pobierz

Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str. 249–260
STANDARDY – Standards
LIDIA GIL1, JAN STYCZYŃSKI2, JERZY WOJNAR3, KRZYSZTOF KAŁWAK4, AGNIESZKA ZAUCHA-PRAśMO5, AGNIESZKA WIERZBOWSKA6,
BOśENA MARIAŃSKA7, ANDRZEJ HELLMANN8, JERZY HOŁOWIECKI3
Leczenie immunosupresyjne w przewlekłej chorobie
przeszczep przeciwko gospodarzowi. Standardy postępowania: Raport grupy roboczej, Warsztaty Transplantologiczne, Warszawa 2006
Immunosuppressive therapy in chronic graft-versus-host disease.
Recommendations of Working Group, Transplant Workshop, Warsaw 2006
1
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Uniwersytet
Medyczny w Poznaniu
Kierownik: Prof. dr hab. Mieczysław Komarnicki
2
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Kierownik: Prof. dr hab. Mariusz Wysocki
3
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląska AM w Katowicach
Kierownik: Prof. dr hab. Jerzy Hołowiecki
4
Klinika Transplantacji Szpiku, Hematologii i Onkologii Dziecięcej, AM we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Alicja Chybicka
5
Klinika Hematologii i Onkologii Dziecięcej, Akademia Medyczna w Lublinie
Kierownik: Prof. dr hab. Jerzy Kowalczyk
6
Katedra i Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. Tadeusz Robak
7
Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych, Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. BoŜena Mariańska
8
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii, Akademia Medyczna w Gdańsku
Kierownik: Prof. dr hab. Andrzej Hellmann
STRESZCZENIE
Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) naleŜy do najpowaŜniejszych powikłań
po transplantacji allogenicznych komórek hematopoetycznych. Dotyczy ona ponad 50% chorych. PrzeŜycie 10-letnie osiąga 80% chorych z postacią łagodną i zaledwie 5% z postacią cięŜką
GVHD. W pracy przedstawiono zasady leczenia immunosupresyjnego pierwszej linii w odniesieniu do nowej klasyfikacji przewlekłej GVHD i w oparciu o system rekomendacji evidencebased. Przedstawiono charakterystykę leków i metod stosowanych w leczeniu II linii.
SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi – Leczenie immunosupresyjne
250 L. GIL i wsp.
SUMMARY
Chronic graft versus host disease (GVHD) is the major cause of non-relapse morbidity and mortality after hematopoietic stem cell transplantation. It affects approximately 50% of patients. The
10-year survival with mild chronic GVHD is about 80%, but it is less than 5% for patients affected by severe chronic GVHD. Primary treatment of chronic GVHD according to its new classification and evidence-based system of recommendations is presented. Second line medications
are characterized.
KEY WORDS: Chronic graft versus host disease – Immunosuppressive treatment
WSTĘP
Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD, chronic graft
versus host disease) stanowi jedno z najpowaŜniejszych późnych powikłań u chorych
poddanych przeszczepieniu allogenicznych komórek hematopoetycznych. Pomimo
wielu lat doświadczeń w dziedzinie transplantologii, patofizjologia choroby nie jest
w pełni poznana, a wyniki leczenia cGVHD są niezadowalające. Choroba dotyczy
ponad 50% pacjentów po transplantacji allogenicznej [1]. PrzeŜycie 10-letnie osiąga
80% chorych z postacią łagodną, ale tylko 5% z postacią cięŜką cGVHD [2]. Podstawą
terapii choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi jest leczenie immunosupresyjne,
a jego waŜnym uzupełnieniem terapia wspomagająca. Szerokie spektrum objawów
cGVHD obliguje do indywidualizacji leczenia i zaangaŜowania w proces terapeutyczny specjalistów wielu dziedzin. W pracy przedstawiono aktualne wytyczne dotyczące
terapii immunosupresyjnej pierwszej linii z uwzględnieniem nowej klasyfikacji
cGVHD oraz czynników rokowniczych. Przedstawiono takŜe charakterystykę leków
i metod stosowanych przy niepowodzeniu leczenia standardowego. Prezentowane
standardy stanowią aktualizację rekomendacji dotyczących leczenia cGVHD opracowanych w ramach Warsztatów Transplantacyjnych w 2003 roku [3]. Zasady leczenia
wspomagającego, ze względu na jego złoŜoność, wymagają opracowania w osobnej
publikacji.
Kryteria i metody określenia rekomendacji
Opracowania referencyjne uzyskano z bazy danych National Library of Medicine
(PubMed; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) do kwietnia 2007 roku (ze szczególnym uwzględnieniem badań randomizowanych). UŜyte słowa kluczowe obejmowały:
hematopoietic stem cell transplantation, immunosuppressive therapy, strategy, guidelines, randomized clinical trials. Materiały te uzupełniono o własne doświadczenia autorów. Przedstawiana strategia została przygotowana w oparciu o zasady evidence-based
recommendations wg CDC (Tabela 1 i 2) uwzględniające siłę rekomendacji oraz jakość dowodów klinicznych [4, 5].
Leczenie immunosupresyjne
251
Tabela 1. Kryteria ewaluacji dowodów medycznych wg siły ich rekomendacji
Table 1. Evidence-based rating system used to determine strength of recommendations
Definicja
Kategoria
A
Silne dowody na skuteczność i istotną korzyść kliniczną
B
Silne lub umiarkowane dowody na skuteczność, ale
jedynie na ograniczoną korzyść kliniczną
C
Niewystarczające dowody skuteczności; lub skuteczność
nie przewyŜsza potencjalnych niepoŜądanych konsekwencji (np. toksyczność leków lub interakcje) lub
kosztów chemioprofilaktyki lub (podobnych) działań
alternatywnych
D
Umiarkowane dowody przeciwko skuteczności lub na
działanie niepoŜądane
E
Silne dowody przeciwko skuteczności lub działania
niepoŜądanego
Rekomendacje
Silnie rekomendowane
Generalnie rekomendowane
Opcjonalnie
Generalnie nie rekomendowane
Jednoznacznie nie rekomendowane
Tabela 2. Kryteria ewaluacji dowodów medycznych wg jakości dowodów ich rekomendacji
Table 2. Evidence-based rating system used to determine quality of evidence supporting recommendation
Kategoria
I
II
III
Definicja
Dowody z co najmniej jednego dobrze przeprowadzonego kontrolowanego randomizowanego badania klinicznego
Dowody z co najmniej jednego dobrze przeprowadzonego badania klinicznego bez randomizacji; badania kohortowego lub kliniczno-kontrolnego (preferowane badania z więcej niŜ
jednego ośrodka); liczne badania seryjne; lub dramatyczne (istotne) wyniki z badań niekontrolowanych
Dowody opierające się na opiniach autorytetów, oparte na doświadczeniu klinicznym,
badaniach opisowych lub raportach komitetów ekspertów
Kryteria zaawansowania przewlekłej choroby przeszczep przeciwko
gospodarzowi
Najnowsze kryteria rozpoznania i klasyfikacji przewlekłej GVHD zostały zaproponowane przez grupę roboczą Narodowego Instytutu Zdrowia USA w 2005 roku,
a w wersji polskiej przygotowane przez Zauchę i wsp. w opracowaniu „Nowe kryteria
rozpoznania i klasyfikacji przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi –
raport z Warsztatów Transplantologicznych, Warszawa 2006” [6, 7]. Nowa klasyfikacja ułatwia podjęcie decyzji o konieczności i rodzaju leczenia immunosupresyjnego
i wspomagającego, pozwala takŜe na obiektywną ocenę wyników tego leczenia. Aktualnie zalecany podział cGVHD obejmuje postać łagodną, umiarkowaną i cięŜką, określone na podstawie punktacji 0–3 nasilenia zmian narządowych (Tabela 3) [6, 7]. Zastępuje on dotychczasowy podział na postać ograniczoną i rozległą.
Czynniki złego rokowania w cGVHD
Do najwaŜniejszych czynników określających niepomyślne rokowanie u chorych
z przewlekłą GVHD naleŜą małopłytkowość z liczbą płytek <100 G/l i postępujący typ
rozwoju choroby [2, 8, 9]. Wśród innych czynników wymienia się rozległe zajęcie
252 L. GIL i wsp.
skóry (>50%), zmiany skórne o charakterze liszajowatym, zajęcie przewodu pokarmowego, niski wskaźnik Karnofskiego (<50%) [8, 10].
Tabela 3. Stopnie nasilenia przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi
Table 3. Scoring system of chronic graft versus host disease
Stopień
Łagodna choroba (ang. mild)
– bez istotnego pogorszenia funkcjonowania chorego
Umiarkowana choroba (ang. moderate)
– znaczne zaburzenie funkcjonowania, ale
bez inwalidztwa
CięŜka choroba (ang. severe)
– cięŜkie zaburzenie funkcjonowania (inwalidztwo)
Charakterystyka
– zajęcie tylko 1–2 narządów (z wyjątkiem płuc)
– maksymalne zaawansowanie narządowe 1
– zajęcie 3 i więcej organów z zaawansowaniem
maksymalnym 1 lub jeden narząd z maksymalnym
zaawansowaniem 2
– zaawansowanie w płucach maksymalnie 1
– zaawansowanie w jakimkolwiek organie 3
– w płucach wystarczy zaawansowanie 2
LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE PIERWSZEJ LINII
Leczenie systemowe
Leczenie systemowe stosuje się w postaciach umiarkowanych i cięŜkich cGVHD
oraz u chorych z grupy złego rokowania (Tabela 4 i 5). Podstawowym lekiem w tej
terapii jest prednizon. Standardowo lek stosuje się doustnie w dawce 1 mg/kg na dobę,
do czasu obiektywnie potwierdzonego ustępowania zmian typowych dla choroby. U
części chorych juŜ po 2 tygodniach terapii moŜliwa jest stopniowa redukcja dawki
sterydów o 25% na tydzień. Oporność na prednizon definiuje się jako brak poprawy po
3 miesiącach leczenia lub wcześniej, w przypadku nasilenia objawów [11].
Tabela 4. Wskazania do leczenia systemowego (1)
Table 4. Indications for systemic therapy (1)
Postać cGVHD
Wysokie ryzyko śmiertelności
Leczenie systemowe
Łagodna
Nie
Nie
Łagodna
Tak
Tak
Umiarkowana
Nie / tak
Tak
CięŜka
Nie / tak
Tak
cGVHD – przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi; chronic graft versus host disease
Tabela 5. Wskazania do leczenia systemowego (2)
Table 5. Indications for systemic therapy (2)
Wskazania do leczenia systemowego w cGVHD
1. zajęciu kilku narządów (jama ustna, wątroba, oczy, skóra, układ rozrodczy)
2. Zajęcie jednego organu ale objawy są nasilone
3. Objawy GVHD + trombocytopenia (zawsze)
4. Objawy GVHD + postępujący lub wyciszony tryb rozwoju szczególnie gdy objawy się pojawiają w trakcie leczenia prednizonem
cGVHD – przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi; chronic graft versus host disease
Leczenie immunosupresyjne
253
U chorych z postacią umiarkowaną cGVHD zaleca się prednizon w monoterapii
(AI). Leczenie skojarzone z cyklosporyną w tej grupie chorych nie wpływa na przeŜycie, choć pozwala na zmniejszenie dawki sterydów i w konsekwencji zmniejsza ryzyko
działań niepoŜądanych [12]. WyŜszą skuteczność cyklosporyny z prednizonem w porównaniu do samego prednizonu udokumentowano natomiast u chorych z przewlekłą
GVHD i liczbą płytek poniŜej 100 G/l (AI) [13].
Wszyscy pacjenci z postacią cięŜką przewlekłego GVHD oraz chorzy z grupy złego rokowania wymagają systemowej terapii immunosupresyjnej. Standardem postępowania jest skojarzone leczenie cyklosporyną i prednizonem w dawce 1 mg/kg/dobę
(AI) [13]. Z doświadczeń autorów wynika, Ŝe w grupie złego rokowania naleŜy rozwaŜyć terapię trójlekową od początku leczenia. Obecnie trwa badanie III fazy z mykofenolanem mofetilu w połączeniu z prednizonem i cyklosporyną w terapii pierwszoliniowej przewlekłego GVHD [14]. U chorych z postacią cięŜką cGVHD bardzo istotne
jest leczenie wspomagające dotyczące poszczególnych narządów dotkniętych procesem chorobowym i profilaktyka przeciwinfekcyjna (AII) [1, 15]. Terapia wspomagająca moŜe przesądzić o końcowym efekcie leczenia immunosupresyjnego.
Leczenie miejscowe
Miejscowa terapia immunosupresyjna jest zwykle wystarczająca w leczeniu chorych z postacią łagodną GVHD, stanowi teŜ uzupełnienie leczenia systemowego
w postaciach bardziej zaawansowanych. W zajęciu jamy ustnej zalecane są płukanki i Ŝele ze sterydami (AII), a takŜe płukanki z cyklosporyną (CI/II) [16, 17]. NaleŜy
pamiętać o działaniu draŜniącym i złej tolerancji płukanek przez pacjentów. W przypadku zajęcia oczu, leczenie powinno przebiegać pod kontrolą okulisty; terapia miejscowa polega najczęściej na podawaniu kropli ze sterydami (BIII) lub cyklosporyną
(CI) [18, 19]. W zajęciu skóry zalecanymi środkami są maści z pochodnymi takrolimusu (Protopic, Elidel) oraz pochodne sterydowe (Triderm) (CII) [20]. W bardziej rozległych zmianach moŜna rozwaŜyć terapię PUVA (CII) [21]. Uzupełnieniem terapii systemowej u chorych z zajęciem płuc w przebiegu cGVHD są wziewne sterydy (CI) [22].
W przypadku zajęcia przewodu pokarmowego skuteczny jest doustny beklometazon,
umoŜliwiający odstawienie lub redukcję systemowego leczenia (AI). Leczenie zapobiega nawrotom jelitowego GVHD i znamiennie zmniejsza śmiertelność w tej grupie
chorych [23].
LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE DRUGIEJ LINII
Około 40% chorych z cGVHD nie odpowiada na leczenie pierwszej linii, ale standardowa terapia drugoliniowa nie istnieje [13, 24]. Wskazaniem do włączenia leczenia
drugiej linii jest progresja choroby u pacjentów leczonych za pomocą prednizonu lub
prednizonu i cyklosporyny, lub brak poprawy po leczeniu pierwszoliniowym trwającym 3 miesiące [11]. Progresja GVHD wyraŜa się zwykle nasileniem objawów ze
strony narządów pierwotnie zajętych i/lub pojawieniem się zmian w nowych narzą-
254 L. GIL i wsp.
dach. RóŜne formy terapii drugoliniowej stosowane w skojarzeniu lub w monoterapii
przedstawiono poniŜej. Skuteczność niektórych leków oceniano w badaniach II fazy.
Wysokie dawki metylprednizolonu (CII). U części pacjentów udokumentowano
korzystny wpływ na skórną, płucną i jelitową postać GVHD w analizie retrospektywnej [25]. Zwykle stosowana dawka 10 mg/kg/dobę doŜylnie przez 4 dni jest dobrze
tolerowana. DłuŜsza terapia stwarza ryzyko nasilonych działań ubocznych i powikłań
infekcyjnych. Odpowiedź na leczenie obserwuje się u około 75% chorych z cięŜką
i oporną postacią GVHD, ale u połowy z nich w ciągu roku dochodzi do progresji objawów [25].
Mykofenolan mofetilu (MMF) (CIII). Lek hamujący proliferację limfocytów.
Obecnie jest to najczęściej stosowany lek w terapii drugiej linii, zwykle kojarzony ze
sterydami i inhibitorami kalcineuryny. W badaniu retrospektywnym wykazano skuteczność leku w przewlekłym GVHD u dzieci i dorosłych z zajęciem skóry, jelit i wątroby. Korzystną odpowiedź obserwowano u około 70% leczonych chorych [26, 27].
W najczęściej stosowanej dawce 2 g/dobę doustnie, moŜe wywoływać cytopenię i biegunki. Powikłania infekcyjne stanowią najpowaŜniejszy problem w czasie leczenia
MMF. Skuteczność leku oceniana była w głównie w analizach retrospektywnych [2629].
Takrolimus (CII). Inhibitor kalcineuryny, który osiąga wysokie stęŜenie w wątrobie i moŜe być skuteczny w postaciach wątrobowych cGVHD, opornych na sterydy.
W monoterapii, u chorych którzy nie odpowiedzieli na leczenie cyklosporyną i prednizonem, poprawę uzyskano jednak u niewielkiego odsetka pacjentów [30]. W skojarzeniu z MMF umoŜliwia osiągnięcie odpowiedzi u 50% leczonych chorych [29]. W badaniu II fazy w skojarzeniu z rapamycyną i sterydami odsetek odpowiedzi wynosił aŜ
69%, ale leczenie było skuteczne głównie u chorych z grupy dobrego rokowania [31].
Podobnie jak cyklosporyna, takrolimus ma postać doustną i doŜylną. Podczas jego
stosowania, konieczne jest monitorowania stęŜenia w surowicy; optymalne jest stęŜenie 10-20 ng/ml. Takrolimus w połączeniu z rapamycyną lub metotreksatem moŜe być
stosowany w profilaktyce ostrego GVHD [32].
Sirolimus (rapamycyna) (CII). Inhibitor mTOR o sile działania podobnej do cyklosporyny. Lek wykazuje skuteczność w cGVHD z zajęciem skóry, jamy ustnej i wątroby, co potwierdzono w badaniach II fazy [33]. Odpowiedź na leczenie obserwowano
u większości chorych, ale u 50% wystąpiły powikłania terapii lub nietolerancja leku.
Sirolimus wykazuje działanie antyfibrotyczne, stąd jego potencjalna skuteczność w postaciach sklerodermatycznych [34]. Korzystnym efektem leku jest takŜe działanie antyproliferacyjne, które obserwowano m.in. u chorych na ostrą białaczkę szpikową [35].
Liczne interakcje z innymi lekami stanowią najpowaŜniejsze ograniczenie do jego
stosowania. Konieczne jest monitorowania stęŜenia leku w surowicy; poŜądane jest
stęŜenie 5-15 ng/ml. Lek najczęściej stosuje się w skojarzeniu z innymi środkami immunosupresyjnymi [31, 33]. Skuteczność rapamycyny jest równieŜ oceniana w profilaktyce i leczeniu ostrej GVHD [34].
Leczenie immunosupresyjne
255
PUVA (psolaren plus ultraviolet A irradiation) (CII). Metoda leczenia, w której
stosuje się doustny metoksypsolaren z następowym napromieniowaniem ultrafioletowym A. Leczenie jest skuteczne w opornych, skórnych zmianach liszajowatych
w przebiegu cGVHD, szczególnie jeśli nie współistnieją ze zmianami typu twardzinowego [11]. Wykazuje skuteczność u 46–70% leczonych pacjentów. Liczne analizy
oceniają efektywność metody w leczeniu ostrego i przewlekłego GVHD [21, 36–39].
Fototerapia moŜe predysponować do rozwoju raka skóry [40].
Pozaustrojowa fotochemioterapia (ECP – extracorporeal photopheresis) (BII). Metoda leczenia polegająca na naświetlaniu promieniami ultrafioletowymi mononuklearów krwi uzyskanych drogą aferezy i inkubowanych z metoksypsoralenem. Jest to
leczenie skuteczne w opornych skórnych i twardzinopodobnych postaciach GVHD,
a takŜe chorobie z zajęciem płuc, wątroby i przewodu pokarmowego. Odsetek całkowitych odpowiedzi wynosi 70%, a w grupie wysokiego ryzyka 61% [41, 42]. ECP jest
drogą metodą; koszt miesięcznej terapii wynosi około 14 000 PLN. Aktualnie 2 ośrodki pediatryczne (Wrocław i Poznań) posiadają odpowiednią aparaturę i są w stanie
wykonywać pozaustrojową fotoferezę, równieŜ u pacjentów dorosłych. Warunkiem
koniecznym moŜliwości wykonywania tej procedury w polskich warunkach jest
umieszczenie jej w katalogu świadczeń NFZ. Skuteczność metody prezentowana jest w
licznych publikacjach [41, 43–48].
TLI (total lymphoid irradiation) (CIII). Naświetlanie węzłów chłonnych dawką
1 Gy jest skuteczne w cięŜkich i opornych postaciach GVHD z odpowiedzią sięgająca
82% leczonych chorych [49]. Dobre wyniki osiąga się u chorych z zajęciem jamy ustnej i powięzi, prawdopodobnie takŜe z zajęciem płuc. Metoda w Polsce rzadko stosowana, doświadczenia skąpe. Wymaga odpowiedniego sprzętu i wykwalifikowanego
personelu. Skuteczność leczenia opisywana jest w postaci retrospektywnych analiz
i opisów przypadków [49–51].
Pentostatyna (CIII). Lek naleŜy do analogów puryn. W leczeniu opornej przewlekłej GVHD u dzieci wykazuje skuteczność u 39% [52]. Doświadczenia w Polsce są
bardzo małe, rzadko stosowany w naszym kraju. Skuteczność leku w ostrym i przewlekłym GVHD prezentują 2 badania [53, 54].
Clofazimin (CIII). Lek przeciwprątkowy i stosowany w terapii trądu i dermatoz na
tle autoimmunologicznym. Zalecany w postaciach twardzinowych GVHD [55].
W Polsce dotychczas niestosowany.
Hydroxychlorochina (CII). Lek antymalaryczny o właściwościach immunosupresyjnych. W badaniach II fazy wykazano jego skuteczność w opornym cGVHD z zajęciem skóry, jamy ustnej i wątroby [56]. Odsetek odpowiedzi wyniósł 53%. W ramach
badań fazy III oceniany w terapii GVHD pierwszej linii w połączeniu z prednizonem.
Etretinate (CIII). Syntetyczny retinoid, stosowany do leczenia uogólnionej sklerodermii. Stosowany w terapii skojarzonej w leczeniu postaci twardzinowej GVHD [57].
W Polsce dotychczas niestosowany.
256 L. GIL i wsp.
Rituximab (CIII). Przeciwciało monoklonalne anty-CD20, skuteczne w potransplantacyjnej immunologicznej małopłytkowości i anemii hemolitycznej. Stosowany w
dawce 375 mg/m2 × 4 dawki, w odstępach tygodniowych, wykazuje korzystne działanie w cGVHD z zajęciem skóry, tkanki podskórnej i mięśni [58]. Odsetek odpowiedzi
sięga 40% [59]. Dotychczasowe publikacje obejmują głównie analizy retrospektywne
i opisy przypadków [60–62].
Talidomid (DI). Lek o działaniu immunomodulującym, z którym wiązano nadzieje
w profilaktyce i leczeniu GVHD. Badania II fazy przeprowadzone u chorych ze sterydooporną postacią GVHD ujawniły niski odsetek odpowiedzi na leczenie (20%)
i znaczne działania uboczne obejmujące powikłania neurologiczne, neutropenię, nadmierną senność i zaparcia [63]. Lek nie jest rekomendowany w leczeniu cGVHD [63–
66].
Azatiopryna (DI). Lek naleŜący do analogów puryn, stosowany w wielu schorzeniach o podłoŜu immunologicznym. W badaniu randomizowanym wykazano, Ŝe u chorych z grupy umiarkowanego cGVHD, w połączeniu z prednizonem, znamiennie
zwiększa ryzyko powikłań infekcyjnych i śmiertelność [67]. Obserwuje się teŜ zwiększoną zapadalność na nowotwory u pacjentów po transplantacji, leczonych azatiopryną
[68].
Inne leki (CIII). Wiele leków stosowanych w leczeniu ostrego GVHD podawano
u pojedynczych chorych z cGVHD. Rozpuszczalne receptory dla TNFα: Infliximab
i Etanercept. Stwierdzono skuteczność leków w postaci jelitowej, szczególnie w ostrej
GVHD. Opisy przypadków dotyczą zastosowania w cGVHD [69–74]. Alemtuzumab
(Campath). Przeciwciało monoklonalne antyCD52. Dowody na skuteczność leku,
głównie w ostrym GVHD, opierają się na opisach przypadków [75, 76]. Daclizumab.
Przeciwciało monoklonalne przeciwko rozpuszczalnemu receptorowi dla IL-2. Stosowany przede wszystkim w ostrym GVHD [70, 74, 77].
PODSUMOWANIE
Leczenie pierwszej linii w cGVHD jest dobrze zdefiniowane i pozostaje standardem od 25 lat. Brak jest uznanej terapii drugiej lub trzeciej linii. W leczeniu cGVHD
waŜną rolę obejmuje codzienna ocena przebiegu choroby i efektów leczniczych. Terapia cGVHD powinna być prowadzona w ramach prospektywnych badań klinicznych.
W polskich warunkach konieczne jest rozszerzenie listy procedur terapeutycznych
w katalogu NFZ dotyczących terapii przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi na stosowanie mykofenolanu mofetilu, przeciwciał monoklonalnych i pozaustrojowej fotochemioterapii. W leczeniu cGVHD, poza leczeniem immunosupresyjnym, centralną rolę odgrywa terapia wspomagająca.
Leczenie immunosupresyjne
257
PIŚMIENNICTWO
1. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C i wsp. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28: 250–259.
2. Akpek G, Lee SJ, Flowers ME i wsp. Performance of a new clinical grading system for chronic
graft-versus-host disease: a multicenter study. Blood 2003; 102: 802–909.
3. Zaucha JM, Wylęgała E, Goździk J i wsp. Rekomendacje dotyczące leczenia przewlekłej choroby
przeszczep przeciwko gospodarzowi. Acta Haematol Pol 2004; 35: 431–443.
4. USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with
human immunodeficiency virus. U.S. Public Health Service (USPHS) and Infectious Diseases Society of
America (IDSA). MMWR Recomm Rep 1999; 48: 1–59, 61–66.
5. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. MMWR Recomm Rep 2000; 49: 1–125, CE1-7.
6. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S i wsp. National Institutes of Health consensus development
project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working
group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 945–956.
7. Zaucha JM, Dytfeld D, Rokicka M i wsp. Nowe kryteria rozpoznania i klasyfikacji przewlekłej
choroby przeszczep przeciw gospodarzowi – raport z Warsztatów Transplantologicznych Warszawa 2006.
Acta Haematol Pol 2007; 38: 91–105.
8. Akpek G, Zahurak ML, Piantadosi S i wsp. Development of a prognostic model for grading chronic
graft-versus-host disease. Blood 2001; 97: 1219–1226.
9. Farag SS. Chronic graft-versus-host disease: where do we go from here? Bone Marrow Transplant
2004; 33: 569–77.
10. Lee SJ, Klein JP, Barrett AJ i wsp. Severity of chronic graft-versus-host disease: association with
treatment-related mortality and relapse. Blood 2002; 100: 406–414.
11. Vogelsang GB. How I treat chronic graft-versus-host disease. Blood 2001; 97: 1196–1201.
12. Koc S, Leisenring W, Flowers ME i wsp. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood 2002; 100: 48–51.
13. Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R i wsp. Alternating-day cyclosporine and prednisone for
treatment of high-risk chronic graft-v-host disease. Blood 1988; 72: 555–561.
14. Gilman AL, Serody J. Diagnosis and treatment of chronic graft-versus-host disease. Semin Hematol 2006; 43: 70–80.
15. Kulkarni S, Powles R, Treleaven J i wsp. Chronic graft versus host disease is associated with
long-term risk for pneumococcal infections in recipients of bone marrow transplants. Blood 2000; 95:
3683–3686.
16. Voute AB, Schulten EA, Langendijk PN, Kostense PJ, van der Waal I. Fluocinonide in an adhesive base for treatment of oral lichen planus. A double-blind, placebo-controlled clinical study. Oral Surg
Oral Med Oral Pathol 1993; 75: 181–185.
17. Wolff D, Anders V, Corio R i wsp. Oral PUVA and topical steroids for treatment of oral manifestations of chronic graft-vs.-host disease. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20: 184–190.
18. Robinson MR, Lee SS, Rubin BI i wsp. Topical corticosteroid therapy for cicatricial conjunctivitis
associated with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2004; 33: 1031–1035.
19. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, Reis BL. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3
Study Group. Ophthalmology 2000; 107: 631–639.
20. Elad S, Or R, Resnick I, Shapira MY. Topical tacrolimus-a novel treatment alternative for cutaneous chronic graft-versus-host disease. Transpl Int 2003; 16: 665–670.
21. Vogelsang GB, Wolff D, Altomonte V i wsp. Treatment of chronic graft-versus-host disease with
ultraviolet irradiation and psoralen (PUVA). Bone Marrow Transplant 1996; 17: 1061–1067.
258 L. GIL i wsp.
22. Kerstjens HA, Brand PL, Hughes MD i wsp. A comparison of bronchodilator therapy with or
without inhaled corticosteroid therapy for obstructive airways disease. Dutch Chronic Non-Specific Lung
Disease Study Group. N Engl J Med 1992; 327: 1413–1419.
23. Hockenbery DM, Cruickshank S, Rodell TC i wsp. A randomized, placebo-controlled trial of oral
beclomethasone dipropionate as a prednisone-sparing therapy for gastrointestinal graft-versus-host disease. Blood 2007.
24. Sullivan KM, Siadak MF, Witherspoon RP. Cyclosporine treatment of chronic graft-versus-host
disease following allogeneic bone marrow transplantation. Transplant Proc 1990; 22: 1336–8.
25. Akpek G, Lee SM, Anders V, Vogelsang GB. A high-dose pulse steroid regimen for controlling
active chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2001; 7: 495–502.
26. Baudard M, Vincent A, Moreau P, Kergueris MF, Harousseau JL, Milpied N. Mycophenolate
mofetil for the treatment of acute and chronic GVHD is effective and well tolerated but induces a high risk
of infectious complications: a series of 21 BM or PBSC transplant patients. Bone Marrow Transplant
2002; 30: 287–295.
27. Kim JG, Sohn SK, Kim DH i wsp. Different efficacy of mycophenolate mofetil as salvage treatment for acute and chronic GVHD after allogeneic stem cell transplant. Eur J Haematol 2004; 73: 56–61.
28. Basara N, Blau WI, Romer E i wsp. Mycophenolate mofetil for the treatment of acute and chronic
GVHD in bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 61–65.
29. Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G. Salvage therapy for refractory chronic graft-versushost disease with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Bone Marrow Transplant 1999; 24: 517–520.
30. Carnevale-Schianca F, Martin P, Sullivan K i wsp. Changing from cyclosporine to tacrolimus as
salvage therapy for chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2000; 6: 613–620.
31. Couriel DR, Saliba R, Escalon MP i wsp. Sirolimus in combination with tacrolimus and corticosteroids for the treatment of resistant chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol 2005; 130: 409–417.
32. Nash RA, Antin JH, Karanes C i wsp. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with
methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors. Blood 2000; 96: 2062–2068.
33. Johnston LJ, Brown J, Shizuru JA i wsp. Rapamycin (sirolimus) for treatment of chronic graftversus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 47–55.
34. Benito AI, Furlong T, Martin PJ i wsp. Sirolimus (rapamycin) for the treatment of steroidrefractory acute graft-versus-host disease. Transplantation 2001; 72: 1924–1929.
35. Recher C, Beyne-Rauzy O, Demur C i wsp. Antileukemic activity of rapamycin in acute myeloid
leukemia. Blood 2005; 105: 2527–2534.
36. Atkinson K, Weller P, Ryman W, Biggs J. PUVA therapy for drug-resistant graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 1986; 1: 227–236.
37. Volc-Platzer B, Honigsmann H, Hinterberger W, Wolff K. Photochemotherapy improves chronic
cutaneous graft-versus-host disease. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 220–228.
38. Gerber M, Gmeinhart B, Volc-Platzer B, Kalhs P, Greinix H, Knobler R. Complete remission of
lichen-planus-like graft-versus-host disease (GVHD) with extracorporeal photochemotherapy (ECP). Bone
Marrow Transplant 1997; 19: 517–519.
39. Furlong T, Leisenring W, Storb R i wsp. Psoralen and ultraviolet A irradiation (PUVA) as therapy
for steroid-resistant cutaneous acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8:
206–212.
40. McKenna KE. Iatrogenic skin cancer: induction by psoralen/ultraviolet A and immunosuppression
of organ transplant recipients. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20: 289–296.
41. Foss FM, DiVenuti GM, Chin K i wsp. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroid-resistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and
survival incorporating prognostic factors. Bone Marrow Transplant 2005; 35: 1187–1193.
42. Messina C, Locatelli F, Lanino E i wsp. Extracorporeal photochemotherapy for paediatric patients
with graft-versus-host disease after haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2003; 122:
118–127.
Leczenie immunosupresyjne
259
43. Oyan B, Koc Y, Emri S, Kansu E. Improvement of chronic pulmonary graft-vs-host disease manifesting as bronchiolitis obliterans organizing pneumonia following extracorporeal photopheresis. Med
Oncol 2006; 23: 125–129.
44. Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Immunologic mechanisms of extracorporeal photochemotherapy
in chronic graft-versus-host disease. Blood 2002; 100: 941–947.
45. Child FJ, Ratnavel R, Watkins P i wsp. Extracorporeal photopheresis (ECP) in the treatment of
chronic graft-versus-host disease (GVHD). Bone Marrow Transplant 1999; 23: 881–887.
46. Greinix HT, Socie G, Bacigalupo A i wsp. Assessing the potential role of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant. Bone Marrow Transplant 2006; 38: 265–273.
47. Greinix HT, Volc-Platzer B, Rabitsch W i wsp. Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe acute and chronic graft-versus-host disease. Blood 1998; 92: 3098–3104.
48. Foss FM, Gorgun G, Miller KB. Extracorporeal photopheresis in chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 719–725.
49. Robin M, Guardiola P, Girinsky T i wsp. Low-dose thoraco-abdominal irradiation for the treatment of refractory chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2005; 35: S43.
50. Bullorsky EO, Shanley CM, Stemmelin GR i wsp. Total lymphoid irradiation for treatment of
drug resistant chronic GVHD. Bone Marrow Transplant 1993; 11: 75–76.
51. Socie G, Devergie A, Cosset JM i wsp. Low-dose (one gray) total-lymphoid irradiation for extensive, drug-resistant chronic graft-versus-host disease. Transplantation 1990; 49: 657–658.
52. Jacobsohn D, Browning B, Thormann K, Higman M, Phelps M, Chen AR. Pentostatin: efficacy in
refractory chronic GVHD in children. Blood 2004; 104: 619a.
53. Margolis J, Vogelsang G. An old drug for a new disease: pentostatin (Nipent) in acute graftversus-host disease. Semin Oncol 2000; 27: 72–77.
54. Goldberg JD, Jacobsohn DA, Margolis J i wsp. Pentostatin for the treatment of chronic graftversus-host disease in children. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: 584–588.
55. Lee SJ, Wegner SA, McGarigle CJ, Bierer BE, Antin JH. Treatment of chronic graft-versus-host
disease with clofazimine. Blood 1997; 89: 2298–2302.
56. Gilman AL, Chan KW, Mogul A i wsp. Hydroxychloroquine for the treatment of chronic graftversus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2000; 6: 327–334.
57. Marcellus DC, Altomonte VL, Farmer ER i wsp. Etretinate therapy for refractory sclerodermatous
chronic graft-versus-host disease. Blood 1999; 93: 66–70.
58. Canninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders CJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 monoclonal antibody treatment in 6 patients with therapy-refractory chronic graftversus-host disease. Blood 2004; 104: 2603–2606.
59. Bacigalupo A, Lamparelli T, Van Lint M i wsp. Treatment of chronic graft-versus-host disease
with rituximab. Bone Marrow Transplant 2005; 35: S42.
60. Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C i wsp. Treatment of chronic graft-versus-host disease
with anti-CD20 chimeric monoclonal antibody. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9: 505–511.
61. Cutler C, Miklos D, Kim HT i wsp. Rituximab for steroid-refractory chronic graft-versus-host
disease. Blood 2006; 108: 756–762.
62. Okamoto M, Okano A, Akamatsu S i wsp. Rituximab is effective for steroid-refractory
sclerodermatous chronic graft-versus-host disease. Leukemia 2006; 20: 172–173.
63. Parker PM, Chao N, Nademanee A i wsp. Thalidomide as salvage therapy for chronic graftversus-host disease. Blood 1995; 86: 3604–3609.
64. Koc S, Leisenring W, Flowers ME i wsp. Thalidomide for treatment of patients with chronic
graft-versus-host disease. Blood 2000; 96: 3995–3996.
65. Rovelli A, Arrigo C, Nesi F i wsp. The role of thalidomide in the treatment of refractory chronic
graft-versus-host disease following bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant
1998; 21: 577–581.
66. Browne PV, Weisdorf DJ, DeFor T i wsp. Response to thalidomide therapy in refractory chronic
graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 865–869.
260 L. GIL i wsp.
67. Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R i wsp. Prednisone and azathioprine compared with prednisone and placebo for treatment of chronic graft-v-host disease: prognostic influence of prolonged thrombocytopenia after allogeneic marrow transplantation. Blood 1988; 72: 546–554.
68. Curtis RE, Metayer C, Rizzo JD i wsp. Impact of chronic GVHD therapy on the development of
squamous-cell cancers after hematopoietic stem-cell transplantation: an international case-control study.
Blood 2005; 105: 3802–3811.
69. Jacobsohn DA, Hallick J, Anders V, McMillan S, Morris L, Vogelsang GB. Infliximab for steroid-refractory acute GVHD: a case series. Am J Hematol 2003; 74: 119–124.
70. Rodriguez V, Anderson PM, Trotz BA, Arndt CA, Allen JA, Khan SP. Use of infliximabdaclizumab combination for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease of the liver and
gut. Pediatr Blood Cancer 2005.
71. Ferrara JL. Novel strategies for the treatment and diagnosis of graft-versus-host-disease. Best
Pract Res Clin Haematol 2007; 20: 91–97.
72. Andolina M, Rabusin M, Maximova N, Di Leo G. Etanercept in graft-versus-host disease. Bone
Marrow Transplant 2000; 26: 929.
73. Chiang KY, Abhyankar S, Bridges K, Godder K and Henslee-Downey JP. Recombinant human
tumor necrosis factor receptor fusion protein as complementary treatment for chronic graft-versus-host
disease. Transplantation 2002; 73: 665–667.
74. Wolff D, Roessler V, Steiner B i wsp. Treatment of steroid-resistant acute graft-versus-host disease with daclizumab and etanercept. Bone Marrow Transplant 2005; 35: 1003–1010.
75. Wandroo F, Auguston B, Cook M, Craddock C, Mahendra P. Successful use of Campath-1H in
the treatment of steroid refractory liver GvHD. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 285–287.
76. Carella AM, Beltrami G, Scalzulli PR, Carella AM, Jr., Corsetti MT. Alemtuzumab can successfully treat steroid-refractory acute graft-versus-host disease (aGVHD). Bone Marrow Transplant 2004; 33:
131–132.
77. Willenbacher W, Basara N, Blau IW, Fauser AA, Kiehl MG. Treatment of steroid refractory acute
and chronic graft-versus-host disease with daclizumab. Br J Haematol 2001; 112: 820–823.
Praca wpłynęła do Redakcji 15.09.2007 r. i została zakwalifikowana do druku 15.06.2007 r.
Adres autora do korespondencji
Dr n. med. Lidia Gil
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
ul Szamarzewskiego 84
60-569 Poznań
e-mail: [email protected]