depolaryzacji (oprócz
oczywiście podania glutaminianu ! ). Konieczność
depolaryzacji dla otwarcia kanału receptorowego to
KLUCZOWA CECHA receptora NMDA.
„rekreacyjne użytkowanie” NMDA
• Fencyklidyna („angel dust”) blokuje kanał
jonowy w receptorze NMDA
• Ketamina („Special K”) – antagoniści
receptora NMDA (stany dyssocjatywne –
modele schizofrenii)
Receptory metabotropowe
Inna nazwa: G-protein coupled receptors = GPCRs
Najliczniejsze odmiany receptorów
Receptory „regulacyjne” - „brama” do
biochemicznego i metabolicznego wnętrza komórki
5.22 A neurotransmitter can affect a postsynaptic cell via two types
of receptor proteins. (Part 2)
Najważniejsze receptory metabotropowe
Muskarynowe receptory acetylocholinowe
Receptory adrenergiczne
Receptory dopaminergiczne
Receptory GABAB
Metabotropowe receptory serotoninergiczne
Metabotropowe receptory purynergiczne
Metabotropowe receptory glutamatergiczne
Receptory neuropeptydów (wszystkie są GPCRs)
np. receptory enkefalin µ, δ, κ
Receptory cannabinoidów (CB1, CB2)
Ogólny model receptora
metabotropowego
zewnątrzkomórki
Jest on homologiczny do
rodopsyny.
Pojedynczy polipeptyd
(7 transbłonowych helikalnych
segmentów.)
N
Podobną budowę mają 
adrenergiczne receptory oraz
muskarynowe receptory
cholinergiczne (mACh)
Miejsce wiążące N-T w środku
receptora (nie dotyczy to mGluR i
GABAB oraz Rec.
Neuropeptydowych).
wewnątrzkomórki
C
Sygnalizacja poprzez receptory sprzężone z białkiem G
Białko G musi „wykryć” aktywację receptora!
W zależności od typu białka G:
Aktywacja (lub hamowanie) enzymu
(jeden z czynników wzmacniających sygnał).
- 1) cyklazy adenylowej: wytwarzanie (lub hamowanie)
cAMP, ostatecznie aktywacja lub hamowanie kinazy białkowej
PKA
- 2) fosfolipazy C: tworzenie diacyloglicerolu (DAG) oraz IP3
– (IP3 uwalnia Ca2+ z magazynów śródkomórkowych), ostatecznie
aktywacja kinazy białkowej PKC
- 3) fosfolipazy A2: produkcja kw. Arachidonowego i jego
metabolitów)
- 4) cyklazy guanylowej: produkcja cGMP, ostatecznie:
aktywacja kinazy białkowej PKG
(cGMP działa głównie na kanały jonowe zależne od cyklicznych
nukleotydów)
G-protein coupled receptors
(GPCR = „metabotropowe”)
Pomimo nazwy („metabotropowe”) GPCR poprzez aktywację białka G
bardzo często modulują kanały jonowe a nie bezpośrednio „wpływają
na metabolizm”
Aktywacja białka G (GTP-binding protein) oznacza
wymianę GDP w GTP
Zaktywowane białko zmienia aktywność enzymów oraz kanałów
jonowych.
Powstają też „second messengers”
Szlaki transdukcji sygnału po aktywacji receptorów
metabotropowych
Dysocjacja białka G po zaktywowaniu
Konwersja białka G do aktywnego stanu wiązania GTP
„podmiana” GDP w GTP
Stopień aktywności GTPazowej decyduje o
charakterze danego typu białka G
„AutoGTPazowa” hydroliza GTP
Dwie drogi sygnalizacji poprzez GPCRs:
jedna „w kierunku” aktywacji PKA, druga PKC
ew. Gi
PLC = fosfolipaza C
DAG = diacyloglicerol
PKA = cAMP zależna kinaza proteinowa
PIP2=dwufosforan fosfatydyloinozytolu
CaM = kinaza zależna od kalmoduliny
i fosfatydylocholina
PIP2
(DAG) pozosteje w
błonie i aktywuje PKC
• Uwalnianie wapnia z zasobów wewnątrzkomórkowych (Ca jest tu
„trzeciorzędowym” przekaźnikiem):
• 1. Receptor IP3
• 2. Receptor ryanodinowy* (m.in. w mięśniach - aktywowany
depolaryzacją)
– (*ryanodine – roslinny alkaloid z tropikalnej rośliny Ryania speciosa
używany w mieszankach jako insektycyd)
7.7 Neuronal second messengers. (Part 3)
• cAMP → PKA
cGMP → PKG
• Inaktywacja cAMP przez cAMP fosfodiesterazę
• Inaktywacja cGMP przez cGMP fosfodiesterazę
Białka uczestniczące w
regulacji poziomu wapnia w
cytoplazmie:
Uwaga na usuwające wapń z
komórki:
1) Pompę Ca zużywającą
ATP
oraz
2) wymiennik Ca/Na
Fosfodiesteraza w transdukkcji
sygnału w pręcikach siatkówki
• PDE-5
• PDE-6 (rods)
• Rola fosfodiesteraz w mechanizmie skurczu/rozkurczu mięśnia
Sygnalizacja poprzez receptory sprzężone z białkiem G
cAMP, Ca2+, diacyloglicerol aktywują kinazy proteinowe
dla wielu różnych substratów (enzymy, kanały, białka
strukturalne, czynniki transkrypcyjne).
cAMP, cGMP, kwas arachidonowy i Ca2+ mogą też
bezpośrednio otwierać i modulować kanały jonowe.
Białka G mogą także bezpośrednio sprzęgać się z
kanałami jonowymi (tzw G-protein gated ion channels)
bez pośrednictwa „second messenger”
Cechy sygnalizacji poprzez receptory sprzężone z białkiem G
Konkretny typ receptora może łączyć się w większości tylko z
jednym rodzajem białka G
Neuron ma tylko określony podzbiór GPCR i białek G
Amplifikacja sygnału w układzie receptora typu GPCR:
1- zaktywowany receptor może aktywować wielokrotnie białko G
2- każda cyklaza adenylowa może zsyntetyzować wiele cAMP
3- każda kinaza proteinowa może ufosforylować wiele kopii
swojego substratu
„Orkiestracja” odpowiedzi komórkowej
Ten sam wtórny przekaźnik może jednocześnie aktywować liczne
i różne szlaki metaboliczne i aktywować transkrypcję genów (tzw.
„orchestrated response”.)
7.2 Amplification in signal transduction pathways.
Korzyści związane z sygnalizacją poprzez receptory sprzężone z białkiem
G (w porównaniu z szybką transmisją)
1.Amplifikacja sygnału
2.Duży zakres czasowy
1.Stosunkowo szybkie działanie poprzez modyfikację kanałów
jonowych
2.Wydłużone działanie gdy sygnał przenoszony jest na
przekaźniki wtórne do sekund lub minut
3.Duży zakres przestrzenny
1. mogą wpływać m.in. na ekspresję genów
4.„Cross talk”
1.Składniki transdukcji sygnału i ich enzymatyczne efektory
(np. kinazy) oddziałuja wzajemnie na siebie
5.Skoordynowana modulacja („orkiestracja” różnych
procesów)
Specyfika działania receptorów metabotropowych
Komórki regulują wrażliwość na agonistę poprzez zmianę
ilości receptora !
Desensytyzacja chroni system sygnalizacji przed saturacją.
-(szybka desensytyzacja) przez fosforylację receptora
- („wolna” desensytyzacja) przez endocytozę receptora
7.5 Types of GTP-binding protein.
ras
Przegląd przykładowych receptorów
metabotropowych dla różnych
neurotransmiterów
Receptory muskarynowe ACh
Dystrybucja:
1) W mózgu (dominująca rola w cholinergicznej neurotransmisji)
2) Komórki efektorowe unerwiane przez pozazwojowe neurony
układu PARASYMPATYCZNEGO (i niektóre układu
sympatycznego).
Główny mechanizm: zmiana własciwości kanałów jonowych.
Np. Kanał dla K+ w sercu, (przykład G-protein gated ion channel).
gwałtownie wzmaga przepuszczalność w odpowiedzi na
pojawienie się acetylocholiny działającej przez mAChR
Ponadto aktywacja muskarynowego receptora Ach aktywuje
hamujace białko G obniżające aktywność cyklazy adenylowej i
spadek cAMP, w rezultacie osłabienie aktywności PKA i
zmniejszenie fosforylacji kanałów wapniowych (osłąbienie
przepuszczalności) (a propos: odruch oczno-sercowy)
Antagonisci mACh: atropina, ipratropium
Receptory adrenergiczne
Receptory dla noradrenaliny, adrenaliny (obie wiążą się
do tego receptora)
 aktywują cyklazę adenylową
 hamują cyklazę adenylową.
W mózgu głównymi receptorami adrenergicznymi są 2 i
1
Adrenergiczne receptory  i  są typowymi receptorami
komórek docelowych unerwianych przez neurony
pozazwojowe autonomicznego układu sympatycznego
(z wyjątkiem gruczołów potowych i kom. Rdzenia
nadnerczy).
Receptory adrenergiczne
Różnice w dystrybucji receptorów adrenergicznych:
1 : mięśniówka większości naczyń krwion, mięsień
rozszerzający źrenicę, mięśnie pilomotoryczne
2 : CSN, płytki krwi, zakończenia obwodowych nerwów
adrenergicznych
1 : serce, CSN
2 : drogi oddechowe, macica, mięśnie części naczyń
Skutki stymulacji adenergicznej zależą od rodzaju
receptora.
Receptory adrenergiczne – punkt uchwytu
wielu leków
Agonistami receptorów R są adrenalina i noradrenalina – oraz
fenylefryna
Antagonistą receptorów R jest fentolamina (słabo wiąże też )
Agonistą receptorów  jest isoproterenol (izoprenalina)
Antagonistą receptorów  jest propranolol (selekt. bloker 1 są
metoprolol, atenolol)
Wybiórczy agonista receptorów 2 – fenoterol, salbutamol
Receptory dopaminergiczne
w corpus striatum 80%
w korze mózgowej.
5 podtypów (DA1-DA5)
D1 i D5 aktywuja cyklazę adenylową
D2, D3 i D4 hamują cyklazę adenylową.
Receptory dopaminergiczne wiążą (ale
mało swoiście) różne leki jak
bromokryptyna, haloperidol, klozapina
Receptor GABAB
Obecne są w całym CSN, niekiedy kolokalizując z jonotropowymi
receptorami GABAA.
Receptory postsynaptyczne GABAB: działanie hamujące - tzw.
„slow inhibitory postsynaptic potential” (powolna aktywacja
przewodnictwa potasowego K+)
Receptory presynaptyczne GABAB są elementem mechanizmu
autorecepcyjnego (hamowanie uwalniania N-T poprzez aktywację
kanałów K+ i hamowanie prądu wapniowego)
Agonistą GABAB jest lek baclofen.
Antagonistą GABAB jest phaclofen
Metabotropowe receptory serotoninowe:
5-HT(1,2,4,5) (Uwaga! 5-HT3 jest jonotropowy)
W mózgu: jądro szwu (n.raphae) w pniu mózgowym
Dzielą się na podtypy 5-HT1,2,4,5
Receptory są sprzężone z cyklazą adenylową (pobudzając ją lub
hamując)
5-HT bierze udział w modulacji rytmów dobowych, jedzenia,
podwyższa ciśnienie krwi.
Receptory 5-HT1A oraz 5-HT1B są głównie autoreceptorami i ich
aktywacja w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego
hamuje uwalnianie serotoniny przez neurony raphe.
Agoniści 5-HT1A oraz 5-HT1B obniżają lęk i agresję u myszy
(wpływ na emocjonalne mechanizmy w których bierze udział
serotonina). Z kolei myszy pozbawione tych receptorów są
bardziej „lękliwe” i bardziej agresywne.
Metabotropowe receptory purynergiczne
Wiążą ATP, inne analogi nykleotydów i adenozynę
Receptory adenozynowe oznacza się nazwami: A1, A2a, A2b, A3
ich antagonistą jest kofeina
Aktywacja receptora A1 (licznego w mózgu) hamuje cyklazę
adenylową i powoduje wzrost fosfolipazy C.
Pozostałe receptory również działają poprzez te enzymy ale w
różny sposób
Receptory ATP oznacza się literą: P2(x,y,z,t,u) (ale z nich P2x i
P2z są jonotropowe)
.
Glutaminergiczne receptory metabotropowe
Typy mGluR
Grupa I
(mGluR1,
mGluR5)
Grupa II
(mGluR2, -3)
Uwagi
aktywacja fosfolipazy C (wzrost IP3 i DAG),
działają aktywująco
- zahamowaniem cyklazy adenylowej (spadek
poziomu cAMP), działają hamująco,
- także zahamowanie kanałów Ca2+
Grupa III
Mechanizm działania podobny do grupy II,
(mGluR4, -6, - zlokalizowane bliżej centrum synapsy niż
7, -8)
recept.gr.II,
Antagoniści*
MPEP
(penetruje do
mózgu,
niekompetc.)
Bez
znaczenia
leczniczego
Nie ma selekt.
i penetr. do
mózgu
*Generalnie brak selektywnych agonistów i antagonistów dla mGluR.
Glutamatergiczne receptory
metabotropowe typ I
Receptory związane z białkiem G,
aktywującym fosfolipazę C,
Obecne są we wszystkich strukturach
mózgu;
Występują też pozamózgowo w
automicznym ukł. nerwowym, w sercu,
jelitach, kościach;
Modulują aktywność neuronów i regulują
uwalnianie GLU
.
Receptory dla (neuro)peptydów
Bardzo liczna rodzina – (żadne nie są kanałami jonowymi)
Typu „metabotropowego” – (GPCRs)
Lub
Sprzęgnięte z kinazą tyrozynową
Przykładowe receptory:
Receptory opioidów (wszystkie metabotropowe): µ, δ, κ
Przykłady leków działających poprzez receptory peptydowe:
loperamid - agonista opioidowego receptora µ (lek przeciwbiegunkowy,
podawany obwodowo może mieć także działanie przeciwbólowe?)
trimebutina – (Debridat) nieswoisty agonista receptorów opioidowych lek w zaburzeniach perystaltyki (pobudzając) w zespole jelita drażliwego
loxiglumid – antagonista receptora CCK-A wywołuje uczucie głodu,
może być też użyty w leczeniu refluksu (tzw. „GERD”)
Transdukcja sygnału z
receptorów metabotropowych
Wtórne przekaźniki
• Bardzo istotne elementy sygnalizacji
receptorów metabotropowych
Ważniejsze wtórne przekaźniki
cAMP-zależna kinaza białkowa (PKA)
neurotransmisja poprzez aktywację adenylocyklazy i cAMP,
fosforyluje reszty Ser/Tre
-Regulacja ekspresji genów poprzez [cAMP
response element-building protein] = CREB
-Regulacja syntezy katecholamin (poprzez hydrolazę
tyrozyny)
-Regulacja MAP-2 (microtubule associated protein)
-Regulacja przewodnictwa błonowego (kanały K+)
-Regulacja czułości receptora AMPA
PKA
4 molekuły cAMP
Tetramer
Ca2+-Kalmodulinozależna kinaza białkowa:
Wielofunkcyjna kinaza białkowa CaMII
dekoduje wszelkie sygnały które podwyższają poziom Ca2+
-Fosforyluje hydrolazę tyrozyny, MAP-2, synapsin, kanały
wapniowe, receptory glutaminianowe, Ca2+-ATPase, czynniki
transkrypcyjne,
-Kinaza CaMII jest aktywowana wapniem niezależnie od jego
źródła
-Jest szczególnie obfita w neuronach (nawet 2% wszystkich
protein w hipokampie tj. 50x więcej niż w innych tkankach )
-Autofosforylacja jest jedną z najistotniejszych cech CaMII.
Powoduje 400x wzrost powinowactwa do kalmoduliny i w
efekcie aktywność CaMII trwa wiele sekund po spadku
poziomu wapnia !
PKC (kinaza proteinowa C)
(główny cel systemu sygnałowego PI)
-PKC to kolektywna nazwa dla rodziny kinaz łączących się z
sygnalizacją przez PI i fosforylujących reszty Ser/Thr
-PKC aktywowana przez diacyloglicerol (DAG) i Ca2+.
-Kinazy PKC są monomerami „kotwiczone” do różnych
miejsc przez tzw. anchoring proteins
-Do jej substratów należą liczne białka regulacyjne cyklu i
wzrostu komórki oraz m.in. kanałów jonowych i receptorów
takich jak NMDA i AMPA
-W nowotworach PKC jest stymulowana nietypowo przez
estry forbolu (promotory nowotworowe), które symulują
działanie DAG.
PKA, PKC, CaMKII są tzw. „ kinazami kognitywnymi”
-PKA, PKC, CaMKII podlegają trwałym zmianom aktywności nie
ustępującym nawet po zaniknięciu stymulującego je sygnału (wtórnego
przekaźnika)
Jest to rodzaj „pamięci”
-Kinazy te modulują aktywność synaptyczną
zdarzenia, jakim była
długotrwała impulsacja
serotoninergiczna
PKA
Po długiej stymulacji np.
serotoninergicznej
aktywne pojednostki C dostają się
do jądra gdzie stymulują syntezę
genów proteinaz (fosforylacja CREB) dla
podjednostki R co powoduje
trwałe wydłużenie aktywności PKA
Transkrypcja genów zależna od
aktywacji receptorów
metabotropowych
• Rola czynników transkrypcyjnych CREB (cAMP
response element-binding)
• Czynniki transkrypcyjne trwale związane z
elementami regulacyjnymi genów.
• Rozsiane sekwencje regulatorowe genu
rozpoznawane przez czynniki transkrypcyjne
– Czynnik transkrypcyjny CREB (dimery)
aktywowany przez aktywną podjednostkę PKA,
– Czynniki transkrypcyjne takie jak np. CREB trwale związane z regulacyjnymi cis-elementami
DNA - CRE (cAMP response elements) i obecne
w wielu genach
• CRE maja sekwencję
palindromiczą typu:
• TGACGTCA
• ACTGCAGT
Receptory z aktywnością kinazy
tyrozynowej – kolejni ważni gracze
w sygnalizacji – partnerzy innych
receprtorów
PKTyr (Tyrozynowa kinaza proteinowa)
Dwie klasy PKT
1) receptorowe (błonowe)
2) cytoplazmatyczne
-Receptorowe PKT –
- transdukcja licznych czynników wzrostu, regulacja cyklu oraz
różnicowanie komórki
- Cytoplazmatyczne PKT-te same procesy lecz bez udziału receptora
Znaczenie:
- fosforylacja tylko tyrozyny (mniejsze prawdopodobieństwo
„błędnej” (przypadkowej) proteiny.
-fosfotyrozyna wywołuje znacznie większe zmiany konformacyjne
białka niż fosforylacja Ser/Thr
-Stężenie kinaz tyrozynowych i ich substratów jest znacznie
mniejsze w stosunku do pozostałych kinaz.
Aktywacja ekspresji genów poprzez CREB: możliwość
KONWERGENCJI sygnału
NMDAR, L-VGCC
Dodatek
• Receptory z aktywnością kinazy
tyrozynowej i ich znaczenie w medycynie
• Hamowanie receptora c-KIT kinazy
tyrozynowej jest wykorzystywane w
leczeniu nowotworów:
– przewlekłe białaczki
– nowotwory stromalne („zrębowe”) przewodu
pokarmowego – lek: imatinib
– Złośliwych glejaków
• Znaczna część GBM wykazuje
amplifikację receptora nabłonkowego
czynnika wzrostu (EGFR) mającego
cechy PKTyr
• ponadto w części przypadków
pojawia się konstytutywnie
zaktywowany zmutowany wariant
EGFRvIII.
panitumumab
lapatinib
Loew s. et. Al.. The Epidermal Growth Factor Receptor as a Therapeutic Target in Glioblastoma
Multiforme and other Malignant Neoplasms Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 703-715
Aspekty medyczne: Ekscytotoksyczność
• Uszkodzenie/śmierć komórek na skutek
nadmiernego pobudzenia spowodowanego
glutaminianem (główny nurotransmiter
pobudzający)
• Zasadnicza rola receptorów NMDA
(przepuszczających m.in. Jony wapnia)
• Jony wapnia wnikające w nadmiarze do komórki
aktywują enzymy (fosfolipazy, proteazy,
endonukleazy) uszkadzające i niszczące komórkę.
• Liczne schorzenia, w których stwierdzono lub
podejrzewa się istotną rolę mechanizmów
ekscytotoksycznych
Schorzenia, w których stwierdzono lub
podejrzewa się istotną rolę mechanizmów
ekscytotoksycznych
Udar (niedokrwienie) mózgu
Otępienie naczyniopochodne (multi-infarct)
Uraz mechaniczny mózgu i rdzenia
Padaczka (zwł status epilepticus)
Choroby zwyrodnieniowe
ch. Alzheimera, ch. Parkinsona, stwardnienie
zanikowe boczne (ALS), pląsawica Huntingtona
Rasmussen encephalitis
Stwardnienie rozsiane
Schizofrenia
Glutaminian jako smakołyk
• Umami – nazwa smaku nadana przez Ikeda –
związana z monosodium glutamate
• Kwas glutaminowy odkryty w wywarze z
wodorostów (brunatnic) morskich zw. Kombu
przez prof. Ikeda z Uniw. W Tokio 1907,
• Ikeda opatentował wytwarzanie monosodium
glutamate (MSG, glutaminian jednosodowy) jako
„usmaczniacza”
GLU w niedokrwieniu (niedotlenieniu)
Czynnikiem uwalniającym GLU może być:
utrata zasobów energetycznych przez komórki, spadek produkcji ATP w
mitochondriach ?
zaburzenie działania pomp jonowych
Wzrost GLU pozakomórkowego
Aktywacja receptorów
Napływ jonów Ca2+ do komórek
Aktywacja syntazy NO i innych enzymów (fosfolipaza A2)
Wzrost wolnych rodników
GLU 100-500 mikromoli/L prowadzi do martwicy w hodowli
neuronów
GLU 20 mikromoli/L prowadzi do ich apoptozy
Eksperymentalny bloker NMDA MK-801 (dizocilpine)
zmniejsza uszkodzenie poischemiczne,
pohipoglikemiczne i pourazowe
Podobne działanie (i mechanizm) ma nimodypina
Niestety, blokery receptorów GLU mają działania uboczne
(represja normalnej neurotransmisji)
Stwardnienie boczne zanikowe
(ALS, chor. Lou Gherig)
W części przypadków ALS opisano zaburzenia białek
transporterowych EAAT1-2
Wykazano przy pomocy spektroskopii MRI wzrost GLU+GLN w
opuszce chorych na ALS
Riluzol (Rilutek) – lek blokujący uwalnianie GLU wydłuża
przeżycie chorych z SLA
Rasmussen encephalitis
Stwierdzono obecność przeciwciał z krwi obwodowej przeciwko
podjednostce GluR3 receptora AMPA co ma prowadzić do
uszkodzenie ekscytotoksycznego neuronów kory mózgu (Rogers
SW i wsp. Science 265, 648-651, 1994; He XP i wsp. Neuron, 20,
153-163, 1998)
Stwierdzono również obecność p-ciał przeciw białku synaptycznemu
Munc-18 co prowadzi do zaburzonego przewodnictwa (Yang R i
wsp. Neuron, 28, 375-383, 2000)
Zapalenie mózgu Rasmussena:
autoagresja przeciw receptorowi GluR-3 ?
•
•
•
•
Opis typowego przypadku:
Dziewczynka - Padaczka od 3 r.ż
Niedowład
Obniżone cechy intelektualne (ale chodzi do
szkoły)
• Cechy zaniku półkuli
• Obecnie - przebieg 13 lat
• Neuropatologia:
– „typowe” zmiany patologiczne mózgu, takie jak
nacieki limfocytarne i grudki mikroglejowe itp.
– Lecz także z cechami zaburzeń budowy kory (MCD)