AH nabyta hemofilia 2010
Transkrypt
AH nabyta hemofilia 2010
Nabyta hemofilia Jerzy Windyga Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie listopad 2010 r. 1 Definicja Hemofilia nabyta (acquired haemophilia - AH) jest ciężką skazą krwotoczną wywołaną przez przeciwciała upośledzające funkcję czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII - FVIII). Przeciwciała te określa się mianem krążącego antykoagulantu albo inhibitora FVIII. 2 (1) Patogeneza AH – choroby autoimmunologicznej Poliklonalne auto-przeciwciała, zazwyczaj klasy IgG 1 i 4, skierowane przeciwko domenom A2 i C2 FVIII P/c nie wiążą komplementu, nie wywołują reakcji alergicznych A1 a1 A2 a2 Arg484 – Ile508 Blokowanie wiązania z IXa B a3 A3 Glu1778 – Met1823 Blokowanie wiązania z IXa C1 C2 Glu2181 – Val2243 Val2248 – Ser2312 Blokowanie wiązania z PL 3 (2) Patogeneza AH – choroby autoimmunologicznej AH może towarzyszyć innym chorobom auto-immunologicznym i częściej występuje u ludzi starszych, zatem u jej podłoża leży ’’ogólna dysregulacja’’ układu odpornościowego Wzrost częstości występowania polimorfizmu 49 A/G CTLA-4 (Pavlova i wsp. Haemophilia 2008) U około 17% zdrowych osób stwierdza się obecność p/c przeciwko FVIII, ale nie prowadzą one do neutralizacji FVIII:C (Collins, Percy, Br J Haematol 2009) W przeciwieństwie do klasycznej hemofilii powikłanej inhibitorem, w AH zazwyczaj nie dochodzi do całkowitego zniesienia aktywności FVIII:C 4 Skojarzenie AH z innymi stanami klinicznymi i chorobami • ≥50% przypadków ⇒ postać idiopatyczna • Pozostałe przypadki: – Choroby autoimmunologiczne (SLE, RA, zespół Sjögrena i inne) – Złośliwe nowotwory (m.in. rak płuca, rak gruczołu krokowego, limfoproliferacje) – Ciąża i połóg – Choroby dermatologiczne (np. łuszczyca) – Leki [np. penicyliny, fludarabina, INF-α, szczególnie niebezpieczne – antyagregacyjne (clopidgrel) i antykoagulanty ⇒ utrudnione rozpoznanie] – Przewlekłe choroby zapalne (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego) • Ponieważ najczęściej AH pojawia się ≥ 7 dekadzie życia, za niezależny czynnik ryzyka jej rozwoju uważa się starszy wiek 5 Epidemiologia Roczna zapadalność na AH ~1,48 osób na milion (Collins i wsp. Blood 2007) – 0,045 / milion / rok wśród dzieci <16 rż i 14,7 / milion / rok wśród osób >85 rż AH jest najprawdopodobniej niedodiagnozowana! K:M = 1:1, z wyjątkiem przedziału wiekowego 20-40 lat, kiedy AH częściej występuje u kobiet (ciąża a zwłaszcza połóg) Śmiertelność w przebiegu AH 7,9-22% (Kessler, Nemes 2002) ⇒ w przypadku szybkiego rozpoznania i właściwego leczenia ⇒ 8% 6 Objawy kliniczne • Około 90% przypadków objawia się ciężką skazą krwotoczną • Typowe są: – Rozległe wylewy krwi podskórne – Krwawienia śluzówkowe z p. pok., dróg rodnych, dróg moczowych – Krwawienia z ran po operacjach chirurgicznych, zabiegach inwazyjnych, krwotoki po ekstrakcjach zębów – Rozległe i bolesne krwiaki śródmięśniowe (mogą uciskać na żyły i doprowadzić do zakrzepicy żył głębokich) – Krwawienia zaotrzewnowe – Krwawienia śródczaszkowe • W przeciwieństwie do klasycznej hemofilii, bardzo rzadko występują krwawienia do stawów • Stopień niedoboru FVIII i miano przeciwciał anty-FVIII (inhibitora) są słabymi czynnikami predykcyjnymi krwawień 7 Kiedy podejrzewać AH? Nagle pojawiająca się (ciężka) skaza krwotoczna u osoby, która przedtem nie wykazywała skłonności do nadmiernych krwawień zwłaszcza u osób chorujących na układowe choroby tkanki łącznej, kobiety w okresie 6 miesięcy po porodzie, pacjentów z chorobą nowotworową + Izolowane wydłużenie APTT (prawidłowe wyniki innych testów skriningowych hemostazy, chyba że współistnieją inne choroby wypływające na lab parametry hemostazy) 8 Lab aspekty AH 9 Testy przesiewowe hemostazy • • • • • Liczba płytek krwi Czas krwawienia (PFA-100) APTT wtórna hemostaza PT TT pierwotna hemostaza 10 Przesiewowe testy laboratoryjne krzepnięcia krwi Układ wewnątrzpochodny Czynnik tkankowy (TF) VWF Wspólna droga PL X V PROTROMBINA (II) FIBRYNOGEN (I) XIII FIBRYNA Czas Trombinowy (TT) VII Czas protrombinowy (PT) TT AP XII PK XI WK IX PL VIII Układ zewnątrzpochodny 11 Przedłużony APTT / PT Wykluczenie artefaktów Test korekcji z osoczem prawidłowym Korekcja PT / APTT Brak korekcji PT / APTT Niedobór czynnika/ów krzepnięcia Inhibitor (antykoagulant) Oznaczenie aktywności czynników krzepnięcia + ocena kliniczna Leki: heparyna, DTI Kolejne testy laboratoryjne Swoisty inhibitor czynnika krzepnięcia, np. VIII, V Nieswoisty inhibitor, np. LA 12 Typowe wyniki badań lab w AH ↑ APTT – zazwyczaj o co najmniej kilkanaście sekund N: PT, TT, fibrynogen, PLT brak korekcji APTT w mieszaninie z prawidłowym osoczem w przeciwieństwie do LA (lupus anticoagulant = antykoagulant toczniowy), przeciwciała anty-FVIII są zależne od czasu i temperatury (w testach lab muszą być spełnione odpowiednie warunki inkubacji w teście korekcji) • ↓ FVIII:C – zazwyczaj <1% - 15% normy (n. 50-150%) • >0,6 BU/ml miano inhibitora FVIII – zazwyczaj kilka – kilkadziesiąt BU/ml • uwaga na fałszywie zaniżone aktywności innych czynników szlaku wewnątrzpochodnego niekiedy konieczne powtórzenie oznaczeń w większym rozcieńczeniu osocza badanego • • • • 13 Co robić w sytuacji podejrzenia AH przy braku możliwości potwierdzenia rozpoznania unikać operacji chirurgicznych i zabiegów inwazyjnych! jeśli poważne krwawienie, nie czekać z leczeniem hemostatycznym (rFVIIa lub aPCC), ale przed podaniem leku pobrać próbkę krwi (10-15 ml) na cytrynian, z której należy przygotować próbkę ubogopłytkowego osocza do późniejszych badań laboratoryjnych (zamrozić w temp.: -20 lub -80 oC) 14 Strategia postępowania w AH • cel doraźny: opanowanie krwawienia leki hemostatyczne • cel ostateczny: eliminacja inhibitora immunosupresja i/lub tolerancja immunologiczna • należy pamiętać o leczeniu chorób współistniejących 15 Leki hemostatyczne Lek Dawkowanie aPCC 50-100 IU/kg iv co 8-12 h aż do uzyskania odpowiedzi klinicznej rFVIIa 90-120 µg/kg iv co 2-3 h aż do uzyskania odpowiedzi klinicznej FVIII ludzki *(jeśli miano inhibitora <5 BU/ml) 20 IU/kg na każdą 1 BU + 40 IU/kg iv FVIII wieprzowy* Obecnie nie jest dostępny, ale trwają prace nad rekombinowaną postacią tego leku Desmopresyna (DDAVP)* (jeśli miano inhibitora <5 BU/ml i małe krwawienie) 0,3 µg/kg iv w 100 ml 0,9% NaCl we wlewie min. 30 minut co 12-24 h Kwas traneksamowy (lek wspomagający) 15 mg/kg po lub iv co 8 h (dorośli najczęściej 3x1 g dziennie) *) wskazane monitorowanie FVIII:C w osoczu 16 rFVIIa (ekspozycja kolagenu) XII XIIa XI XIa IX IXa VIII vWf (Uszkodzenie śródbłonka – adhezja PLT + ekspozycja TF) VIIa + TF VIIIa PL X Xa V PL Fibrynogen PLT akt. PL Va II PL PL TFPI aPCC IIa/II, VIIa/VII, IXa/IX, Xa/X IIa XIII XIIIa Fibryna Fibryna stabilizowana 17 Eliminacja inhibitora Lek Dawkowanie Prednizon 1 mg/kg po dziennie przez 4-6 tyg. Prednizon + CTX Prednizon: 1 mg/kg po dziennie przez maks. 4-6 tyg. Cyklofosfamid: 1,5-2 mg/kg po dziennie przez maks. 6 tyg. Rituximab 375 mg/m2 1x w tyg., 4 dawki ITI FVIII 30 IU/kg/d dni 1-7, 20 IU/kg/d 8-14, 15 IU/kg/d 15-21 +CTX iv (200 mg co 24 h do dawki sumarycznej 2000 mg) + Metylprednizolon 100 mg iv co 24 h dni 1-7, potem zmniejszanie dawki aż do odstawienia w dniu 21. Azatiopryna 1-2 mg/kg/d (maksymalna dawka dobowa 150 mg) Winkrystyna (łączy 1 mg/m2 iv (maks. dawka jednorazowa 2 mg), powtarzane 1x w tyg. się z CTX, KS) Cyklosporyna 5 mg/kg/d przez 6 dni, potem 2,5-3 mg/kg/d (stężenie w surowicy 100-200 ng/ml) W przypadku niepowodzenia inne schematy immunosupresji 18 (1) AH związana z ciążą/połogiem • Występuje w ~1 na 350 000 donoszonych ciąż (Collins i wsp. Blood 2007) • Typowe są krwawienia z dróg rodnych w okresie porodu i 1-4 miesięcy po porodzie, znacznie rzadziej AH rozwija się w trakcie ciąży lub w okresie 4-12 miesięcy po porodzie (opóźnione rozpoznanie?) • Niekiedy dochodzi do samoistnych remisji AH • W opinii części badaczy inhibitor FVIII związany z ciążą/połogiem trudniej poddaje się eliminacji przy użyciu immunosupresji • Leczenie krwawień w tej grupie pacjentek także polega na stosowaniu rFVIIa i aPCC 19 (2) AH związana z ciążą/połogiem • Stosując aPCC w połogu trzeba pamiętać o prawdopodobnie zwiększonym (w porównaniu do rFVIIa) ryzyku powikłań zakrzepowych • Rozpoczynając leczenie eradykujące inhibitor, należy pamiętać o działaniach niepożądanych leków immunosupresyjnych u kobiet w wieku rozrodczym (np. odradza się stosowania CTX) • KS (I linia) i rituksimab (II linia) wydają się rozsądnym wyborem • Nawroty AH w kolejnych ciążach pojawiają się bardzo rzadko • Teoretycznie inhibitor może także zmniejszyć FVIII:C płodu 20 Dziękuję za uwagę ! 21