docpharmacovigilance w badaniach klinicznych
download 
Reklamacja Transkrypt
pharmacovigilance w badaniach klinicznych
0(!2-!#/6)'),!.#% 7"!$!.)!#(+,).)#:.9#( 0(!2-!#/6)'),!.#%).#,).)#!,42)!,3 MGR)ZABELA+OZDRAu STRESZCZENIE Stojąc wobec wyzwań pokoleniowych, jakimi są poszukiwania nowych produktów leczniczych i metod terapii schorzeń nękających społeczeństwa, coraz częściej spotykamy się z pytaniami o etyczność badań i bezpieczeństwo pacjentów. Wraz z rozwojem nauki powiększa się liczba badań klinicznych, w których testowane są nowe produkty. Jednocześnie historyczne doświadczenia pokazują, że bezpieczeństwo pacjentów biorących w nich udział bywa zagrożone. Presja i chęć wynalezienia nowych „hitów” terapeutycznych niejednokrotnie są źródłem sytuacji konfliktowych. W sferze tej spotykają się bowiem interesy wielu grup – lekarzy, pacjentów, firm farmaceutycznych, środowisk naukowych i rządów państw. Niniejszy artykuł ma więc na celu przedstawienie kwestii bezpieczeństwa pacjenta biorącego udział w badaniu klinicznym. Omawia on regulacje i normy prawne rządzące tą sferą, prezentuje zakres odpowiedzialności podmiotów biorących udział w badaniach, czyli lekarzy i sponsorów, a także instytucji nadzorujących – komisji bioetycznych. Poruszona zostaje także istotna kwestia wystąpienia stanu zagrożenia pacjenta i pojawienia się działań niepożądanych oraz zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta w takiej sytuacji. SUMMARY Standing towards generation challenges, like searching of new medicinal products and methods of therapies for society beseting diseases, we meet more and more often questions about the ethics of clinical trials and the safety of patients participating in them. At the same time historical experience is showing that the safety of patients taking the participation in them sometimes is endangered. Pressure and desire for finding new therapeutic „hits” are the source of conflict situations. It is due to businesses of different parts, which are involved in this sphere – groups of doctors, patients, pharmaceutical companies, scientific communities and governments are meeting here. This article is aimed to show the issue of the safety of the patient taking the participation in the clinical trial. It is discussing regulations and legal norms ruling this sphere, introducing the scope of responsibilities of subjects involved in trials i.e. doctors and sponsors and bioethical committees. It also brought up an essential matter of the appearance of the threat for patient and of the appearance of adverse drug reactions and providing patients with the safety in such a situation. Key words: clinical trials, pharmacovigilance, safety, law regulations, Ethics Committee Słowa kluczowe: badania kliniczne, pharmacovigilance, bezpieczeństwo, regulacje prawne, komisja bioetyki &ARMACEUTYCZNY 0RZEGLD.AUKOWY COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO )33. ^¤°°U ' Ö Badanie kliniczne to każde badanie prowadzone z udziałem ludzi w celu odkrycia lub weryfikacji klinicznych, farmakologicznych, lub farmakodynamicznych skutków działania jednego lub wielu badanych produktów, lub w celu zidentyfikowania działań niepożądanych jednego lub większej liczby badanych produktów, lub śledzenia wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania jednego lub większej liczby badanych produktów, mając na względzie ich bezpieczeństwo i skuteczność.1 Natomiast Pharmacovogilance to nadzór nad bezpieczeństwem leków. Termin ten w niektórych krajach używany jest do określania monitorowania i raportowania zdarzeń niepożądanych.2 Kwestia poszukiwania nowych leków pozostaje bezsporna. Budzi jednak wiele kontrowersji sposób prowadzenia tych poszukiwań. Pierwszym tragicznym przypadkiem był syrop na przeziębienie dla dzieci Sulfanilamid. Miało to miejsce w USA w 1937 r. – 34 dzieci zmarło na skutek przyjęcia tego leku.3 Kolejna afera wydarzyła się w 1956 r. w Niemczech i dotyczyła Talidomidu. Talidomid jest pochodną kwasu glutaminowego, który jako lek o działaniu sedatywnym wprowadzono na rynek po wykazaniu niskiej toksyczności i niewielkich objawów niepożądanych na zwierzętach. Przyjmowany był przez kobiety w ciąży celem złagodzenia objawów nudności. Okazało się jednak, że wykazuje on działanie teratogenne, tj. powoduje niedorozwój kończyn u płodu. W 1961 r. został wycofany z rynku. Przykłady te pokazały, że rozwój medycyny bez badań na ludziach nie będzie możliwy i dały podstawę do tworzenia deklaracji, kodeksów i zbiorów zasad dotyczących badań nad nowymi lekami. Nie był to jednak koniec problemów. Uznanie konieczności prowadzenia badań klinicznych poskutkowało wzrostem ich liczebności, a brak wystarczającego nadzoru nad bezpieczeństwem pacjentów, doprowadził do kolejnych tragedii. Największy skandal ujawniony został całkiem niedawno, bo w 1972 r., kiedy to pod naciskiem prasy przerwano prowadzone przez czterdzieści lat badanie na sześciuset czarnoskórych mieszkańcach Alabamy. Badanie polegało na obserwacji nieleczonej kiły.4 Podważyło to etyczność prowadzenia badań z grupą kontrolną placebo i dało początek opracowywaniu badań w oparciu o metody porównawcze, a przede wszystkim zwróciło większą uwagę na bezpieczeństwo pacjentów w badaniach klinicznych. Koniecznym stało się rozważanie korzyści i ryzyka dla pacjentów i bezwzględnie obowiązującą stała się zasada przewagi korzyści nad ryzykiem. Uwieńczeniem było sformułowanie w 1947 r. Kodeksu Norymberskiego lub inaczej zwanego Kodeksem Norymberskim. Spisane zostało w nim dziesięć zasad dopuszczalności prowadzenia doświadczeń na ludziach. Główny nacisk został położony na dobrowolną – świadomą zgodę pacjenta na udział w badaniu. Dość szybko jednak rozwój badań klinicznych wymusił poszerzenie Kodeksu i w 1964 r. XVIII Światowe Zgromadzenie Medyczne w Helsinkach przyjęło Deklarację Helsińską, która rozszerzała zapisy Kodeksu. Z dnia na dzień stopień regulacji sfery badań klinicznych wzrasta, dążąc do jak najlepszego zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta, biorącego w nim udział. Dziś nad tym bezpieczeństwem czuwają nie tylko normy, przepisy i instytucje, ale przede wszystkim badacze, sponsorzy i asystenci badań klinicznych (Clinical Research Associates). Ra¥q-AoR-ªyRlly ¬ ¥Ao|y-qyR Ra¥q¥oÔAR7R®lRA®RÍ ª| ª7-J-yl-AipqlylA®y¬Ai • Międzynarodowe regulacje i instytucje – ICH GCP Jak już wcześniej zostało powiedziane, różnego rodzaju afery i „wpadki” dotyczące badań klinicznych spowodowały rozwój zasad, które regulowałyby tą sferę. I tak w roku 1964 Światowe Zgromadzenie w Helsinkach przyjęło Deklarację Helsińską . Powstała Międzynarodowa Konferencja ds. Harmonizacji, czyli wspólna inicjatywa Unii Europejskiej, USA i Japonii na rzecz ujednolicenia regulacji zakresie prawa dotyczącego badań klinicznych. Zalecenia ICH pogrupowane zostały w 4 grupy: Quality , Safety, Efficacy, Multidisciplinary. Grupa Efficacy zawiera swój podrozdział E6 – Good Clinical Practice (GCP), który to w zasadzie cały określa zasady prowadzenia badań klinicznych, tak by zapewniały one jak największe bezpieczeństwo ich uczestników. • Amerykańskie regulacje i instytucje Kwestie bezpieczeństwa produktów leczniczych zarówno tych dopuszczonych już do obrotu, jak i tych, które znajdują się dopiero w fazie badań klinicznych regulowane są przez amerykańską agencję Food and Drug Administration (FDA) wraz ze swoją wyspecjalizowaną jednostką – Center for Drug Evaluation and Research (CDER), która odpowiada za rejestrację leków oraz nadzór nad ich bezpieczeństwem. W ramach tej instytucji stworzony został dokument – tzw. Code of Federal Regulations. Code of Federal Regulations to m. in. regulacje dotyczące badań klinicznych, które zostały zebrane w tytule 21. Poruszonych jest tutaj wiele kwestii z zakresu badań klinicznych, które wszystkie razem mają na celu jak najlepsze zapewnienie bezpieczeństwa pacjenta. Jedną z istotniejszych regulacji FDA jest wprowadzona konieczność wypełniania przez badaczy specjalnego druku – formularz FDA 1572, który jest swoistym kontraktem pomiędzy badaczem i rządem USA. • Europejskie regulacje i instytucje Głównym przepisem regulującym prowadzenie badań klinicznych na terenie Unii Europejskiej jest Dyrektywa 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, 1 „Badania Kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie.”, red. M. Walter, Warszawa 2004, s. 21 „Badania Kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie.”, red. M. Walter, Warszawa 2004, s. 29 3 Kleist 4 Rozmowa z prof. Krystyną Orzechowską-Juzwenko, farmakologiem klinicznym 2 COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO )33. &ARMACEUTYCZNY 0RZEGLD.AUKOWY ^¤°°U wykonawczych i administracyjnych Państw członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasad dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania przez człowieka. Nadrzędnym celem tej dyrektywy jest ochrona praw człowieka i godności ludzkiej oraz ochrona uczestników badań poprzez stworzenie systemu oceny ryzyka. Szczególna uwaga została również poświęcona bezpieczeństwu osób małoletnich i niezdolnych do wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu. Dla większego przepływu informacji dotyczących bezpieczeństwa badanego produktu, przewiduje ona stworzenie europejskiej bazy badan klinicznych – tzw. EUDRACT- u, czyli European Clinical Trials Database. Dyrektywa podkreśla również zapisy ICH GCP dotyczące bezpieczeństwa, tj. zapisy o Komisji Bioetycznej, Świadomych Zgodach Pacjentów na udział w badaniu i raportowaniu działań niepożądanych. Na bazie jej regulacji stworzona została również europejska baza danych o Niespodziewanych Ciężkich Niepożądanych Działaniach Leku (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction – SUSAR) substancji badanych w badaniach klinicznych – baza EUDRAvigilance. Ochrona bezpieczeństwa uczestników badań klinicznych została szczególnie wyrażona w niej poprzez nadanie uczestnikowi możliwości wycofania się z badania w każdym momencie jego trwania bez podawania powodów decyzji. Prawo pacjenta do intymności, poufności, fizycznej i psychicznej nietykalności musi być szanowane. Pacjent musi mieć zapewnioną najlepszą opiekę medyczną i dostęp do punktu kontaktowego, w którym może uzyskać dodatkowe informacje. Dla ciągłej poprawy bezpieczeństwa pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych Dyrektywa 2001/20/WE była uzupełniana. Kolejne dyrektywy to Dyrektywa Komisji 2003/94/WE z dnia 8 października 2003 r. ustanawiająca zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz produktów leczniczych stosowanych u ludzi, znajdujących się w fazie badań oraz Dyrektywa Komisji 2005/28/WE z dnia 8 kwietnia 2005 r. ustalająca zasady oraz szczegółowe wytyczne dobrej praktyki klinicznej w odniesieniu do badanych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi, a także wymogi zatwierdzania produkcji oraz przywozu takich produktów. Pierwsza z nich podkreślała konieczność nadzoru bezpieczeństwa wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do badania, druga zaś kładzie nacisk na implementację zasad dobrej praktyki klinicznej w krajach członkowskich dla lepszego zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów. Nadała również European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) możliwości żądania przeprowadzania inspekcji badań klinicznych. • Polskie regulacje i instytucje W polskim ustawodawstwie istnieje kilka aktów prawnych regulujących sferę badań klinicznych, a w tym i bezpieczeństwo pacjentów biorących w nich udział. Do głównych aktów należą: • Ustawa z dnia 20 kwietnia 2004 r. – Prawo farmaceutyczne. • Ustawa z dnia 30 marca 2007 r. o zmianie ustawy Pra- &ARMACEUTYCZNY 0RZEGLD.AUKOWY wo Farmaceutyczne oraz o zmianie niektórych innych ustaw. • Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 29 listopada 2002 r. w sprawie Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych • Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 11 marzec 2005 r. w sprawie określenia szczegółowych wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej Na wstępie, zanim jeszcze badanie klinicznie zostanie rozpoczęte, nad przyszłym bezpieczeństwem czuwa Centralna Ewidencja Badań Klinicznych i Komisje Bioetyczne. Celem działalności tych instytucji jest ocena bezpieczeństwa planowanego badania i podjęcie decyzji o wydaniu zgody na jego prowadzenie na terenie Polski. Sponsor składa wniosek do CEBK załączając wszystkie dokumenty i szczegółowo wypełniony wniosek. Decyzję o zezwoleniu na prowadzenie badania wydaje Minister Zdrowia, za pośrednictwem prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. 7|ªlÔ®pl7-J-A®-G|y|-lqlylA-q RR-Ai|Al- RJ| ¬A®ÔAR7R®lRk A®RÍ ª--AoRy -ª7-J-yl¥pqlylA®y¬u Nad bezpieczeństwem pacjenta w badaniu klinicznym „czuwa” szereg regulacji i norm, ale w rzeczywistości bezpieczeństwo to jest chronione przez kilka podmiotów. Są to Badacz, Sponsor, Asystent Badań Klinicznych (Clinical Research Associate) oraz Komisja Bioetyczna. Pierwsze trzy podmioty mają bezpośredni wpływ na pacjenta. Największy zakres obowiązków spoczywa na Badaczu, który ma bezpośredni - osobisty kontakt z uczestnikiem badania. To on decyduje o włączeniu pacjenta do badania, a w dalszej jego części czuwa nad występowaniem stanów zagrożenia i ocenia bezpieczeństwo stosowanego produktu leczniczego. Najważniejszym zakresem odpowiedzialności Badacza w badaniu klinicznym jest kwestia bezpieczeństwa pacjentów uczestniczących w badaniu. Badacz ma bowiem możliwość wpływania na jego zwiększenie poprzez właściwą obserwację i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych. Żaden lek nie jest wolny od działań niepożądanych. Ich siła i występowanie zależą od wielu współistniejących sytuacji, chociażby takich jak dawkowanie, przyjmowanie leków współistniejących, występowanie chorób towarzyszących itp. To właśnie w badaniach klinicznych głównym celem jest określenie profilu bezpieczeństwa leku, a wyraża się to poprzez raportowanie działań niepożądanych. Istotne jest, aby działania uboczne leków wykryć, ocenić i zapobiegać ich występowaniu w przyszłości (cel Pharmacovigilance). Dane dotyczące bezpieczeństwa leków zbierane są we wszystkich fazach badania, również już po wprowadzeniu leku na rynek. Dla lepszego zrozumienia problematyki występowania działań niepożądanych i systemu ich raportowania, należy wyjaśnić terminologię zdarzeń oraz obowiązki badacza w odniesieniu do każdej z nich. Obowiązki Badacza w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem pacjenta są niezmiernie istotną, nawet najistotniejszą kwestią w prowadzeniu badania klinicznego. Celem bowiem badania jest właśnie określenie profilu bezpieczeństwa badanego produktu. COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO )33. ^¤°°U Sponsor jest stroną, która odpowiada za całokształt badania, za jego przygotowanie i przeprowadzenie tak, by bezpieczeństwo pacjentów nie zostało zagrożone. Sponsor jest odpowiedzialny za jakość badania. W tym celu prowadzi on ciągły nadzór nad badaniem (w praktyce objawia się to poprzez wszystkie czynności wykonywane przez CRA) oraz doraźne audyty w uzasadnionych przypadkach. Często sponsor zleca przygotowanie i prowadzenie badania firmie CRO (Contract Research Organisation), jednak to na nim spoczywa odpowiedzialność za jakość badania. Tylko badanie przeprowadzone zgodnie z najwyższymi standardami jakościowymi daje pewność bezpieczeństwa pacjentów biorących w nim udział. Osobą reprezentującą Sponsora w ośrodku i nadzorującą bezpośrednio, czy bezpieczeństwo pacjenta jest zachowane, jest osoba Asystenta Badań Klinicznych (Clinical Research Associate). Od jakości tego nadzoru niejednokrotnie zależy jakość całego badania i bezpieczeństwo pacjentów. CRA musi być osobą kompetentną i wykwalifikowaną, by umiał jak najszybciej zidentyfikować sytuacje ewentualnego zagrożenia bezpieczeństwa. Praca CRA polega na skrupulatnym sprawdzaniu dokumentacji oraz bacznym obserwowaniu sytuacji w ośrodku. |uloR7l|R ¬A®yR „Komisja bioetyczna to niezależny organ składający się z osób związanych zawodowo z medycyną oraz innych osób, odpowiedzialny za to, by bezpieczeństwo i prawa osób uczestniczących w badaniu były chronione, tym samym dający rękojmię kontroli społecznej. Komisje bioetyczne powinny być utworzone i działać w taki sposób, by obiektywnie i bezstronnie ocenić, czy dobór badaczy, sprzętu, protokołu badania, osób uczestniczących w badaniu oraz sposób ich informowania: uzyskiwania zgody na udział w badaniu, jest prawidłowy. Status prawny, skład, rola i zadania oraz obowiązujące przepisy dotyczące Komisji Bioetycznych mogą być różne w poszczególnych krajach. Komisje Bioetyczne powinny działać zgodnie z zasadami GCP.”5 Amerykańskim odpowiednikiem Komisji Bioetycznej jest Institutional Reviews Board (IRB).6 Celem nadrzędnym działania Komisji Bioetycznych jest czuwanie nad respektowaniem praw, bezpieczeństwem i zdrowiem osób uczestniczących w badaniu klinicznym.7 Jest ona jedną z głównych organizacji, które zostały stworzone i włączone w proces badań klinicznych dla ochrony i zapewnienia bezpieczeństwa pacjentom uczestniczącym w badaniach klinicznych. +-p|ÍA®RylR Wszystkie powyższe informacje przedstawiają w bardzo dokładny i przejrzysty sposób kwestię pharmacovigilance w badaniach klinicznych. Należy uznać, że to właśnie czas prowadzenia badań klinicznych jest jednym z najistotniejszych czasów dla oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego. Celem badań jest wszak określenie profilu bezpieczeństwa przyszłego leku. Stąd też tak szczególny nacisk kładziony jest na nadzorowanie bezpieczeństwa w badaniach klinicznych, na jego baczne obserwowanie przez Badacza, kontrolowanie przez CRA oraz nadzorowanie przez Sponsora poprzez zbieranie raportów. Te wszystkie działania mają na celu identyfikację, ocenę, wyjaśnienie i zapobieganie przyszłemu wystąpieniu działań niepożądanych leku. Działania te są ubrane w ogromnie rozbudowane normy i zalecenia prawne o charakterze międzynarodowym, regionalnym i lokalnym. Sfera ta jest również wspierana działalnością międzynarodowych instytucji, gromadzących dane na skalę ponadnarodową i prowadzących pharmacovigilance w skali światowej. Należy również podkreślić, że cały ten system nadzoru nad bezpieczeństwem produktów badanych w badaniach klinicznych kontrolowany jest także podczas różnego rodzaju audytów i inspekcji, prowadzonych wewnętrznie przez sponsorów, ale i zewnętrznie, przez takie instytucje jak EMEA czy FDA. Pharmacovigilance nie kończy się jednak wraz z badaniami klinicznymi. Nadzór nad lekami trwa nadal również po wprowadzeniu ich już na rynek. l7ql|a-]1. „Badania kliniczne. Organizacja. Nadzór. Monitorowanie.” Red. Marcin Walter, Warszawa 2004 r. 2. ICH – Good Clinical Practice. 3. Rozmowa z prof. Krystyną Orzechowską-Juzwenko, farmakologiem klinicznym. 4. www.emea.europa.eu 5 GCP 1.2.7 GCP 1.31 7 GCP 3.1.1 6 COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO )33. &ARMACEUTYCZNY 0RZEGLD.AUKOWY
