Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w

Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 2, zeszyt 4, 293-307, 2009
Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych
w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet
PIOTR C. PIOTROWSKI1,3, PAWEŁ P. JAGODZIŃSKI1, PIOTR MARIANOWSKI2
Streszczenie
Nietrzymanie moczu należy do najczęstszych i najbardziej kłopotliwych problemów zdrowotnych u kobiet, a pęcherz nadreaktywny
to jedna z głównych jego przyczyn. Wśród szeregu opcji terapeutycznych, postępowaniem z wyboru jest, u większości pacjentek,
farmakoterapia, której podstawą są leki przeciwcholinergiczne blokujące receptory muskarynowe. W niniejszym artykule omówiono
praktyczne aspekty stosowania tych leków z uwzględnieniem ich dostępności oraz różnic w skuteczności, wygodzie i bezpieczeństwie
stosowania. W Polsce zarejestrowane są leki doustne, wymagające podawania min. 2 razy dziennie (oksybutynina, tolterodyna) lub
raz dziennie (daryfenacyna, solifenacyna i nowy lek przeciwmuskarynowy – fezoterodyna). Wydaje się, że lekami o najlepszym bilansie skuteczności i tolerancji są solifenacyna i fezoterodyna. Czynnikiem różnicującym te leki jest głównie tolerancja ze strony przewodu pokarmowego – solifenacyna powoduje więcej zaparć i mniejszą suchość w jamie ustnej w porównaniu z fezoterodyną.
Słowa kluczowe: pęcherz nadreaktywny, receptory muskarynowe, zaparcia, suchość w ustach, kobiety, menopauza
Nietrzymanie moczu (NTM) jest jednym z najczęstszych problemów zdrowotnych występujących u kobiet.
Na przestrzeni ostatnich kilkunastu lat, w Polsce istotnie
wzrosła świadomość i zainteresowanie tym problemem zarówno wśród pacjentów, jak i w środowisku medycznym.
Rozwój technik diagnostycznych, metod operacyjnych
i farmakoterapii sprzyja poprawie jakości opieki zdrowotnej w tym zakresie, a tematyka uroginekologiczna jest
stałym punktem spotkań naukowych w dziedzinie zarówno urologii, jak i ginekologii. NTM obejmuje szereg jednostek i zespołów chorobowych o zbliżonym obrazie klinicznym, lecz o różnych patomechanizmach, charakterystycznych objawach różnicujących, różnicach w sposobie diagnostyki i leczenia. Warto pamiętać, że stosunkowo często,
zwłaszcza u kobiet, mamy do czynienia ze współwystępowaniem NTM o różnym charakterze.
Klasyczny podział NTM obejmuje: wysiłkowe nietrzymanie moczu, nietrzymanie moczu na tle nadreaktywności
pęcherza moczowego, nietrzymanie moczu z przepełnienia [1]. Pęcherz nadreaktywny to jednostka chorobowa, w
przypadku której leczenie farmakologiczne odgrywa rolę
pierwszoplanową, w przeciwieństwie do wysiłkowego nietrzymania moczu, którego leczenie jedynie w ograniczonym zakresie opiera się na lekach a stosuje się w nim
głównie terapie behawioralne i zabiegowe [2, 3]. Objawy
pęcherza nadreaktywnego (OAB – overactive bladder) to
parcia naglące z lub bez nietrzymania moczu z parcia,
zazwyczaj z koniecznością częstego oddawania moczu
i oddawania moczu w porze nocnej [4].
Objawy OAB występują u ponad 20 milionów mieszkańców Europy. Badanie przeprowadzone na grupie około
17 000 osób w 6 krajach Europy wykazało obecność objawów OAB u 3% do 42% populacji w wieku powyżej 39 lat.
Stwierdzono jednocześnie, że częstość występowania
objawów rośnie wraz z wiekiem – objawy OAB stwierdzono u od 31% do 42% osób powyżej 74. roku życia [5].
W międzynarodowym badaniu EPIC stwierdzono, że pęcherz nadreaktywny występuje u 12,8% kobiet [6]. W badaniu populacji norweskiej stwierdzono, że w grupie kobiet w wieku 41-55 lat nietrzymanie moczu dotyczyło
50-60% z nich, przy czym w 16,2% przypadków miało ono
charakter wyłącznie nietrzymania moczu z parcia, a w 32,4
procentach przypadków komponenty wysiłkowa i parć naglących występowały równocześnie; w sumie, parcia
naglące występowały w tej grupie wiekowej u ok. 25-30%
wszystkich kobiet [7].
Pęcherz nadreaktywny jest więc schorzeniem powszechnie występującym, co więcej, jest problemem wpływającym w istotny sposób na pogorszenie jakości życia
pacjenta. W analizie przeprowadzonej w Stanach Zjednoczonych za pomocą kwestionariusza SF 36 stwierdzono, że
pacjenci z OAB zgłaszali znaczne pogorszenie jakości
życia w zakresie funkcjonowania w społeczeństwie i to
w stopniu większym niż pacjenci z innymi przewlekłymi
schorzeniami (cukrzyca, nadciśnienie, depresja) [8]. W badaniu przeprowadzonym we Francji blisko 52% kobiet
z objawami nietrzymania moczu oświadczyło, że powodują one pogorszenie jakości ich życia, przy czym najczęściej, na pogorszenie jakości życia wskazywały kobiety
z mieszaną postacią nietrzymania moczu (w badaniu tym
mieszana postać dotyczyła 42,1% kobiet z objawami nietrzymania moczu) [9]. OAB prowadzi do pogorszenia
jakości życia [10, 11] m.in. pod postacią zaburzeń nastroju
(depresja) oraz negatywnego wpływu na życie seksualne.
Konsekwencje OAB dotyczą nie tylko osoby dotkniętej tą
dolegliwością, ale także członków rodziny i najbliższego
1
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań
2
Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa
3
Centrum Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej, Polska Akademia Nauk, Warszawa
294
P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski
otoczenia. Pacjentki z OAB są w grupie podwyższonego
ryzyka wystąpienia depresji, w stopniu zależnym od
stopnia nasilenia dolegliwości związanych z OAB. Dodatkowo kobiety z OAB zgłaszają częściej niechęć do współżycia (ok. 40% kobiet) [8]. Stwierdzono też problemy ze
snem u osób cierpiących na OAB [12]. W badaniu populacyjnym NOBLE (n = 5204) przeprowadzonym w Stanach
Zjednoczonych wykazano, że w grupie pacjentów z OAB
występują ponad dwa razy częściej urazy będące następstwem upadków (OR – Odds Ratio, Iloraz Szans) = 2,26;
95% CI (ang. Confidence Interval – Przedział Ufności): 1,463,51). Konsekwencją tego trendu jest częstsze występowanie złamań kości w tej grupie pacjentów. Dodatkowo
u pacjentów z OAB występują częstsze zakażenia skóry
okolicy zewnętrznych narządów płciowych oraz zakażenia
układu moczowego [12, 13].
Ze względu na skalę problemu, ważne jest opracowywanie i uaktualnianie standardów postępowania i rekomendacji, które pomagają zapewnić właściwy poziom
opieki pacjentom z OAB, także ze strony lekarzy mających
mniejsze doświadczenie.
Podstawą farmakoterapii OAB są leki przeciwcholinergiczne – głównie działające na receptory muskarynowe
[14]. Niestety, jak wynika z najnowszych opracowań,
pacjenci stosują leki przeciwmuskarynowe krótko, przerywając terapię po kilku miesiącach przyjmowania leków.
W badaniu Basra i wsp. (2009) pacjenci (kobiety z samoistnym OAB) byli leczeni – w pierwszej kolejności solifenacyną lub tolterodyną o przedłużonym uwalnianiu, w drugiej lub trzeciej kolejności innymi lekami podawanymi raz
dziennie – w zależności od decyzji lekarza (daryfenacyną,
oksybutyniną w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu
lub oksybutyniną w plastrach). 12-miesięczny okres obserwacji ukończyło 133 z 251 kobiet (wiek śr. 55 lat), zaś 24miesięczny – 68 pacjentek. W badaniu dopuszczono możliwość łączenia leków – średnio każda pacjentka była
leczona 1,4 preparatu. 28% pacjentek skorzystało z możliwości zwiększenia dawki daryfenacyny lub solifenacyny.
W tym badaniu, pomimo stosowania stosunkowo nowych
preparatów i form o przedłużonym uwalnianiu, po 12 miesiącach od rozpoczęcia farmakoterapii, zaledwie 20% kontynuowało leczenie, a przed upływem 24 miesięcy, farmakoterapii lekami antymuskarynowymi nie kontynuował
już żaden z pacjentów objętych analizą i to pomimo, że
leczenie prowadziły specjalistyczne przychodnie uroginekologiczne w Wielkiej Brytanii. Nie stwierdzono ponadto, by istniał związek pomiędzy odpłatnością za leki
a kontynuowaniem terapii przez pacjentów [15]. Dlatego
wydaje się szczególnie istotne wnikliwe zapoznanie się
z charakterystyką dostępnych środków terapeutycznych.
Jeżeli chodzi o skuteczność, to w przypadku wszystkich,
stosowanych obecnie w tym wskazaniu i dostępnych
w Polsce leków przeciwmuskarynowych, wykazano ich
przewagę nad placebo w łagodzeniu objawów wynikających z OAB [16-22]. W bezpośrednich badaniach porów-
nawczych skuteczność poszczególnych leków była zbliżona, przy czym nowsze leki wykazywały nieco wyższą
skuteczność, zwłaszcza w odniesieniu do wybranych parametrów poddawanych ocenie (np. częstość mikcji, jakość
życia itd.). Eksperci nie wskazują jednak żadnego z leków
jako szczególnie zalecanego [22-25]. Należy podkreślić, że
ze względu na krótki czas, jaki upłynął od dopuszczenie do
obrotu, stosunkowo najmniej badań porównawczych przeprowadzono z wykorzystaniem fezoterodyny. Nie są też
dostępne wyniki badań porównawczych wszystkich
leków, w tym najnowszych inhibitorów receptorów muskarynowych – solifenacyny i fezoterodyny. W przypadku
tych dwóch leków można spodziewać się podobnej (choć
niekoniecznie takiej samej w odniesieniu do poszczególnych objawów OAB) skuteczności. Solifenacyna i fezoterodyna były skuteczniejsze w badaniach klinicznych od
tolterodyny o przedłużonym uwalnianiu, choć w przypadku fezoterodyny efekt ten wykazano w analizie zbiorczej
danych z dwóch badań trzeciej fazy [26], a w przypadku
solifenacyny efekt wykazano w badaniu STAR [27], którego wyniki i konkluzje były podważane, m.in. ze względu
na znacznie mniejszy niż odnotowany w innych badaniach
wpływ tolterodyny ER na epizody UUI (nietrzymania
moczu z parcia) odnotowany w badaniu STAR [28].
W ostatnim czasie zwrócono także uwagę na fakt, że większość opublikowanych badań klinicznych oceniających
leki antymuskarynowe w leczeniu OAB, w tym wszystkie
badania porównawcze, były sponsorowane przez firmy
farmaceutyczne. Co więcej, we wszystkich badaniach porównawczych, lek firmy sponsorującej badanie okazał się
lepszy od leku, z którym był porównywany [29].
Nadreaktywność pęcherza moczowego jest zaburzeniem o charakterze przewlekłym. Leczenie i postępowanie
mające na celu zminimalizowanie kłopotliwych objawów
mają więc, co do zasady, charakter długoterminowy. Przewlekłym formom terapii, niezależnie od schorzenia, towarzyszą problemy m.in. tolerancji, utrzymującej się (bądź
malejącej) skuteczności, przestrzegania zaleceń lekarza.
Dlatego, biorąc pod uwagę względnie zbliżoną i stosunkowo słabo zbadaną w badaniach porównawczych skuteczność poszczególnych leków antymuskarynowych przy
podejmowaniu decyzji odnośnie leczenia istotne są aspekty wiążące się z systematycznością, tolerancją i kontynuowaniem leczenia przez pacjenta [15, 22]. Wykazano,
że istnieje dodatnia korelacja między nadreaktywnością
pęcherza moczowego a schorzeniami ogólnoustrojowymi,
takimi jak cukrzyca, zapalenie stawów, niedobór estrogenów [30-32]. Na ostatniej konferencji International Continence Society przedstawiono pracę, która wskazuje na
związek pomiędzy OAB a zespołem metabolicznym u kobiet [33]. Z kolei zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego w wyniku udaru, choroby Parkinsona,
stwardnienia rozsianego, uszkodzenia rdzenia kręgowego
lub uszkodzenia mięśniówki dolnego odcinka dróg moczowych w czasie zabiegu chirurgicznego lub urazu mogą
Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet
prowadzić do wystąpienia nadreaktywności mięśnia wypieracza [34, 35]. Specyficznym czynnikiem ryzyka pojawienia się objawów pęcherza nadreaktywnego jest ciąża
– w jej trakcie rośnie częstość zarówno „mokrej”, jak i „suchej” postaci nadreaktywności pęcherza, przy czym dolegliwości te zazwyczaj ustępują najpóźniej w ciągu kilku
miesięcy po porodzie. W przypadku OAB występującego
w okresie ciąży lub karmienia piersią nie zaleca się jednak
stosowania leków antymuskarynowych; u tych pacjentek
leczeniem z wyboru są terapie behawioralne [36]. W analizie danych pochodzących z badania ankietowego SURPRISE, u kobiet z OAB zgłaszających się do lekarzy pierwszego kontaktu odnotowano występowanie różnych
schorzeń ogólnoustrojowych, w tym nadciśnienie tętnicze (53%), problemy ortopedyczne (31%), hiperlipidemia
(25%), choroby przewodu pokarmowego (24%), cukrzyca
(13%) [37]. U 67,6% pacjentek z OAB objętych badaniem
przeprowadzonym w Brazylii występowała depresja (powyżej 10 punktów w skali Becka, BDI – Beck Depression
Inventory )[38]. Można więc przypuszczać, że większość
pacjentek, u których rozpoznawane jest nietrzymanie
moczu z parcia to kobiety w okresie okołomenopauzalnym
lub po menopauzie. Należy w tym miejscu nadmienić, że
zwłaszcza w tej grupie chorych, diagnozując i rozpoznając
OAB należy wykluczyć inne choroby i zaburzenia dotyczące dolnego odcinka dróg moczowych [32]. Kobiety
w okresie menopauzy stanowią grupę pacjentów z OAB
o własnej specyfice i odrębnym zainteresowaniu badaczy
[39]. Często przyjmują przewlekle leki z powodu wskazań
innych niż nietrzymanie moczu, prowadzą aktywne życie
zawodowe lub domowe, a dodatkowo, jako osoby w wieku
dojrzałym lub podeszłym, z większym trudem dostosowują
się do wymogów politerapii i (lub) konieczności przyjmowania dawek leku kilka razy dziennie. Wykazano, że jedną
z kluczowych przyczyn nieprzestrzegania zaleceń lekarza
jest konieczność przyjmowania leku(-ów) kilka razy dziennie, przy czym uważa się, że jest to szczególnie istotne
u pacjentów w starszym wieku [40, 41]. Wykazano też, że
preparaty o przedłużonym uwalnianiu, stosowane w leczeniu pęcherza nadreaktywnego były chętniej wykupywane
przez pacjentów w ramach terapii długotrwałej w porównaniu z preparatami o standardowym uwalnianiu, które
oprócz gorszej tolerancji charakteryzują się koniecznością
przyjmowania większej ilości dawek [42].
Oprócz dążenia do monoterapii, jednym z podstawowych kryteriów wyboru leku powinna być jak najmniejsza częstość dawkowania. Wykazano, że przestrzeganie
przez pacjenta zaleceń odnośnie przyjmowania leku
zależy od różnych czynników, w tym, od schematu dawkowania (ang. dosing schedules) [43]. Stopień przestrzegania
zaleceń odnośnie przyjmowania leku, tzw. compliance,
maleje wraz z ilością dawek leku, które pacjent powinien
przyjąć w ciągu doby. Zauważalny negatywny wpływ na
compliance występuje w przypadku konieczności przyjmowania 2 lub więcej dawek leku w ciągu doby [44].
295
W przypadku leków przeciwmuskarynowych dopuszczonych do obrotu w Polsce, częstość dawkowania przedstawia tabela 1 [16-21, 45].
Jak wynika z tabeli 1, spośród leków dostępnych
w Polsce, kryterium podawania raz dziennie jest spełnione
przez daryfenacynę, solifenacynę i fezoterodynę. Warto
przy tej okazji zauważyć, że pozwolenia na dopuszczenie
do obrotu nie mają w Polsce, dawkowane raz na dobę –
tolterodyna o przedłużonym uwalnianiu oraz oksybutynina o przedłużonym uwalnianiu. Potencjalnie ciekawą
drogą podawania leku jest forma przezskórna – również
w takiej postaci produkowana jest oksybutynina – na razie
jednak nie jest ona dostępna w Polsce [45]. Należy jednak
pamiętać, że podawanie przezskórne nie jest drogą idealną
ze względu na wpływ na utrzymanie higieny, ograniczenia
w ekspozycji na słońce i możliwe podrażnienia skóry
[46, 47].
Tabela 1. Częstość dawkowania leków przeciwmuskarynowych
i ich dostępność w Polsce w postaci preparatu o przedłużonym
uwalnianiu
Lek
Liczba dawek
na dobę
Lek dostępny w Polsce
w postaci preparatu
o przedłużonym uwalnianiu
Oksybutynina*
2-4
Nie
Tolterodyna*
2
Nie
Daryfenacyna
1
Tak (Emselex)
Solifenacyna
Fezoterodyna
1
1
Tak (Vesicare)
Tak (Toviaz)
*– dane dotyczą preparatów doustnych o standardowym uwalnianiu
(inne postaci/formy nie są zarejestrowane w Polsce)
Tabela 2. Okresy półtrwania leków przeciwmuskarynowych
dostępnych w Polsce
Lek
Oksybutynina*
Tolterodyna*
Daryfenacyna
Solifenacyna
Fezoterodyna (5-HMT)
Okres półtrwania (h)
2-3,5
2-3#
13-19
45-68
7
*– dane dotyczą preparatów doustnych o standardowym uwalnianiu;
** – fezoterodyna jest nieczynna farmakologicznie i po wchłonięciu
z przewodu pokarmowego podlega błyskawicznej hydrolizie do 5-HMT
we krwi – przed przejściem przez wątrobę;
dane w tabeli odnoszą się w przypadku fezoterodyny do 5-HMT.
#
– czas ulega wydłużeniu do 10 godzin u osób z niewydolnością
układu enzymatycznego CYP2D6.
Interesujące jest także porównanie przybliżonych
okresów półtrwania poszczególnych leków – patrz tabela
2 [16-21].
Wśród dostępnych leków wyraźnie wyróżnia się
solifenacyna, z czasem półtrwania sięgającym aż 68 godzin.
Dłuższy okres półtrwania po podaniu pojedynczej dawki
powinien wpływać korzystnie na łagodzenie pików stężeń
296
P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski
po kolejnych dawkach, które – jak się uważa – zwiększają
częstość występowania objawów ubocznych. Jednakże, jeżeli czas działania przekracza 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki dobowej, to teoretycznie może dochodzić
do kumulacji dawki i nasilenia działania leku, zwłaszcza
w przypadku jego upośledzonej eliminacji lub u pacjentów
nadwrażliwych. Ponadto, w razie wystąpienia objawów
ubocznych, przewidywany czas do ustąpienia objawów po
przerwaniu podawania leku może być dłuższy. Dostępne
dane kliniczne dla solifenacyny nie potwierdzają jednak
zasadności tych obaw. Kolejnym negatywnym zjawiskiem
związanym z długim okresem półtrwania może być
wydłużenie czasu potrzebnego do osiągnięcia stanu stacjonarnego (tzw. steady-state) [48]. W przypadku solifenacyny, jak wykazano w badaniach przeprowadzonych na
zdrowych ochotnikach płci męskiej w wieku 18 -45 lat, stan
stacjonarny osiągany jest po ok. 10 dniach od rozpoczęcia
podawania leku, przy czym w tym czasie stężenie maksymalne (Cmax) rośnie trzykrotnie w stosunku do Cmax po
podaniu pierwszej dawki [49].
Kolejnym, potencjalnym praktycznym aspektem różnicującym leki jest możliwość przyjmowania z posiłkami (vs.
na czczo). W przypadku leków przeciwmuskarynowych
posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w
Polsce wszystkie z nich można przyjmować zarówno na
czczo, jak i w czasie posiłku [16-21].
Jak już wspomniano, zaburzeniom w postaci pęcherza
nadreaktywnego towarzyszą często także inne schorzenia
lub problemy zdrowotne. Wiąże się to z przyjmowaniem
stosownych leków, a w konsekwencji – z zagadnieniem politerapii.
Typowymi ograniczeniami w przypadku omawianej
grupy leków są przeciwwskazania i (lub) środki ostrożności wynikające z ich działań przeciwcholinergicznych
(suchość w ustach, zaparcia, senność, nietrzymanie moczu, niewyraźne widzenie i in.). Sprawą podstawową jest
uwzględnienie ryzyka tych objawów ubocznych przy
łączeniu leków przeciwmuskarynowych z innymi lekami,
których stosowaniu towarzyszą podobne objawy. Pomimo
podobieństwa części objawów ubocznych wynikających
z farmakologicznego hamowania tych samych receptorów
muskarynowych przez poszczególne omawiane leki warto
zauważyć, że przeciwwskazania, interakcje i środki ostrożności ujęte w zarejestrowanych materiałach informacyjnych różnią się jednak. Wynika to z kilku przyczyn,
m.in. z odmiennego profilu powinowactwa do różnych
podtypów receptorów muskarynowych, z odmiennej
farmakokinetyki, z różnej dostępności wyników badań
klinicznych w zakresie bezpieczeństwa, z różnego czasu
obserwacji po wprowadzeniu na rynek itd.
Podczas stosowania omawianych preparatów należy
zachować ostrożność przy stosowaniu równocześnie niektórych leków lub w przypadku obecności (lub ryzyka wystąpienia) niektórych schorzeń/stanów, które wymieniono
poniżej w punktach zbiorczych [8, 16-21, 46, 50-59]:
1. Do stwierdzonych lub możliwych interakcji z lekami
antymuskarynowymi dochodzi (może dojść) m.in.
w czasie ich stosowania z następującymi lekami:
a) leki przeciwcholinergiczne, przeciwmuskarynowe,
o działaniu przeciwcholinergicznym lub wywierające
efekt podobny do przeciwcholinergicznego, w tym:
leki stosowane w chorobie Parkinsona (np. lizuryd –
alkaloid sporyszu), leki o działaniu antyhistaminowym, antypsychotyczne (np. fenotiazyny, butyrofenony, klozapina), przeciwarytmicze (np. chinidyna,
lidokaina, dizopiramid), trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, atropina i jej pochodne, dipyrydamol,
blokery kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy;
b) leki cholinomimetyczne i o działaniu cholinomimetycznym, w tym inhibitory cholinoesterazy, np. stosowane w chorobie Alzheimera; c) leki wpływające na
persytaltykę przewodu pokarmowego (hamująco np.
papaweryna, oksyfenonium lub pobudzająco, np.
metoklopramid, cyzapryd); d) leki podawane doustnie, których wchłanianie może być upośledzone
w związku z wpływem leku antymuskarynowego na
przewód pokarmowy; e) środki mogące powodować
zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (np. bisfosfoniany,
tetracykliny, niesteroidowe leki przeciwzapalne);
f) leki mogące powodować lub nasilać refluks żołądkowo-przełykowy (np. blokery kanału wapniowego,
nitraty, opioidy, progesteron, teofilina i in.); g) leki mogące powodować gorączkę polekową, m.in. leki o działaniu antycholinergicznym, sulfometoksazol, wankomycyna; h) inne, m.in. sole litu, paracetamol, alkohol.
2. Do przeciwwskazań do stosowania leków antymuskarynowych należą: nadwrażliwość na składniki
preparatu; zatrzymanie moczu lub istotne zagrożenie
zatrzymaniem odpływu moczu z pęcherza moczowego; miastenia; jaskra z wąskim lub zamykającym
się kątem przesączania (zwłaszcza niekontrolowana)
lub płytka komora przednia oka; częściowa i całkowita niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność
jelit, atonia jelit; toksyczne rozszerzenie okrężnicy;
ciężka postać wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.
3. Do stanów i chorób ograniczających stosowanie leków antymuskarynowych bądź powodujących konieczność zachowania szczególnej ostrożności,
zwłaszcza w związku z m.in. następstwami przedawkowania, możliwego nasilania się objawów niepożądanych, maskowania objawów lub ryzykiem nieprawidłowego rozpoznania należą: ryzyko zatrzymania
moczu, w tym przeszkoda podpęcherzowa lub czynnościowe upośledzenie odpływu moczu z pęcherza
moczowego (przeszkoda podpęcherzowa, zwłaszcza
w przebiegu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego,
ale również w przypadku cystocele, nie stanowi
przeciwwskazania do stosowania nowych leków
antycholinergicznych), ryzyko upośledzonego pasażu
Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet
żołądkowo-jelitowego (w tym, m.in. w związku ze stosowaniem innych leków); neuropatia układu autonomicznego, refluks żołądkowo-przełykowy, w tym
w przebiegu przepukliny rozworu przełykowego;
stosowanie środków mogących powodować zapalenie
przełyku lub je zaostrzyć (np. bisfosfoniany); stany
podwyższonego ryzyka wydłużenia odstępu QT (np.
hipokalemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, bradykardia, niektóre leki – np. leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, prokainamid) i klasy III (amiodaron,
sotalol)); znane istotne choroby serca (np. choroba
niedokrwienna, arytmia, zastoinowa niewydolność
serca); nadciśnienie tętnicze.
4. Dodatkowe zalecenia w tym zakresie, a także dodatkowe przeciwwskazania, specyficzne dla poszczególnych preparatów, przedstawiono w tabeli 3.
Jednym ze źródeł wymienionych interakcji leków
przeciwmuskarynowych jest metabolizm, w który zaangażowane są cytochromowe układy enzymatyczne (CYP)
zlokalizowane w wątrobie. Poszczególne leki różnią się
zaangażowaniem poszczególnych CYP w metabolizm,
a także istotnością metabolitów dla uzyskiwanego efektu
klinicznego (w tym – skuteczności i objawów ubocznych).
Wszystkie (z wyjątkiem fezoterodyny, która jest nieaktywną formą leku) dotychczas stosowane leki, podawane
doustnie, charakteryzują się tzw. efektem pierwszego
przejścia – są postaciami farmakoaktywnymi i bezpośrednio po wchłonięciu z przewodu pokarmowego podlegają
metabolizmowi w wątrobie, który przekształca je w aktywny lub nieaktywny metabolit. Warto zwrócić uwagę na
odmienność metabolizmu fezoterodyny, w której przypadku do hydrolizy proleku (fezoterodyny) dochodzi już na
etapie przedwątrobowym – we krwi, przy udziale nieswoistych esteraz, dzięki którym fezoterodyna przekształca się z postaci nieaktywnej w aktywną. Z uwagi na
to zjawisko, sprawność wątrobowych układów CYP ma
mniejszy wpływ na farmakokinetykę fezoterodyny niż ma
to miejsce w przypadku tolterodyny. Dzieje się tak
pomimo faktu, że oba leki mają ten sam aktywny metabolit
(5-hydroksy-metylotolterodynę, 5-HMT) dalej już metabolizowany przez wątrobę [14, 21, 26]. Analogicznie, wydaje
się, że dzięki takiemu metabolizmowi, farmakokinetyka
fezoterodyny jest stosunkowo przewidywalna [14, 26],
aczkolwiek, jak już wspomniano, 5-HMT jest metabolizowany w dalszej kolejności w wątrobie przez enzymy
układu CYP, co powoduje, że interakcje na poziomie tych
układów enzymatycznych mają znaczenie także w przypadku fezoterodyny, choć głównie w fazie eliminacji [14,
26, 60].
Wybrane informacje dotyczące metabolizmu omawianych leków przecimuskarynowych przedstawiono w tabeli 4. Zaangażowanie wątrobowych enzymów CYP w metabolizm leków przeciwmuskarynowych sprawia, że konieczne
jest odpowiednie dostosowanie dawek lub całkowite zaprzestanie podawania leku w przypadku niewydolności wątroby
297
lub jednoczesnego podawania innych leków wpływających
na sprawność danego układu enzymatycznego. Informacje
dotyczące poszczególnych leków w tym zakresie także ujęto
w tabeli 4.
Ze względu na drogę eliminacji, stosowanie leków
przeciwmuskarynowych podlega ograniczeniom w przypadku zmniejszonej wydolności wątroby i (lub) nerek.
U części pacjentek może wystąpić konieczność doboru
terapii pęcherza nadreaktywnego uwzględniając czynność
wątroby lub nerek. Porównanie preparatów przeciwmuskarynowych w tym zakresie przedstawia tabela 5.
Różnice obecne między lekami przeciwmuskarynowymi w ich farmakokinetyce i farmakodynamice przekładają się także na nieco inną tolerancję i profil objawów
ubocznych. Wpływ na to mają, jak się zdaje, przede
wszystkim – postać farmaceutyczna, wchłanianie z przewodu pokarmowego, charakterystyka metabolizmu i eliminacji z ustroju, lipofilność leku i (lub) głównego(-ych)
aktywnego(-ych) metabolitu(-ów), selektywność receptorowa oraz powinowactwo do receptorów i ich podtypów.
Powinowactwo leków przeciwmuskarynowych do receptorów było przedmiotem zarówno wielu prac doświadczalnych, jak i rozważań prac przeglądowych [61, 63]. Należy
przy tym pamiętać, że eksperymenty w zakresie powinowactwa do receptorów muskarynowych prowadzone
były w różnych układach doświadczalnych i uzyskiwane
wyniki różniły się w sposób dość istotny między poszczególnymi badaniami [60]. Wydaje się, że leki przeciwmuskarynowe osiągają efekt kliniczny zarówno poprzez receptory muskarynowe zlokalizowane w wypieraczu, jak
i w błonie śluzowej pęcherza moczowego [63]. W tabeli 6
przedstawiono porównanie powinowactwa z poszczególnymi podtypami receptora M.
Warto przy okazji wspomnieć o lokalizacji poszczególnych podtypów receptora muskarynowego w organizmie i o znanych efektach klinicznych wynikających z ich
blokowania (tabela 7). Ustalanie lokalizacji receptorów w
poszczególnych tkankach i narządach nie zostało zakończone, dlatego przedstawiona tabela ma jedynie charakter
poglądowy. Należy zauważyć, że w obrębie anatomicznym
lub funkcjonalnym omawianych struktur zlokalizowano
wszystkie podtypy receptora muskarynowego; niewyjaśnione pozostaje jednak ich znaczenie i wzajemna interakcja – badania na ten temat wciąż są prowadzone [51].
Ze szczegółowym przeglądem badań w zakresie obecności i znaczenia podtypów receptora M w różnych miejscach organizmu czytelnik może się zapoznać m.in. w pracy
Abrams P. i wsp.. z 2006 roku [48]. Godna polecenia jest
także praca przeglądowa Kawashima i Fujii z 2008 roku,
którzy omawiają układ cholinergiczny (w tym receptory
M) poza układem nerwowym [66]. Generalnie, stosowane
obecnie leki przeciwmuskarynowe są nieselektywne, tzn.
wykazują istotne powinowactwo do więcej niż jednego
podtypu receptora muskarynowego [51].
298
P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski
Tabela 3. Zalecenia, przeciwwskazania i ostrzeżenia specyficzne dla poszczególnych leków przeciwmuskarynowych*
Oksybutynina
Inne leki –
możliwe lub
udowodnione
interakcje
z danym
preparatem
–
Tolterodyna
Daryfenacyna
silne inhibitory CYP2D6;
substraty CYP2D6; silne
i średnio silne inhibitory
CYP3A4 ; induktory
silne i średnio silne
CYP3A4; substraty
inhibitory CYP3A4.
CYP3A4; silne inhibitory
P-glikoproteiny (np.
cyklosporyna,
werapamil)
Solifenacyna
silne inhibitory
CYP3A4; leki o większym powinowactwie
do CYP3A4; induktory
CYP3A4
pacjent hemodializowany, ciężkie zaburzenia czynności
wątroby, ciężkie
zaburzenia czynności
ciężkie zaburzenia czynnerek przy jednoczesności wątroby (Child
nym stosowaniu
Pugh C), jednoczesne
silnych inhibitorów
leczenie silnymi inhiCYP3A4, umiarbitorami CYP3A4
kowane zaburzenia
czynności wątroby
przy jednoczesnym
stosowaniu silnych
inhibitorów CYP3A4
Fezoterodyna
silne inhibitory CYP2D6;
silne i średnio silne inhibitory CYP3A4; silne
induktory CYP3A4
Przeciwwskazania
przepuklina rozworu
przełykowego
z refluksem
żołądkowo-przełykowym; tachyarytmia (arytmia
z częstością skurczów serca powyżej
100/min)
Stany bądź
choroby
ograniczające
stosowanie
leku lub
wymagające
szczególnej
ostrożności
zwłaszcza
w związku
z następstwami w przypadku przedawkowania:
zaburzenia czynności
nerek; zaburzenia
czynności wątroby
zaburzenia czynno- zaburzenia czyn(Child Pugh A i B); stości nerek, zaburzenia ności nerek (klirens
sowanie silnych
czynności wątroby, kreatyniny # 30
inhibitorów CYP2D6;
przebywanie w gorą- ml); choroby wątrostosowanie średnio
cym otoczeniu (ze
by; jednoczesne
silnych inhibitorów
względu na zmniejstosowanie silnych
CYP3A4; stosowanie
szone wydzielanie
inhibitorów
silnych inhibitorów
potu), nadczynność CYP3A4); osoby ze
P-glikoproteiny
tarczycy, wątła buznaną zmniejszoną
(np. cyklosporyna,
dowa ciała, jedwydolnością ukwerapamil); osoby
noczesne stosowanie ładu metaboze znaną zmniejszoną
alkaloidów sporyszu lizującego CYP2D6
wydolnością układu
metabolizującego
CYP2D6
zaburzenia czynności nerek; zaburzenia czynności wątroby; jednoczesne
stosowanie inhibitorów
ciężkie zaburzenia
CYP3A4 działających
czynności nerek
silnie lub średnio silnie,
(klirens kreatyniny #
jednoczesne stosowanie
30 ml); umiarkowane
silnego inhibitora
zaburzenia czynności
CYP2D6, nie zaleca się
wątroby (Child-Pugh
stosowania równocześnie
7-9); jednoczesne
z lekami silnie indukustosowanie silnych
jącymi CYP3A4; osoby
inhibitorów CYP3A4
ze znaną zmniejszoną
wydolnością układu
metabolizującego
CYP2D6
Pacjenci
w podeszłym
wieku
zalecane obniżenie
dawki początkowej
o połowę
brak konieczności
modyfikacji dawki
Informacja
odnośnie
Ditropan zawiera
zawartości
laktozę
niektórych
substancji
pomocniczych
–
brak konieczności
modyfikacji dawki
zalecane obniżenie
dawki początkowej
o połowę
Detrusitol nie
Emselex nie zawiera
zawiera laktozy
laktozy
ciężkie zaburzenia
czynności wątroby
(Child-Pugh C); jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4
u osób z umiarkowanymi
do ciężkich zaburzeniami
czynności wątroby lub
nerek
brak konieczności
modyfikacji dawki
Vesicare zawiera m.in. Toviaz zawiera m.in.
skrobię kukurydzianą laktozę, ksylitol, lecytynę
i laktozę
sojową
* Pełne informacje na temat bezpieczeństwa stosowania zawarte są w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla poszczególnych leków.
Wszystkie wymienione leki mogą być stosowane w czasie ciąży lub laktacji tylko w przypadkach szczególnie uzasadnionych. Wszystkie leki
przeciwmuskarynowe mogą niekorzystnie wpływać na zdolność do obsługi maszyn i prowadzenia pojazdów. W przypadku leków odtwórczych
poszczególne preparaty mogą się różnić zestawem substancji pomocniczych, co może powodować obecność lub brak stosownych ograniczeń
(np. w przypadku obecności laktozy zalecane zachowanie szczególnej ostrożności lub niestosowanie leku u pacjentów z nietolerancją laktozy
lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy). W tabeli podano informację odnośnie składu jedynie w stosunku do niektórych
preparatów.
Silne inhibitory CYP3A4:np. atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir oraz inhibitory
proteazy wzmacniane przez rytonawir, sakwinawir, telitromycyna. Średnio silne inhibitory CYP3A4: np. amprenawir, aprepitant, diltiazem,
erytromycyna, flukonazol, fozamprenawir, sok grejpfrutowy, werapamil. Induktory CYP3A4: np. ryfampicyna, karbamazepina, barbiturany,
fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny. Leki o większym powinowactwie do CYP3A4: np. werapamil, diltiazem. Substraty CYP3A4 np.
midazolam. Silne inhibitory CYP2D6 np. paroksetyna, fluoksetyna, terbinafina, cymetydyna i chinidyna. Substraty CYP2D6, zwłaszcza mające
wąski przedział terapeutyczny – flekainid, tiorydazyna lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – np. imipramina. [8, 16-21, 46, 50-59]
Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet
299
Tabela 4. Metabolizm i znaczenie interakcji w zakresie CYP leków przeciwmuskarynowych
(zmodyfikowana tabela wg Abrams P & Andersson KE, 2007) [16-21, 53, 61, 62]
Metabolizm substancji czynnej zachodzi
głównie w wątrobie
Aktywne metabolity
powstające w wyniku
metabolizmu w wątrobie w czasie „pierwszego przejścia"
Istotność głównego aktywnego metabolitu
dla efektu
klinicznego
OksybuTak
tynina
N-deetylooksybutynina Tak
Daryfenacyna
Tak
UK-148,993
niewielka
Tolterodyna
Tak
5-HMT
Tak
SolifenaTak
cyna
4Rhydroksysolifenacyna
niewielka
Fezoterodyna
Główny i kluczowy
aktywny metabolit fezoterodyny powstaje
przed jej przejściem
przez wątrobę.
Tak
Nie/Tak*
Główne enzymy zaangażowane w meta- Wymagana zmiana dawkowania
bolizm leku po
w związku z równoczesnym
wchłonięciu z prze- stosowaniem inhibitorów CYP**
wodu pokarmowego
Silne i umiarkowanie silne inhibitory
CYP3A4, CYP3A5
CYP3A4 – zachować ostrożność
Inhibitory CYP2D6 – dawka początkowa 7,5 mg, ostrożnie zwiększana do
15 mg, o ile pozwala na to tolerancja.
Inhibitory CYP3A4: umiarkowanie
CYP2D6, CYP3A4
silne – dawka początkowa 7,5 mg,
ostrożnie zwiększana do 15 mg, o ile
pozwala na to tolerancja; silne –
przeciwwskazane równoczesne
stosowanie.
Inhibitory CYP2D6 – brak przeciwwskazań. Zachować ostrożność i rozważyć zminejszenie dawki maksymalnej. Inhibitory CYP3A4: silne
CYP2D6, CYP3A4
– unikać równoczesnego stosowania,
w razie konieczności stosowania ograniczyć dawkę maksymalną do
2 × 1 mg/dobę.
Inhibitory CYP3A4: silne – zachować
CYP3A4
ostrożność, nie stosować dawki
większej niż 5 mg/dobę.
Inhibitory CYP2D6: silne – dawka początkowa 4 mg, może być konieczne
ograniczenie dawki maksymalnej do
Esterazy/CYP2D6,
4 mg/dobę. Inhibitory CYP3A4: silne
CYP3A4*
– zachować ostrożność, ograniczenie
dawki maksymalnej do 4 mg/dobę;
umiarkowanie silne – zachować ostrożność.
* Fezoterodyna, która jest nieczynna farmakologicznie, po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, podlega błyskawicznej hydrolizie do 5-hydroksymetylotolterodyny we krwi przed przejściem przez wątrobę. W tabeli, w odniesieniu do fezoterodyny, przedstawiono dane dotyczące 5-HMT, o ile
nie wskazano inaczej.
** – w przypadku upośledzenia czynności wątroby lub nerek i równoczesnego stosowania inhibitorów CYP może być konieczne dodatkowe
ograniczenie dawki leku lub całkowite zaprzestanie jego podawania.
Wyjątkiem jest daryfenacyna, w przypadku której stwierdzono wyraźnie silniejsze powinowactwo do receptora M3
[19, 63, 70]. Należy też wspomnieć o solifenacynie, która
charakteryzuje się nieco silniejszym (choć wyraźnie słabszym niż daryfenacyna – 5× vs. 31×) powinowactwem do
receptora M3 niż receptora M2 [63]. Choć za kluczowe w regulacji czynności skurczowej pęcherza uważa się receptory
M3, a w nieco mniejszym stopniu M2, nie ustalono jak dotąd
jednoznacznie znaczenia pozostałych receptorów muskarynowych w pęcherzu moczowym – wydaje się, że odgrywają jednak pewną rolę [34, 48, 63, 71]. Jednocześnie, według
niektórych autorów, nieselektywne leki przeciwmuskarynowe wydają się klinicznie bardziej efektywne od leków
działających wybiórczo na receptor M3 [72].
Odrębnym parametrem jest swoistość „lokalizacyjna”
– uważa się, że leki mogą wiązać się preferencyjnie z receptorami w określonej lokalizacji, przy czym szczególnie
istotne jest powinowactwo do receptorów muskaryno-
wych w obrębie pęcherza moczowego („uroselektywność”) w porównaniu z receptorami w śliniankach.
W badaniu na królikach [73] stwierdzono, że oksybutynina działa silniej na ślinianki niż na pęcherz moczowy
natomiast daryfenacyna wykazuje istotnie większe powinowactwo do receptorów M w pęcherzu moczowym. Tolterodyna działała podobnie na receptory w obu lokalizacjach,
nastomiast solifenacyna wykazywała nieznacznie większe
powinowactwo do receptorów w pęcherzu. W starszych
badaniach uzyskiwano nieco inne wyniki. Między innymi,
w innym badaniu, przeprowadzonym na szczurach [74],
wykazano, że czynnościowa selektywność względem pęcherza w porównaniu ze śliniankami była większa w przypadku
solifenacyny 3,7 do 6,5-krotnie, tolterodyny 2,2 do 2,4-krotnie, natomiast pozostałych ocenianych leków (daryfenacyny, oksybutyniny, atropiny) 1,7 do 2,2-krotnie, przy czym w
przypadku daryfenacyny, oksybutyniny i atropiny nie można było mówić o istotnej czynnościowej selektywności.
300
P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski
Tabela 5. Porównanie leków przeciwmuskarynowych w sytuacji zmniejszonej wydolności nerek lub wątroby
– zmodyfikowana wg Schneider T & Michel MC z 2009 roku [16-21, 53]
Znaczenie niewydolności wątroby dla możliwości
zastosowania leku i doboru dawek*
Znaczenie niewydolności nerek dla możliwości
zastosowania leku i doboru dawek*
Oksybutynina
Brak danych odnośnie stosowania u pacjentów z niewy- Brak danych odnośnie stosowania u pacjentów z niewydoldolnością wątroby. Zachować ostrożność.
nością nerek. Zachować ostrożność.
Daryfenacyna
Child Pugh A: Zachować ostrożność (ryzyko kumulacji).
Child Pugh B: ograniczyć dawkę do maksymalnie 7,5 Brak konieczności dostosowania dawek. Zachować ostrożmg/dobę. Stosować jedynie po ocenie ryzyka i korzyści. ność.
Child Pugh C: przeciwwskazanie do stosowania.
Tolterodyna
Niewydolność nerek niewielka do umiarkowanej – brak
Zachować ostrożność. Zalecana maksymalna dawka: 2×1 danych, zachować ostrożność. Ciężka niewydolność nerek
mg/dobę.
(klirens kreatyniny # 30 ml/min) – ograniczenie dawki maksymalnej do 2 × 1 mg/dobę.
Child Pugh A: Zachować ostrożność. Child Pugh B: ograSolifena- niczyć dawkę do maksymalnie 5 mg/dobę. Stosować jecyna
dynie po ocenie ryzyka i korzyści. Child Pugh C: przeciwwskazanie do stosowania.
Niewydolność nerek niewielka do umiarkowanej – brak konieczności dostosowania dawek. Ciężka niewydolność nerek
(klirens kreatyniny # 30 ml/min.) – ograniczenie dawki maksymalnej do 5 mg/dobę.
Child Pugh A: Dawka początkowa 4 mg ostrożnie zwiększana do 8 mg w razie potrzeby. Child Pugh B: ograniczyć
dawkę do maksymalnie 4 mg/dobę. Child Pugh C: przeciwwskazanie do stosowania.
Niewydolność nerek niewielka do umiarkowanej – dawka
początkowa 4 mg ostrożnie zwiększana do 8 mg w razie potrzeby. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny # 30
ml/min) – ograniczenie dawki maksymalnej do 4 mg/dobę.
Fezoterodyna
* – w przypadku upośledzenia czynności wątroby lub nerek i równoczesnego stosowania inhibitorów CYP może być konieczne
dodatkowe ograniczenie dawki leku lub całkowite zaprzestanie jego podawania.
W innym badaniu przeprowadzonym na szczurach [75]
stwierdzono z kolei, że 5-HMT, który jest głównym metabolitem fezoterodyny, odpowiadającym w rzeczywistości
za jej działanie kliniczne, działa trzykrotnie silniej w pęcherzu moczowym niż w śliniankach. W badaniach klinicznych daryfenacyna demonstrowała selektywność
względem pęcherza moczowego [76]. Wydaje się także, iż
potencjalnie większa uroselektywność tolterodyny w porównaniu z oksybutyniną wynika z porównywania
nierównoważnych klinicznie dawek tych leków [73]. W tej
sytuacji, wśród omawianych leków, najmniej kontrowersji
budzi względna „uroselektywność” daryfenacyny, solifenacyny i 5-HMT (czyli, de facto, fezoterodyny).
Ze względu na obecność i kliniczne znaczenie wszystkich receptorów muskarynowych w ośrodkowym układzie nerwowym, a także obserwowane w przypadku leków antycholinergicznych objawy uboczne ze strony tego
układu, podkreśla się konieczność poszukiwania leków,
które nie będą powodować sedacji i zaburzenia czynności
ośrodkowego układu nerwowego [48]. Wydaje się, że
oprócz powinowactwa receptorowego, jednym z parametrów decydujących o tolerancji ze strony ośrodkowego
układu nerwowego jest lipofilność leków [22].
Jak wykazano w warunkach laboratoryjnych, w porównaniu z innymi lekami przeciwmuskarynowymi, najmniej lipofilny jest aktywny metabolit fezoterodyny –
5-HMT. Stwierdzono, że 5-HMT jest 10-krotnie mniej lipofilny od tolterodyny w bezpośrednim badaniu porównawczym oraz od solifenacyny i oksybutyniny według danych
opublikowanych wcześniej przez innych autorów [77, 78].
Zdaniem autorów badania oceniającego lipofilność 5-HMT,
zaobserwowane wartości mogą przekładać się na najmniej-
szą skłonność fezoterodyny do wywierania wpływu na
ośrodkowy układ nerwowy [78]. Rzeczywiście, w badaniach klinicznych fazy 3, odsetek działań niepożądanych
ze strony OUN (w tym zaburzeń psychicznych i zaburzeń
widzenia) był u pacjentów leczonych fezoterodyną na
poziomie placebo [21, 60]. Niemniej jednak do chwili obecnej nie przeprowadzono badań, których celem byłaby
ocena wpływu fezoterodyny na ośrodkowy układ nerwowy. Dla porównania, w przypadku oksybutyniny, solifenacyny i tolterodyny (postaci o przedłużonym uwalnianiu), zaburzenia widzenia występowały częściej (ale bez
osiagnięcia znamiennosci statystycznej) niż w grupie
placebo [22]; w tabeli 9 przedstawiono ryzyko względne
wystąpienia zaburzeń widzenia dla poszczególnych leków.
Diefenbach i wsp. [79] wykazali jednak na małej grupie (24 osoby), że u zdrowych ochotników w wieku $50 lat
nie występowało upośledzenie koncentracji lub funkcji
poznawczych po 1 godzinie od podania standardowych,
krótkodziałających postaci oksybutyniny oraz tolterodyny.
Z kolei daryfenacyna dzięki względnej selektywności
wobec receptora M3 wywiera relatywnie mniejszy niż inne
leki wpływ na inne receptory M, np. na M1, którego hamowaniu przypisuje się upośledzenie funkcji poznawczych
[80]. W 12-tygodniowym badaniu daryfenacyny wykazano
niską, będącą na poziomie placebo, częstość zdarzeń niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego, w tym senności i zawrotów głowy [81]. Jednocześnie zwraca uwagę ponad pięciokrotne ryzyko względne
wystąpienia niewyraźnego widzenia podczas stosowania
daryfenacyny w dawce 7,5 mg/dobę w porównaniu z placebo, choć wzrost ten nie osiągnął znamienności statystycznej [82].
Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet
301
Tabela 6. Powinowactwo leków przeciwmuskarynowych do podtypów receptora muskarynowego
(zmodyfikowana tabela wg Mansfield i wsp. 2009) [63-65]
Substancja
Model badawczy
#
Oksybutynina
Daryfenacyna
Solifenacyna
M2
M3
M4
M5
CHO [63] pKi ± SEM
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
8,4 ± 0,01
7,9 ± 0,12
8,8 ± 0,11
8,4 ± 0,17
7,6 ± 0,13
CHO [65] Ki ± SEM
6,1 ± 1,5
21 ± 3,6
3,4 ± 0,65
6,6 ± 2,7
18 ± 4,0
CHO ###[60] Ki
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
CHO #[63] pKi ± SEM
7,18 ± 0,59
6,94 ± 0,71
8,43 ± 0,68
7,48 ± 0,92
7,61 ± 0,58
##
CHO
##
[64] pKi ± SEM
CHO ## [65] Ki ± SEM
###
[60] Ki
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
31 ± 2,6
100 ± 14
2,0 ± 0,21
52 ± 15
8,2 ± 1,7
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
CHO #[63] pKi ± SEM
7,79 ± 0,62
7,99 ± 0,72
8,26 ± 0,67
8,58 ± 0,90
8,62 ± 0,57
CHO ## [64] pKi ± SEM
9,0 ± 0,12
8,4 ± 0,11
8,2 ± 0,13
8,5 ± 0,07
8,3 ± 0,06
CHO [65] Ki ± SEM
2,7 ± 0,23
4,2 ± 0,51
4,4 ± 0,45
6,6 ± 1,7
2,5 ± 0,49
CHO ### [60] Ki
3
6,4
12
1,9
4,6
CHO # [63] pKi ± SEM
7,08 ± 0,55
7,03 ± 0,70
7,72 ± 0,63
7,73 ± 0,92
7,46 ± 0,57
CHO ##[64] pKi ± SEM
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
CHO ## [65] Ki ± SEM
26 ± 2,0
170 ± 37
12 ± 4,4
110 ± 45
31 ± 6,3
##
CHO
###
[60] Ki
CHO [63]** pKi ± SEM
Fezoterodyna (5HMT)*
M1
CHO ## [64] pKi ± SEM
CHO
Tolterodyna
Podtypy receptora muskarynowego (wartości średnie parametru dysocjacji)
CHO
##
[64] pKi ± SEM
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
9,32 ± 0,31
10,8 ± 0,37
8,44 ± 0,30
10,6 ± 0,67
10,2 ± 0,40
9,5 ± 0,03
9,2 ± 0,02
8,9 ± 0,09
8,7 ± 0,11
9,2 ± 0,08
CHO ## [65] Ki ± SEM
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
B.D.
CHO ### [60] Ki
1,8
1,7
6,3
1
5,2
B.D. – brak danych – w danym badaniu nie oceniano danego leku. Wskazówka: im większe pKi ,tym większe powinowactwo do
danego receptora, im większe Ki, tym mniejsze powinowactwo do danego receptora.
* Fezoterodyna, po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, podlega błyskawicznej hydrolizie do 5-HMT we krwi przed przejściem
przez wątrobę. W tabeli ujęto dane odnoszące się do 5-HMT.
** Powinowactwo 5-HMT do receptorów M1-M5 nie było oceniane bezpośrednio w tym badaniu porównawczym. Podane wartości
wynikają z analizy teoretycznej zaobserwowanego podwójnego wiązania się (z różną siłą) fezoterodyny z błonami CHO, przeprowadzonej przez autorów pracy (Mansfield i wsp., 2009 [63]).
Opis zastosowanych modeli badawczych: wszystkie eksperymenty wymienione w tabeli przeprowadzono na zawiesinie błon komórek
linii komórkowej jajników chomika chińskiego (Chinese Hamster Ovary, CHO) z ekspresją ludzkich receptorów M1-M5 metodą oceny
wiązania kompetencyjnego.
#
– względem nieselektywnego antagonisty receptorów M-chinuklidynobenzylanu (quinuclidinyl benzilate, QNB);
##
– względem antagonisty receptorów M-skopolaminy;
###
– brak danych odnośnie substancji kontrolnej.
Tabela 7. Receptory muskarynowe – rozmieszczenie w organizmie
(zmodyfikowana tabela wg DeMaagd G i Geibig JD z 2006r.) [48, 51, 67-69]
Receptory
Narząd/układ
Efekt kliniczny hamowania receptorów M
M1, M2, M3, M4, M5 Ślinianki
Suchość w jamie ustnej
M1, M2, M3, M4, M5
Serce
Tachykardia, kołatanie serca
M1, M2, M3, M4, M5
Oko
Suchość oczu, niewyraźne widzenie
Spowolnienie pasażu, zaparcia, zmniejszenie wydzielania kwasu solnego
w żołądku, wzrost napięcia zwieraczy.
M1, M2, M3, M4, M5 Przewód pokarmowy
M1, M2, M3, M4, M5 Ośrodkowy układ nerwowy
Zaburzenia pamięci, czynności poznawczych, psychomotoryki. Splątanie,
delirium, halucynacje, zaburzenia snu.
M1, M2, M3, M4, M5 Pęcherz moczowy
Hamowanie skurczów mięśnia wypieracza, zastój moczu.
Pogrubioną czcionką zaznaczono receptory odgrywające główną rolę w danym narządzie/układzie [51].
Niedawno opublikowano pilotażowe badanie porównujące
wpływ na czynności poznawcze, nastrój i stan czuwania
solifenacyny w dawce 10 mg i oksybutyniny w dawce 10
mg u osób w podeszłym wieku [83]. W badaniu tym
potwierdzono znamienny statystycznie, negatywny, wpływ
oksybutyniny na niektóre badane parametry czynności
302
P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski
OUN w przeciwieństwie do solifenacyny. Uzyskane dane
wymagają jednak potwierdzenia na większej ilości pacjentów, gdyż badanie przeprowadzono na grupie liczącej 12
osób. Interesujące będzie także potwierdzenie tych
obserwacji u pacjentów chorych (opublikowane badanie
przeprowadzono na zdrowych osobach), u których
istnieje ryzyko uszkodzenia bariery krew-mózg, co może
wpływać na działanie leków na receptory zlokalizowane
w OUN. Poza badaniami oceniającymi czynność OUN po
podaniu leków przeciwmuskarynowych na niewielkich
grupach ludzi przeprowadzono także badania na zwierzętach [84]. W badaniach na szczurach i myszach zaobserwowano analogiczne efekty do opisywanych u ludzi
– praktycznie brak wpływu na czyn ności poznawcze i pamięć tolterodyny, daryfenacyny i solifenacyny natomiast
istotny statystycznie negatywny wpływ oksybutyniny [84].
W tabeli 8 przedstawiono porównanie lipofilności
poszczególnych leków. Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy ma szczególne znaczenie u pacjentów z obciążeniami neurologicznymi i psychiatrycznymi, w tym, ze
względu na podeszły wiek [48]. Podsumowując, wydaje
się, że bezpieczeństwo stosowania leków antymuskarynowych w odniesieniu do czynności ośrodkowego układu
nerwowego oraz narządu wzroku wymaga dalszych badań
w celu wyjaśnienia różnic w wynikach badań dotychczasowych.
Tabela 8. Porównanie lipofilności leków przeciwmuskarynowych (zmodyfikowane wg Kay G et al.) [85, 86]
Oksybutynina
Względna lipofilność (logD)
>3,3
Daryfenacyna
2,7
Tolterodyna
1,83
Solifenacyna
1,69
Fezoterodyna (5-HMT)
0,74*
* Fezoterodyna, po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, podlega błyskawicznej hydrolizie do 5-HMT we krwi przed przejściem przez wątrobę.
W tabeli przedstawiono lipofilność 5-HMT.
Tabela 9. Wybrane objawy uboczne leków przeciwmuskarynowych – ryzyko względne wystąpienia w czasie
stosowania leku w porównaniu z placebo (zmodyfikowana wg Chapple i wsp. z 2008 roku) [82]
Lek
Oksybutynina (standardowa) 5 mg/d
Oksybutynina (standardowa) 7,5-10mg/d
Oksybutynina (standardowa) 15 mg/d
Oksybutynina (standardowa) 20 mg/d
1,12
1,08
1,26
#
1,65*
4,42
#
2,75#
2,90
#
8,00*
#
1,74
2,17
#
2,96
0,85
Daryfenacyna 7,5 mg/d
2,39
2,57
5,05
Daryfenacyna 7,5 mg/d z dawką
zwiększaną stopniowo
2,65#
2,15#
B.D.
Daryfenacyna 15 mg/d
3,32#
4,40#
B.D.
Tolterodyna (standardowa) 2 mg/d
1,48
#
2,41
2,44
Tolterodyna (standardowa) 4 mg/d
1,50*
3,44#
0,71
#
#
1,2
#
2,29#
Solifenacyna 5 mg/d
#
Zaparcia Suchość w jamie ustnej (niezależnie od nasilenia) Niewyraźne widzenie
3,09
#
3,32
Solifenacyna 10 mg/d
4,70
5,90
Fezoterodyna 4 mg/d
1,47
3,01#
0,2
Fezoterodyna 8 mg/d
2,03
3,95#
0,21
– P = 0,01, *– P = 0,05
Cenne byłoby przeprowadzenie dobrze zaprojektowanego porównawczego badania klinicznego, uwzględniającego ocenę zarówno częstości występowania zdarzeń
niepożądanych, jak i np. badania czynnościowe ośrodkowego układu nerwowego, ocenę funkcji poznawczych itd.
W praktyce klinicznej, w czasie stosowania leków
przeciwmuskarynowych, znacznie częściej niż objawy
uboczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego występują objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym
uczucie suchości w jamie ustnej oraz zaparcia. Częstość
występowania tych kluczowych działań niepożądanych
dla poszczególnych leków przedstawiono w tabeli 9. Wyda-
je się, że głównym parametrem różnicującym omawiane leki
jest tolerancja w zakresie przewodu pokarmowego (powodowanie uczucia suchości w jamie ustnej oraz zaparć).
Suchość w jamie ustnej występuje u kilkunastu do
kilkudziesięciu procent pacjentów leczonych preparatami
przeciwmuskarynowymi [16-21] w zależności od preparatu
i jego dawki. W badaniach klinicznych, kontrolowanych
placebo lub porównawczych, suchość w jamie ustnej występowała: w przypadku oksybutyniny aż do 97% pacjentów,
daryfenacyny do 31%, tolterodyny – 50%, solifenacyny – 30%,
fezoterodyny – 35% [60, 61] przy czym, w przeprowadzonym
przez Solifenacin Study Group w Japonii, 12-tygodniowym
Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet
randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu na grupie ponad 1500 pacjentów, suchość
w jamie ustnej po solifenacynie w dawce 5 mg i 10 mg występowała odpowiednio u 16,9% oraz 34,1% pacjentów w porównaniu z 5,7% w grupie placebo i 25,9% w grupie leczonej
propyweryną [87].
W przypadku większości leków z wyjątkiem oksybutyniny obserwuje się wyraźną dawkozależność częstości występowania suchości w jamie ustnej [82]. Istnieje wiele
sposobów łagodzenia tego działania niepożądanego.
Należą do nich: specjalne płyny do płukania jamy ustnej,
środki stymulujące ślinianki do wytwarzania śliny (np.
Salagen zawierający pilokarpinę), nawilżania za pomocą
kostek lodu lub 0,5% roztworu NaCl, ssanie cukierków lub
żucie gumy (produktów niezawierających cukru), picie
odpowiedniej ilości wody, zachowanie szczególnej dbałości o higienę i stan uzębienia, zmiana sposobu oddychania na oddychanie przez nos, stosowanie urządzeń nawilżających powietrze w pomieszczeniu, stosowanie środków
OTC zastępujących ślinę (np. Profylin tabletki do ssania,
Mucinox aerozol) [88, 89].
Wydaje się, że suchość w jamie ustnej ma jednak
mniejsze znaczenie kliniczne niż zaparcia. Uważa się
wręcz, że zaparcia mogą być najbardziej dolegliwym i kłopotliwym objawem ubocznym leków przeciwmuskarynowych [22].
Z punktu widzenia klinicysty, postępowanie w przypadku uczucia suchości w jamie ustnej wydaje się łatwiejsze, w porównaniu z zaparciami, zarówno w aspekcie
diagnostyki różnicowej, jak i leczenia. Przewlekłe zaparcia
istotnie obniżają jakość życia pacjenta, występują u nawet
do 27% populacji, a ich częstość rośnie wraz z wiekiem, co
obserwuje się zwłaszcza powyżej 60 r.ż. [90, 91]. W populacji ogólnej, w badaniu EPIC (pacjenci w wieku >18 lat
z Kanady, Niemiec, Włoch, Szwecji i Wielkiej Brytanii),
w grupie 19 165 pacjentów stwierdzono, że przewlekłe zaparcia występują dwukrotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn, przy czym kobiety cierpiące na OAB miały zaparcia
o kilkadziesiąt do kilkuset procent częściej niż kobiety
niecierpiące na OAB, we wszystkich przedziałach wiekowych. Dodatkowo, w badaniu tym stwierdzono, że jeżeli
nadreaktywności pęcherza towarzyszy nietrzymanie moczu, to przewlekłe zaparcia występują o ponad połowę
częściej [91]. Z kolei w analizie populacji 1073 kobiet w
wieku powyżej 40. roku życia w Stanach Zjednoczonych
stwierdzono, że przewlekłe zaparcia występowały u 35,8%
kobiet z OAB i 19,6% kobiet bez OAB (p < 0,0001)
(w badaniu tym 78% kobiet było rasy kaukaskiej, 9,6% rasy
czarnej, zaś 7,9% pochodzenia latynoskiego) [92].
Pomimo tego, że w zaparciach związanych ze stosowaniem leków przeciwmuskarynowych stosowanie środków
przeczyszczających lub środków zmiękczających stolec
rzadko jest konieczne [50], wydaje się, że należy oczekiwać lepszej akceptacji tych leków przeciwmuskarynowych, z których stosowaniem wiąże się najmniejszy od-
303
setek zaparć przy zachowaniu skuteczności. Względnie
najczęściej zaparcia towarzyszą lekom działającym silniej
na receptor M3, do których, jak wynika z tabeli 6, należą
daryfenacyna i solifenacyna, a także oksybutynina.
W analizie zbiorczej wyników badań fazy 3, która objęła 3032 pacjentów, częstość zaparć u osób przyjmujących solifenacynę wynosiła, odpowiednio: placebo 2,9%,
solifenacyna 5 mg – 5,4%, solifenacyna 10 mg 13,4% [93].
W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 12-tygodniowym badaniu z kontrolą w postaci
placebo i propyweryny, przeprowadzonym na grupie 1584
pacjentów, częstość zaparć wyniosła – w grupie placebo
4,0%, w grupie otrzymującej solifenacynę w dawce
5 mg/dobę – 10,6%, w grupie otrzymującej solifenacynę
w dawce 10 mg/dobę – 19,9%, zaś w grupie leczonej propyweryną – 11,3% [87]. W badaniu STAR, w grupie otrzymującej solifenacynę (w dawce 5 lub 10 mg) zaparcie
odnotowano u 6,4% pacjentów w porównaniu z 2,5% w grupie leczonej tolterodyną ER (p < 0,05) [27]. W przeglądzie
badań klinicznych, odsetek częstości zaparć sięgał – w przypadku oksybutyniny – 50%, solifenacyny – 13%, daryfenacyny – 22%, tolterodyny – 8% [61]. Dla porównania,
w przypadku fezoterodyny, częstość zaparć w badaniach
klinicznych kontrolowanych placebo wyniosła 4% dla
dawki 4 mg i 6% dla dawki 8 mg/dobę [60], natomiast
w 12-tygodniowym badaniu otwartym z eskalacją dawki
fezoterodyny według uznania pacjenta, przeprowadzonym
na grupie 516 chorych z OAB, zaparcia jako działanie niepożądane odnotowano u 4,8% badanych [94].
Poza najstarszym lekiem w omawianej grupie (oksybutynina), wyraźnie większą częstością zaparć charakteryzuje się daryfenacyna, będąca wysokoselektywnym
antagonistą receptora M3, a w mniejszym stopniu solifenacyna. Najmniejszą częstość zaparć obserwuje się podczas
stosowania tolterodyny i fezoterodyny. Nawiązując do
omawianych wcześniej kwestii tolerancji ze strony ośrodkowego układu nerwowego, należy zauważyć, że ze względu na wysoką selektywność względem receptora M3
w przypadku daryfenacyny jest ona przez niektórych autorów uważana, za lek preferowany u osób w podeszłym
wieku [95]. Trzeba jednak pamiętać, że wysokiej selektywności względem M3 towarzyszy większa częstość zaparć, a te są problemem szczególnie częstym u osób starszych [22], może więc dochodzić do niekorzystnego nakładania się działania farmakologicznego na już istniejące
zaburzenia. Jest to (wraz z wysoką częstością występowania suchości w jamie ustnej – do 35% przy dawce 15
mg/dobę) istotny argument nakazujący ostrożność w stosowaniu daryfenacyny u starszych pacjentów [80]. Kolejny z leków, o większym powinowactwie do receptora M3
w porównaniu z M1, to solifenacyna. Niestety, również ten
lek związany jest ze zwiększoną częstością występowania
zaparć w porównaniu z tolterodyną czy fezoterodyną
(w dodatku z ryzykiem względnym wyższym niż daryfenacyna – patrz tabela 9). Ponadto, według opinii niektórych
304
P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski
ekspertów, bardzo długi okres półtrwania (około 60
godzin) solifenacyny stwarza ryzyko kumulacji leku i nasilenia działań niepożądanych w przypadku zmniejszenia
wydolności nerek [96], a zmniejszenie wydolności nerek
wraz z wiekiem jest znanym czynnikiem wpływającym na
farmakodynamikę leków u osób starszych [97]. Jednak, co
należy podkreślić, jak dotąd zastrzeżenie to nie znalazło
potwierdzenia w obserwacjach klinicznych solifenacyny,
przy czym według Charakterystyki Produktu Leczniczego
zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o połowę
dopiero przy ciężkiej niewydolności nerek – podobnie jak
to ma miejsce w przypadku tolterodyny czy fezoterodyny
(tabela 5). W retrospektywnej analizie zbiorczej czterech
badań stwierdzono dobrą tolerancję solifenacyny u pacjentów w podeszłym wieku [98].
Biorąc pod uwagę nieustaloną jednoznacznie w badaniach porównawczych skuteczność poszczególnych leków
względem siebie oraz tolerancję, wydaje się, że leki
przeciwmuskarynowe osiągnęły już kres możliwości rozwoju [22]. Nowsze leki z tej grupy charakteryzuje, jak się
wydaje, nieco lepsza tolerancja i wygoda podawania
w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu do podawania raz dziennie. Jedną z istotnych innowacji jest skuteczność zależna od dawki leku, którą to cechę potwierdzono w przypadku fezoterodyny i oksybutyniny, natomiast opinie na temat dawkozależności skuteczności
solifenacyny pozostają rozbieżne, m.in. ze względu na to,
że analizowane pod tym kątem badania nie były zaprojektowane w celu potwierdzenia różnic w skuteczności
w zależności od dawki [14, 99]. W przeciwieństwie do
fezoterodyny, dawkozależna skuteczność oksybutyniny
ma jednak ograniczoną możliwość wykorzystania, gdyż
częstość i nasilenie objawów ubocznych towarzyszących
dużym dawkom tego leku są dużo większe niż w przypadku fezoterodyny [14, 82].
Oczywiście, omawiając praktyczne aspekty farmakoterapii, należy wspomnieć o kosztach terapii. Ze względu
na brak polskich aktualnych opracowań farmakoekonomicznych tego obszaru przywołamy dwie publikacje zagraniczne. W roku 2009, na konferencji ICS w San Francisco
przedstawiono wyniki 12-tygodniowego, prospektywnego,
podwójnie zaślepionego badania wieloośrodkowego, przeprowadzonego w Hiszpanii. Porównywało ono efektywność kosztową trzech leków: fezoterodyny, solifenacyny
oraz tolterodyny w formie o przedłużonym uwalnianiu.
Bezpośrednio porównywano fezoterodynę 4 lub 8 mg
z tolterodyną ER w dawce 4 mg, natomiast dane dotyczące
skuteczności solifenacyny wykorzystane w analizie farmakoekonomiczej pochodziły z piśmiennictwa (co niestety
wpływa ujemnie na wartość całego opracowania). Stwierdzono, że największa poprawa w zakresie jakości życia
i jednocześnie najniższy całkowity koszt były związane ze
stosowaniem fezoterodyny, natomiast najgorzej wypadła
w tym porównaniu, w obu kategoriach, tolterodyna o przedłużonym uwalnianiu [100]. We wcześniejszej analizie,
przeprowadzonej w 2006 roku w USA, porównano pod
względem kosztów daryfenacynę, solifenacynę, trospium,
oksybutyninę o standardowym lub przedłużonym uwalnianiu, oksybutyninę w plastrach przezskórnych oraz tolterodynę o standardowym lub przedłużonym uwalnianiu.
W analizie tej stwierdzono, że z punktu widzenia farmakoekonomiki najniższy koszt w porównaniu ze skutecznością
wykazywała solifenacyna w dawce 5 mg na dobę [101].
W Polsce, farmakoterapia nietrzymania moczu na tle nadreaktywności pęcherza nie jest refundowana. Warto jednak odnotować, że Rada Konsultacyjna Agencji Oceny
Technologii Medycznych zarekomendowała utworzenie
grupy terapeutycznej leków stosowanych w terapii OAB
w celu ich częściowego finansowania ze środków publicznych [102].
Podsumowanie
Dobór preparatu dla danej pacjentki powinien uwzględniać profil leku oraz uwarunkowania ekonomiczne, po
uprzednim omówieniu z pacjentką dostępnych opcji terapeutycznych, z uwzględnieniem możliwych korzyści,
zagrożeń i kosztów. Do czasu wyjaśnienia znaczenia
funkcjonalnego blokady poszczególnych podtypów receptorów M, powinny być preferowane leki nowoczesne, selektywne wobec receptorów M2 i M3 (jednak bez wysokiej
selektywności względem M3) i (lub) działające wybiórczo
względem pęcherza moczowego, powodujące minimalne
objawy uboczne oraz charakteryzujące się dawkowaniem
raz dziennie. Takimi lekami są solifenacyna i, dostępna od
niedawna, fezoterodyna. Wybór pomiędzy nimi powinien
być podyktowany indywidualnymi preferencjami pacjentki i (po początkowym okresie terapii) oceną stosunku
skuteczności względem profilu objawów ubocznych –
zwłaszcza zaparć i suchości w jamie ustnej. W zależności
od tolerancji i skuteczności wybranego leku, w razie potrzeby należy rozważyć decyzję o jego zmianie bądź kontynuacji terapii.
Piśmiennictwo
[1] Heesakkers J.P., Gerretsen R.R. (2004) Urinary incontinence: sphincter functioning from a urological perspective.
Digestion. 69: 93-101.
[2] Banach R., Zdziennicki A. (2004) Diagnostyka i aktualne wy-
tyczne postępowania terapeutycznego w nietrzymaniu moczu u kobiet. Gin. Prakt. 12: 37-43.
[3] Smith P.P., McCrery R.J., Appell R.A. (2006) Current trends
in the evaluation and management of female urinary incontinence. Canad. Med. Assoc. J. 175: 1233-1240.
[4] Abrams P., Artibani W., Cardozo L. i wsp. International
Continence Society (2009) Reviewing the ICS 2002 terminology report: the ongoing debate. Neurourol. Urodyn. 28: 287.
[5] Nitti V.W. (2002) Clinical impact of overactive bladder. Rev.
Urol. 4: S2-S6.
[6] Irwin D.E., Milsom I., Hunskaar S. i wsp. (2006) Population-
based survey of urinary incontinence, overactive bladder,
and other lower urinary tract symptoms in five countries:
results of the EPIC study. Eur. Urol. 50: 1306-1315.
Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet
305
[7] Jahanlu D., Hunskaar S. (2009) Prevalence of urinary in-
[29] Clemens J.Q. (2009) The role of industry funding in rando-
03.10.2009, San Francisco, CA, USA.
[8] Stewart K., McGhan W.F., Offerdahl T., Corey R. (2002) Overactive bladder patients and the role of the pharmacist. J.
Am. Pharm. Assoc. 42: 469-478.
[9] Lasserre A., Pelat C., Guéroult V. i wsp. (2009) Urinary Incon-
29.09.-03.10.2009, San Francisco, CA, USA.
[30] Teleman P.M., Lidfeldt J., Nerbrand C. i wsp. WHILA Study
Group (2004) Overactive bladder: prevalence, risk factors
and relation to stress incontinence in middle-aged women.
BJOG. 111: 600-604.
[31] Steers W.D. (2002) Pathophysiology of overactive bladder
and urge urinary incontinence. Rev. Urol. 4: S7-S18.
[32] Cardozo L., Robinson D. (2002) Special considerations in
continence during 10 years in a prospective cohort of middle aged women. Abstract#125, Conference ICS 2009 29.09.-
tinence in French women: prevalence, risk factors and impact on quality of life. Abstract# 346 Conference ICS 2009
29.09.-03.10.2009, San Francisco, CA, USA.
[10] Stach-Lempinen B., Sintonen H., Kujansuu E. (2004) The re-
lationship between clinical parameters and health-related
quality of life as measured by the 15D in incontinent women before and after treatment. Acta Obstet. Gynecol.
Scand. 83: 983-988.
[11] van der Vaart C.H., de Leeuw J.R., Roovers J.P., Heintz A.P.
(2002) The effect of urinary incontinence and overactive
bladder symptoms on quality of life in young women. BJU
Int. 90: 544-549.
[12] Castro Díaz D., Rebollo P., González-Segura A.D. (2009) Co-
morbidity associated to overactive bladder syndrome.
Arch. Esp. Urol. 62: 639-645.
[13] Wagner T.H., Hu T.W., Bentkover J., LeBlanc K. i wsp.
(2002) Health-related consequences of overactive bladder.
Am. J. Manag. Care. 8: S598-607.
[14] Wróbel A., Rechberger T., Kieres P. (2008) Charakterystyka
solifenacyny i fesoterodyny w aspekcie ich efektywności
klinicznej, tolerancji i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu chorych z nadaktywnością pęcherza moczowego. Pol.
J. Urol. 61: 313-317.
[15] Basra R., Khullar V., Kelleher C. (2009) Long-term use of
antimuscarinic medication in the real world: results of a
community-based prospective study of patients with overactive bladder. Abstract #60, Conference ICS 2009 29.09.-
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
03.10.2009, San Francisco, CA, USA.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Ditropan.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Cystrin.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Detrusitol.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Emselex.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Vesicare.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Toviaz.
Chapple C.R., Khullar V., Gabriel Z. i wsp. (2008) The effects
of antimuscarinic treatments in overactive bladder: an update of a systematic review and meta-analysis. Eur. Urol. 54:
543-562.
mized controlled trials of antimuscarinic medications for
overactive bladder. Abstract #123, Conference ICS 2009
premenopausal and postmenopausal women with symptoms of overactive bladder. Urology. 60: 64-71.
[33] Kinjo M., Yoshimura Y., Sekiguchi Y., Higashihara E.I.
(2009) The relationship between female overactive bladder
and metabolic syndrome. Abstract #61, Conference ICS
2009 29.09.-03.10.2009, San Francisco, CA, USA.
[34] Cardozo L., Staskin D., Kirby M. (2000) Urinary Incontinence in Primary Care, Isis Medical Media Ltd, Oxford, UK.
[35] Winge K., Friberg L., Werdelin L. i wsp. (2005) Relationship
between nigrostriatal dopaminergic degeneration, urinary
symptoms, and bladder control in Parkinson’s disease. Eur.
J. Neurol. 12: 842-850.
[36] Van Brummen H.J., Bruinse H.W., Van de Pol G. i wsp.
(2006) What is the effect of overactive bladder symptoms
on woman's quality of life during and after first pregnancy?
BJU Int. 97: 296-300.
[37] Yoshida M., Inadome A., Masunaga K., Otani M. i wsp.
(2009) Effects of age on the prevalence and bothersome-
ness for oab symptoms in female patients visiting to primary care doctors. Abstract #66, Conference ICS 2009
[38
29.09.-03.10.2009, San Francisco, CA, USA.
Schulze-Burti J., Cassiano A.C., Casarotto R. i wsp. (2009)
The profile of women with overactice bladder attended in
a public medical hospital in the city of São Paulo, Brazil.
Abstract #619, Conference ICS 2009 29.09.-03.10.2009, San
Francisco, CA, USA.
[39] Pertyński T., Wilamowska A. (2007) Pęcherz nadreaktywny
w wieku menopauzalnym kobiety – ocena zastosowania
leków antycholinergicznych. Przegl. Menopauz. 3: 145-149.
[40] Faught E. (2007) Monotherapy in adults and elderly persons. Neurology. 69: S3-9.
[41] Cleland J.G., Baksh A., Louis A. (2000) Polypharmacy (or
polytherapy) in the treatment of heart failure. Heart Fail
Monit. 1: 8-13.
[42] D’Souza A.O., Smith M.J., Miller L.-A. i wsp. (2008) Persis-
[23] The Medicaid Pharmacy & Therapeutics Committee (2007)
2007 Meeting Summary.
[24] Oregon Health Resources Commission (2006) Overactive
Bladder Report Update #3: 1-17.
[25] European Association of Urology (2009) Guidelines on
Urinary Incontinence 2009.
[26] Chapple C.R., Van Kerrebroeck P.E., Jünemann K.P. i wsp.
(2008) Comparison of fesoterodine and tolterodine in patients with overactive bladder. BJU Int. 102: 1128-1132.
[27] Chapple C.R., Martinez-Garcia R., Selvaggi L.i wsp. STAR
s.g. (2005) A comparison of the efficacy and tolerability of
Pharm. 14: 291-301.
[43] Richter A., Anton S.E., Koch P., Dennett S.L. (2003) The impact of reducing dose frequency on health outcomes. Clin.
Ther. 25: 2307-2335.
[44] Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. (2001) A systematic re-
[28] Jonas U., Rackley R.R. (2005) Re: Chapple CR, MartinezGarcia R, Selvaggi L, Toozs-Hobson P, Warnack W, Drogendijk T, Wright DM, Bolodeoku J. A Comparison of the Efficacy
Am Geriatr Soc. 53: 2195-2201.
[46] Summary of Product Characteristics Kentera.
[47] Staskin D.R. (2003) Transdermal systems for overactive
bladder: principles and practice. Rev. Urol. 5: S26-S30.
[48] Abrams P., Andersson K.-E., Buccafusco J.J. i wsp. (2006)
solifenacin succinate and extended release tolterodine at
treating overactive bladder syndrome: results of the STAR
trial. Eur. Urol. 48: 467-470.
and Tolerability of Solifenacin Succinate and Extended Release Tolterodine at Treating Overactive Bladder Syndrome:
Results of the STAR trial. Eur. Urol. 2005; 48: 464-70. Eur. Urol.
49: 187188.
tence, Adherence, and Switch Rates Among Extended-Release and Immediate-Release Overactive Bladder Medications in a Regional Managed Care Plan. J. Manag. Care
view of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin. Ther. 23: 1296-1310.
[45] Kay G.G., Abou-Donia M.B., Messer Jr W.S. i wsp. (2005)
Antimuscarinic Drugs for Overactive Bladder and Their
Potential Effects on Cognitive Function in Older Patients. J
Muscarinic receptors: their distribution and function in
body systems, and the implications for treating overactive
bladder. Br. J. Pharmacol. 148: 565-578.
306
P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski
[49] Smulders R.A., Krauwinkel W.J., Swart P.J., Huang M. (2004)
Pharmacokinetics and safety of solifenacin succinate in
healthy young men. J. Clin. Pharmacol. 44: 1023-1033.
[50] (2007) Update on drugs for overactive bladder syndrome.
Drug Ther. BullInt. 45: 44-48.
[51] DeMaagd G., Geibig J.D. (2006) An Overview of Overactive
Bladder and Its Pharmacological Management with a Focus
on Anticholinergic Drugs. Pharm. Ther. 31: 462-474.
[52] Hesch K. (2007) Agents for treatment of overactive bladder:
a therapeutic class review. Proc. Bayl. U. Med. Cent. 20: 307-
314.
[53] Schneider T., Michel M.C. (2009) Anticholinerge Therapie
der uberaktiven blase. Urologe. 48: 245-249.
[54] Summary of Product Characteristics Vesicare.
[55] Summary of Product Characteristics Toviaz.
[56] Summary of Product Characteristics Detrusitol.
[57] Summary of Product Characteristics Emselex.
[58] Summary of Product Characteristics Ditropan.
[59] Summary of Product Characteristics Cystrin.
[60] European Medicines Agency (2007) Toviaz Scientific
Discussion: 1-48.
[61] Abrams P., Andersson K.E. (2007) Muscarinic receptor antagonists for overactive bladder. BJU Int. 100: 987-1006.
[62] Lukkari E., Taavitsainen P., Juhakoski A., Pelkonen O.
(1998) Cytochrome P450 specificity of metabolism and
interactions of oxybutynin in human liver microsomes.
Pharmacol. Toxicol. 82: 161-166.
[63] Mansfield K.J., Chandran J.J., Vaux K.J. i wsp. (2009) Com-
parison of receptor binding chatacteristics of commonly
used muscarinic antagonists in human bladder detrusor
and mucosa. J. Pharmacol. Exp. Ther. 328: 893-899.
[64] Ney P., Pandita R.K., Newgree D.T. i wsp. (2008) Pharmacological characterization of a novel investigational antimuscarinic drug, fesoterodine, in vitro and in vivo. BJU Int. 101:
1036-1042.
[65] Ohtake A., Saitoh C., Yuyama H. i wsp. (2007) Pharmaco-
logical Characterization of a New Antimuscarinic Agent,
Solifenacin Succinate, in Comparison with Other Antimuscarinic Agents. Biol. Pharm. Bull. 30: 54-58.
[66] Kawashima K., Fujii T. (2008) Basic and clinical aspects of
non-neuronal acetylcholine: overview of non-neuronal
cholinergic systems and their biological significance. J.
Pharmacol. Sci. 106: 167-173.
[67] Jakubik J., Bacakova L., el Fakahany E.E., Tucek S. (1995)
Constitutive activity of the M1-M4 subtypes of muscarinic
receptors in transfected CHO cells and of muscarinic
receptors in the heart cells revealed by negative antagonists. FEBS Lett. 377: 275-279.
[68] Ryberg A.T., Warfvinge G., Axelsson L. i wsp. (2008) Expression of muscarinic receptor subtypes in salivary glands of
rats, sheep and man. Arch. Oral Biol. 53: 66-74.
[69] Bschleipfer T., Schukowski K., Weidner W. i wsp. (2007)
Expression and distribution of cholinergic receptors in the
human urothelium. Life Sci. 80: 2303-2307.
[70] Haab F., Stewart L., Dwyer P. (2004) Darifenacin, an M3
selective receptor antagonist, is an effective and well-tolerated once-daily treatment for overactive bladder. Eur.
Urol. 45: 420-429.
[71] Scarpero H.M., Dmochowski R.R. (2003) Muscarinic receptors: What we know. Curr. Urol. Rep. 4: 421-428.
[72] Yamanishi T., Chapple C.R., Chess-Williams R. (2001) Which
muscarinic receptor is important in the bladder? World J
Urol. 19: 299-306.
[73] Naruganahalli K.S., Sinha S., Hegde L.G. i wsp. (2007) Com-
parative in vivo uroselectivity profiles of anticholinergics,
tested in a novel anesthetized rabbit model. Eur. J. Pharmacol. 572: 207-212.
[74] Ohtake A., Ukai M., Hatanaka T. i wsp. (2004) In vitro and
in vivo tissue selectivity profile of solifenacin succinate
(YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats.
Eur. J. Pharmacol. 492: 243-250.
[75] Breidenbach A., Pandita R., Selve N., Andersson K.-E.
(2002) Pharmacodynamic profiling of the novel antimuscarinic drug fesoterodine on rat bladder. Proc. Int. Continence. Soc. 32: 449.
[76] Zinner N., Tuttle J., Marks L. (2005) Efficacy and tolerability
of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist (M3 SRA), compared with oxybutynin in the treatment of patients with overactive bladder. World J. Urol. 23:
248-252.
[77] Malhotra B., Wood N., Sachse R., Gandelman K. (2007)
Lipophilicity of 5-hydroxymethyl tolterodine, the active
metabolite of fesoterodine, British Pharmacological Society
Winter Meeting, Brighton, UK.
[78] Malhotra B., Wood N., Sachse R., Gandelman K. (2008)
Lipophilicity of 5-Hydroxymethyl Tolterodine, the Active
Metabolite of Fesoterodine. UroToday Int. J. 1.
[79] Diefenbach K., Arold G., Wollny A. i wsp. (2005) Effects on
sleep of anticholinergics used for overactive bladder treatment in healthy volunteers aged > or = 50 years BJU Int. 95:
346-349.
[80] Chughtai B., Levin R., De E. (2008) Choice of antimuscarinic
[81]
[82]
[83]
[84]
agents for overactive bladder in the older patient: focus on
darifenacin. Clin. Interv. Aging. 3: 503-509.
Foote J., Glavind K., Kralidis G., Wyndaele J.J. (2005) Treatment of overactive bladder in the older patient: pooled
analysis of three phase III studies of darifenacin, an M3 selective receptor antagonist. Eur. Urol. 48: 471–477.
Chapple C., Khullar V., Gabriel Z. i wsp. (2008) The safety
and tolerability of antimuscarinic treatments in overactive
bladder: results from an update of a systematic review and
meta-analysis. Int. J. Urogynecol. 19: S1-S166.
Wesnes K.A., Edgar C., Tretter R.N., Bolodeoku J. (2009) Exploratory pilot study assessing the risk of cognitive impairment or sedation in the elderly following single doses of
solifenacin 10 mg. Expert Opin. Drug Saf. 8: 615-626.
Kay G.G., Ebinger U. (2008) Preserving cognitive function
for patients with overactive bladder: evidence for a differential effect with darifenacin. Int. J. Clin. Pract. 62: 1792-
1800.
[85] Kay G., Malhotra B., Michel M. (2009) Assessmen of Central
Nervous System Access of a New Antimuscarinic Drug,
Fesoterodine, AUA Annual Meeting 2009 April 25-30, Chi-
cago, IL, USA.
[86] Kerbusch T., Milligan P.A., Karlsson M.O. (2004) Asses-
sment of the relative in vivo potency of the hydroxylated
metabolite of darifenacin in its ability to decrease salivary
flow using pooled population pharmacokinetic-harmacodynamic data. Br. J. Clin. Pharmacol. 57: 170–180.
[87] Yamaguchi O., Marui E., Kakizaki H. i wsp. Japanese Solifenacin Study Group (2007) Randomized, double-blind, placebo- and propiverine-controlled trial of the once-daily
antimuscarinic agent solifenacin in Japanese patients with
overactive bladder. BJU Int. 100: 579-587.
[88] Dry Mouth (2009) [W:] Web M.D. (ed.), www.medicinenet.
com. MedicineNet, Inc.
[89] Glore R.J., Spiteri-Staines K., Paleri V. (2009) A patient with
dry mouth. Clin. Otolaryngol. 34: 358-363.
[90] Crane S.J., Talley N.J. (2007) Chronic gastrointestinal symptoms in the elderly. Clin. Geriatr. Med. 23: 721-734.
[91] Irwin D., Khullar V., Kopp Z. i wsp. (2008) Gender Differen-
ces in the prevalence of chronic constipation in individuals
with and without overactive bladder symptoms: results
from the EPIC study. Int. Urogynecol. J. 19: S1-S166.
Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet
307
[92] Coyne K., Kopp Z., Cash B. i wsp. (2009) The co-prevalence
[99]
2009 29.09.-03.10.2009, San Francisco, CA, USA.
[93] Cardozo L., Chapple C., Steers W., Govier F. (2005) Solifena-
[100] Arlandis-Guzman S., Marti B., Arumi D., Martin I. (2009)
of chronic constipation and faecal incontinence with
overactive bladder (OAB). Abstract #382, Conference ICS
cin improves all symptoms of overactive bladder Syndrome. Abstract #300, Conference ICS 28.08-02.09.2005,
Montreal, Canada.
[94] Wyndaele J.J., Goldfischer E.R., Morrow J.D. i wsp. (2009)
Effects of flexible-dose fesoterodine on overactive bladder
symptoms and treatment satisfaction: an open-label study.
Int. J. Clin. Pract. 63: 560-567.
[95] Jha S., Parsons M. (2006) Treatment of overactive bladder
in the aging population: focus on darifenacin. Clin. Interv.
Aging. 1: 309–316.
[96] Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health
(2009) CEDAC Meeting May 20, 2009. Notice of CEDAC Final
Recommendation – June 17, 2009 for Solifenacin.
[97] Howland R.H. (2009) Effects of aging on pharmacokinetic
and pharmacodynamic drug processes. J. Psychosoc. Nurs.
Ment. Health Serv. 47: 15-18.
[98] Wagg A., Wyndaele J.J., Sieber P. (2006) Efficacy and tole-
Millard R.J., Halaska M. (2006) Efficacy of solifenacin in patients with severe symptoms of overactive bladder:
a pooled analysis. Curr. Med. Res. Opin. 22: 41-48.
Cost-effectiveness of fesoterodine in the treatment of patients with overactive bladder in Spain. Abstract#337,
Conference ICS 2009 29.09.-03.10.2009, San Francisco, CA,
USA.
[101] Ko Y., Malone D.C., Armstrong E.P. (2006) Pharmacoeco-
nomic evaluation of antimuscarinic agents for the treatment of overactive bladder. Pharmacother. 26: 1694-1702.
[102] Agencja Oceny Technologii Medycznych (2009) Stanowisko Rady Konsultacyjnej AOTM nr 49/14/2009 z dnia 6
lipca 2009 w sprawie finansowania solifenacyny (Vesicare®) w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego.
J
Piotr Piotrowski
Centrum Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN
Warszawa, ul, Pawińskiego 5
e-mail: [email protected] pl
rability of solifenacin in elderly subjects with overactive
bladder syndrome: a pooled analysis. Am. J. Geriatr. Pharmacother. 4: 14-24.
Practical aspects of use of antimuscarinic drugs in the treament of overactive bladder in women
Urinary incontinence is one of the most common and most bothersome health problems in women, and overactive bladder is one
of the main reasons for it. Amongst a number of therapeutic options available, the primary choice is usually pharmacotherapy, based
on anticholinergic drugs blocking muscarinic receptors. In this review we present practical aspects of treatment with these drugs,
including their availability and differences in efficacy, convenience and safety. In Poland, two types of p.o. drugs have been available
– for administration at least two-times daily (oxybutynin, tolterodine) or once daily (darifenacin, solifenacin and new antimuscarinic
drug – fesoterodine). It seems, that solifenacin and fesoterodine feature the best balance between efficacy and tolerability. Gastrointestinal tolerability profile is the major factor differentiating these two drugs – solifenacin causes more constipations and less mouth
dryness than fesoterodine.
Key words: overactive bladder, muscarinic receptors, constipation, dry mouth, women, menopause