[rFVIIa] w ciężkich krwotokach położniczych i ginekologicznych
Transkrypt
[rFVIIa] w ciężkich krwotokach położniczych i ginekologicznych
Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 1, zeszyt 1, 78-80, 2008 Propozycja zaleceń stosowania rekombinowanego aktywnego czynnika VII [rFVIIa] w ciężkich krwotokach położniczych i ginekologicznych S ŁAWOMIR SOBIESZCZYK, G RZEGORZ H. BRĘBOROWICZ Streszczenie Praca zawiera współczesne zalecenia dotyczące stosowania rekombinowanego czynnika w krwotokach położniczych i ginekologicznych. rekombinowany aktywny czynnik VII, krwotoki, poród Slowa kluczowe: Rekombinowany aktywny czynnik VII (rFVIIa) to preparat hemostatyczny nowej generacji. W Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej 25 marca 1999 roku FDA (Food and Drug Administration) zezwoliło na stosowanie rFVIIa u chorych na hemofilię A lub B z obecnymi inhibitorami czynników VIII lub IX, u których wystąpiły ciężkie krwawienia. Dopiero w 2005 roku zarejestrowano dodatkowe wskazania do stosowania rFVIIa: procedury chirurgiczne w wymienionej grupie pacjentów oraz w sytuacji krwawień u pacjentów z niedoborem czynnika VII. W Europie dodatkowymi zarejestrowanymi wskazaniami są nabyta hemofilia w sytuacji krwawień chirurgicznych oraz trombastenia Glanzmanna. U pacjentów, u których rozwinął się ciężki krwotok, oprócz „chirurgicznego krwawienia” pojawia się również krwawienie wielopunktowe, będące wynikiem rozwijającej się koagulopatii. Podczas gdy krwawienie z dużych naczyń czy atonicznej macicy można opanować skutecznie technikami chirurgicznymi, to krwawienie będące wynikiem koagulopatii często nie udaje się w sposób skuteczny kontrolować i może ono pojawić się na różnych etapach leczenia wstrząsu. Leczenie krwotoków to nie tylko dążenie do ich zahamowania czy ograniczenia, ale również wdrażanie postępowania mającego na celu redukcję ryzyka związanego z przetaczaniem preparatów krwiopochodnych, płynoterapią czy farmakoterapią. Z tego powodu rekomendowanie rFVIIa jako preparatu korygującego koagulopatię pokrwotoczną oraz pozwalającego na skuteczną kontrolę krwawienia wydaje się uzasadnione. kombinacji genetycznej. Działa w sposób analogiczny do występującego w organizmie czynnika VIIa, dzięki czemu w naturalny sposób aktywuje tworzenie się trombiny w miejscu uszkodzenia naczyń. Metoda rekombinacji usuwa zależność od dawców i pozwala na uzyskanie nieograniczonych ilości czynnika. Nie ma dowodów wytwarzania u biorcy inhibitora czynnika VII. rFVIIa jest silnie działającym (trombogennym) czynnikiem krzepnięcia, cechującym się zwiększoną efektywnością w stosunku do działania tego czynnika po przetoczeniu osocza. W produkcji rFVIIa nie stosuje się białka ludzkiego. Struktura aminokwasów i aktywność biologiczna są identyczne z ludzkim oczyszczonym czynnikiem VIIa. Drobne różnice występują w układzie węglowodanów. Mechanizm działania hemostatycznego rFVIIa 1) Działanie za pośrednictwem czynnika tkankowego w miejscu urazu, uszkodzenia naczynia. 2) Działanie niezależne od czynnika tkankowego na powierzchni zaktywowanych płytek krwi. 3) Działanie antyfibrynolityczne. FVIIa zmniejsza wrażliwość czopu fibrynowego na fibrynolizę pośrednio poprzez aktywację TAFI. Farmakokinetyka Po podaniu rFVIIa w pełnym zakresie dawek stwierdzono (u pacjentów z hemofilią): • Liniową farmakokinetykę niezależną od dawki. • Medianę średniego czasu pozostawania w organizmie i czasu biologicznego półtrwania (t ) u chorych krwawiących odpowiednio 2,70 i 2,41 godziny, w porównaniu z niekrwawiącymi, odpowiednio 3,44 i 2,89 godziny. • Zwiększone zużycie rFVIIa u chorych, u których doszło do uszkodzenia tkanek. 1/2 Czynnik VII krzepnięcia: białko ludzkie i produkt rekombinowany Ludzki czynnik VII krzepnięcia (eptacog alfa) jest serynową proteazą (50 kDa) składającą się z 406 aminokwasów, zaliczaną do grupy glikoprotein układu krzepnięcia zależnych od witaminy K. Głównym miejscem jego syntezy jest wątroba. Rekombinowany czynnik krzepnięcia VIIa jest preparatem aktywnego czynika VII, uzyskanego na drodze re- Definicje Krwotok poporodowy rozpoznajemy przy utracie krwi: • > 500 ml (poród siłami natury), • > 1000 ml (cięcie cesarskie), Klinika Perinatologii i Ginekologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 79 Stosowanie rekombinowanego aktywnego czynnika VII [rFVIIa] w krwotokach położniczych i ginekologicznych Wczesny krwotok poporodowy – utrata krwi w pierwszych 24 godzinach po porodzie. Późny krwotok poporodowy – utrata krwi w okresie od 24 godz. do 6 tyg. po porodzie. Masywny (ciężki) krwotok • Utrata/przetoczenie jednej objętości krwi krążącej (lub 10 jedn.) w czasie 24 godz. • Utrata/przetoczenie 50% objętości krwi krążącej w czasie 3 godz. • Utrata krwi >150 ml/min (w czasie 20 min > 50% objętości krwi). • Utrata krwi 1,5 ml/kg/min w czasie $ 20 min. • Nagła utrata >1500-2000 ml (atonia macicy; utrata 25-35% objętości krwi). krwotoków (embolizacja, podwiązanie tętnic macicznych, biodrowych wewnętrznych). • Przed kolejną laparotomią. Przygotowanie do podania rFVIIa Osiągnięcie poniższych parametrów jest zalecane w celu uzyskania maksymalnej skuteczności działania rFVIIa. Parametry hematologiczne: – Stężenie hemoglobiny >70 g/l (4,3 mmol/l), – INR <1,5, – Stężenie fibrynogenu $1 g/l, – Liczba płytek krwi $50 × 10 /l, • Korekcja pH $7,2 (sugerowane użycie NaHCO ). • Dążenie do normotermii. 9 3 Sposób i droga podania Koagulopatia • Czas PT wydłużony o 4 lub więcej sekund (INR > 1,4) i (lub) • Liczba płytek krwi < 100 × 10 /l. Iniekcja dożylna w ciągu 2-5 minut. Zalecany jest odrębny dostęp żylny lub przepłukanie już używanego. 9 Definicja nieskutecznego leczenia Krwotok utrzymuje się lub nawraca (krwotok niekontrolowany) w sytuacji: 1) Wykorzystania rekomendowanych metod leczenia farmakologicznego i (lub) chirurgicznego. 2) Wdrożenia terapii uzupełniającej (preparaty krwi). 3) Potwierdzonej badaniami laboratoryjnymi koagulopatii pokrwotocznej • PT lub APTT > 1,5 × wartości kontrolnej, • liczba płytek krwi < 50 × 10 /l, • stężenia fibrynogenu < 0,6-0,8 g/l. 9 Zalecana terapia uzupełniająca • Osocze świeżo mrożone – 5-10 ml/kg (-4-5 jedn.). • Krioprecypitat – 1-1,5 jedn./10 kg (-8-10 jedn.). • Koncentrat krwinek płytkowych – 1 jedn./10 kg (-8 jedn.). Zalecany moment podania rFVIIA (timing) Jeśli krwawienie utrzymuje się po podaniu 6-8 jedn. KKCz i (lub) występują objawy koagulopatii. Obserwacje kliniczne sugerują, że rFVIIa okazuje się najskuteczniejszy w kontroli ciężkich krwotoków, o ile podany zostanie tak wcześnie, jak to tylko możliwe: • Aby uniknąć powikłań wstrząsu i rozwoju ciężkiej koagulopatii pokrwotocznej. • Aby nie dopuścić do ciężkiej hipoksji i uszkodzenia narządowego (MOF, ARDS). • Przed histerektomią położniczą. • Przed tamponadą (paking) jamy macicy lub miednicy. Jeśli zastosowano tamponadę, zaleca się jej usunięcie przed podaniem rFVIIa. • Przed wdrożeniem technik zabiegowych leczenia Propozycja protokołu dawkowania rFVIIa Wielkość dawki i częstość podawania rFVIIa uzależnione są od czasu trwania krwawienia, jego dynamiki oraz ciężkości koagulopatii pokrwotocznej. 1) Dawka początkowa rFVIIa to -40 - 60 μg/kg (-2,4 - 4,8 mg). 2) Jeśli krwawienie utrzymuje się po 15-30 min od pierwszej dawki, zalecamy rozważenie kolejnego podania w dawce -40 - 60 μg/kg. 3) Jeżeli nie uzyskano zadowalającego efektu hemostatycznego, a całkowita, łączna dawka rFVIIa jest > 200 μg/kg, zalecamy ponowną ocenę koagulologiczną i ewentualne ponowne wdrożenie terapii uzupełniającej, pozwalającej na osiągnięcie optymalnych warunków do ponownego podania rFVIIa. Po spełnieniu powyższego warunku podajemy kolejną dawkę rFVIIa -100 μg/kg. W sytuacji gwałtownej utraty krwi ze współistniejącymi zaburzeniami hemostazy, jaka towarzyszyć może atonii macicy, rFVIIa stosujemy równocześnie z leczeniem obkurczającym mięsień macicy. Monitorowanie skuteczności klinicznej Obecnie nie ma żadnych metod pozwalających w sposób zadowalający monitorować kliniczny efekt działania rFVIIa. Ocena jego skuteczności oparta na podstawowych badaniach laboratoryjnych układu krzepnięcia odgrywa wyłącznie rolę pomocniczą. Po podaniu leku w dawkach do 90 μg/kg, wskaźniki aktywacji układu krzepnięcia pozostają niezmienione. Zazwyczaj obserwuje się szybkie skrócenie PT o 3-4 sekundy oraz APTT o 15-20 sekund. Jednak uzyskane wyniki nie odzwierciedlają klinicznej skuteczności i mechanizmu działania preparatu. Ten fakt może S. Sobieszczyk, G.H. Bręborowicz 80 być wykorzystany jedynie przy wstępnej ocenie skuteczności klinicznej preparatu. Ostatnie doniesienia pozwalają sądzić, że dobrą metodą oceny działania rFVIIa może być analiza tromboelastogramu. Jednak badanie to jest mało dostępne, również w ośrodkach akademickich. Pozostaje, zatem ocena wzrokowa skuteczności zahamowania krwawienia oraz analiza klinicznych wykładników stabilizacji hemodynamicznej czy zmniejszenie zapotrzebowania na transfuzje preparatów krwi. Hemofilia nabyta Jest to rzadka choroba o niejasnej etiologii. Schorzenie wywołane jest przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi VIII (inhibitor czynnika VIII). Skaza pojawić się może: w ciąży i okresie okołoporodowym (do 3 miesiąca połogu), w przebiegu chorób nowotworowych, z autoagresji (toczeń układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nużliwość mięśni), po lekach (np. penicylina, metyldopa, sulfonamidy), po licznych transfuzjach. Początek u 80-90% pacjentów jest dramatyczny. Objawy: • • • • • Spontaniczne wylewy podskórne. Krwawienia do mięśni. Krwawienia z nosa. Krwiomocz. Krwawienia z przewodu pokarmowego, do ośrodkowego układu nerwowego. • Krwawienia po urazach, operacjach, procedurach diagnostycznych. Badania laboratoryjne: • (8) APTT. • (N) PT. • Prawidłowy czas krwawienia. • Obniżoną aktywność cz. VIII. Wielkość dawek rFVIIa: • Dawki 35-180 μg/kg, co 2-6 godz. (iv). • 90 μg/kg po zabiegach chirurgicznych (co 2 godz.). • Możliwość ciągłego wlewu (16.5 μg/kg/godz.), pod kontrolą aktywności cz VIIa (ok. 10 j./ml). Bezpieczeństwo stosowania rFVIIa Pod względem bezpieczeństwa biologicznego (rekombinacja genetyczna) rFVIIa nie stanowi potencjalnego źródła przeniesienia infekcji wirusowych do organizmu biorcy. Nie stwierdzono również powstania zjawiska tolerancji na preparat czy powstania przeciwciał skierowanych na czynnik VII. Stosowanie preparatu wykazuje bardzo małą liczbę objawów niepożądanych oraz dobry profil bezpieczeństwa. Szacuje się, że zaledwie u 1% pacjentów wystąpiły poważne powikłania, mogące mieć związek z zastosowaniem preparatu. Ryzyko powstania powikłania zakrzepowego związanego z rFVIIa ocenia się na 25 zdarzeń na 10 podań dożylnych preparatu. Jednak nadal budzi kontrowersje stosowanie rFVIIa w sytuacji DIC i posocznicy. Ewentualne działania niepożądane preparatu nie zależały od wielkości jego dawki. 5 J Grzegorz H. Bręborowicz Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny w Poznaniu 60-535 Poznań, ul. Polna 33 e-mail: [email protected] Skróty stosowane w zaleceniach rFVIIa INR PT APTT DIC TAFI ARDS MOF – rekombinowany aktywny czynnik VII (recombinant factor VIIa) – międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio) – czas protrombinowy (prothrombin time) – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial tromboplastin time) – rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe (disseminated intravascular coagulation) – zależny od trombiny inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor ) – zespół ostrej niewydolności oddechowej (acute respiratory distress syndrome) – niewydolność wielonarządowa (multi organ failure) Recommendations for applications of recombinant factor VIIa in obstetrics and gynecology The article presents recommendations for applications of recombinant factor VIIa in obstetrics and gynecology. Key words: recombinant factor VIIa, hemorrhages